Глюкованс – препарат выбора в комбинированной терапии сахарного диабета 2 типа

Сахарный диабет (СД) является важнейшей медико-социальной проблемой, относящейся к приоритетам национальных систем здравоохранения практически всех стран. Несмотря на отличия в целевых показателях гликемического контроля, и Американская диабетическая ассоциация (ADA), и Европейская ассоциация по изучению сахарного диабета (EASD) рекомендуют начинать активное лечение пациентов с выраженной гипергликемией уже в дебюте заболевания. В целом современная стратегия лечения СД 2 типа заключается в значительном укорочении периода времени, требуемого для перехода от одной стадии лечения к другой. 

Традиционный пошаговый подход к лечению, заключающийся в титрации дозы пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП) и добавлении к терапии новых групп сахароснижающих препаратов, в настоящее время считают «ориентированным на неудачу», так как переход к следующему этапу лечения происходил медленно, только при очевидной невозможности достижения компенсации гликемии. Основная проблема «пошагового» подхода состояла в том, что при переходе на очередной этап лечения неизбежно происходила потеря времени, а даже непродолжительные периоды гипергликемии повышают риск развития микро- и макрососудистых осложнений. Как показало исследование UKPDS (United Kindom Prospective Diabetes Study), эффект от монотерапии ПССП спустя три года от начала терапии сохранялся только у 50% больных, а через 9 лет – лишь у 25% пациентов [1].

Ухудшение гликемического контроля, как правило, коррелирует с прогрессивной потерей функции бета-клеток. Кроме того, при длительной декомпенсации на монотерапии в максимальных дозах добавление ПССП другого класса оказывается практически неэффективным. Раннее использование комбинации субмаксимальных доз различных ПССП может значительно улучшить гликемический контроль без увеличения частоты побочных эффектов. Кроме того, комбинированная терапия, в отличие от монотерапии, позволяет воздействовать сразу на несколько звеньев патогенеза СД 2 типа. Использование комбинаций с фиксированными дозами повышает комплаентность пациента, позволяет быстрее адаптироваться к выбранной схеме лечения, ускоряя достижение целевого уровня гликемического контроля.

На начальных стадиях заболевания инсулинорезистентность (ИР) вызывает компенсаторное повышение секреции инсулина. Однако по мере прогрессирования ИР адаптация к ней бета-клеток нарушается, то есть бета-клетки функционально не способны вырабатывать достаточное для преодоления ИР количество инсулина. При манифестации СД 2 типа секреция инсулина снижается на 50%, чувствительность к инсулину – на 70% [2]. При увеличении чувствительности к инсулину снижается нагрузка на инкреторный аппарат поджелудочной железы, нивелируется отрицательное влияние гиперинсулинемии на состояние сердечно-сосудистой системы, а также на повышение аппетита, что приводит к увеличению массы тела.

Согласно алгоритму ADA/EASD, рекомендованному для лечения СД 2 типа, при постановке диагноза, наряду с рекомендациями по изменению образа жизни, должен быть назначен метформин (при отсутствии специфических противопоказаний). Таким образом, метформин является препаратом первого выбора при монотерапии СД 2 типа [3]. Кроме того, согласно результатам UKPDS, препарат имеет безусловные кардиоваскулярные преимущества, особенно у пациентов с избыточным весом (в исследовании применялся оригинальный метформин Глюкофаж) [1]. Антигипергликемическое действие метформина обусловлено несколькими механизмами:

• улучшением периферической утилизации глюкозы тканями путем повышения активности транспортеров глюкозы;
• снижением глюконеогенеза и продукции глюкозы печенью;
• задержкой интестинальной абсорбции глюкозы.

Проведенные в последнее десятилетие многочисленные испытания метформина позволили не только оценить терапевтическую значимость и подтвердить положительное влияние на предотвращение развития сердечно-сосудистых осложнений сахарного диабета, но и расширили круг показаний к назначению препарата. Так, обсервационное исследование, проведенное J.M. Evans (2005), позволило предположить, что метформин оказывает протективное действие в отношении некоторых видов рака [4]. Как показано в последние годы, метформин повышает уровень ГПП-1, предположительно, путем повышения синтеза ГПП-1, не оказывая действия на ДПП-4. Уникальным свойством метформина является возможность комбинировать его с любым известным сахароснижающим средством, при этом обеспечивается дополнительное снижение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c).

Современные подходы к фармакотерапии СД 2 типа позволяют сосредоточить внимание на двух ключевых аспектах гипергликемии – инсулинсекреторной дисфункции и резистентности к инсулину. Без нарушенной секреции инсулина не может развиться гипергликемия. По мере прогрессирования заболевания снижение секреторной функции происходит постепенно – от нарушенной функции до полной гибели бета-клеток. Таким образом, нарушение секреции инсулина – главный эндокринный дефект при СД 2 типа.

Сочетание препаратов, имеющих различный механизм действия, для борьбы с обоими дефектами улучшает долгосрочный гликемический контроль и дает ряд дополнительных преимуществ. Эффективно применение метформина в комбинации с препаратами сульфонилмочевины. Использование комбинации Глюкофажа (метформина) с глибенкламидом в среднем приводит к снижению уровня HbA1c на 1,2%. При этом важной целью считается упрощение схемы сахароснижающей терапии. Глюкованс – современный комбинированный препарат, обеспечивающий патогенетический подход к лечению СД 2 типа. Глюкованс представляет собой сбалансированную комбинацию метформина 500 мг и глибенкламида в дозе 2,5 мг или 5 мг в одной таблетке. Это единственный комбинированный препарат, в котором глибенкламид представлен в виде микронизированной формы. Технология производства Глюкованса уникальна: глибенкламид в виде частиц строго определенного размера равномерно распределен в растворимом матриксе метформина [5].

Микронизированные формы глибенкламида характеризуются значительно лучшей биодоступностью, при их использовании пик концентрации активного препарата в плазме крови наступает раньше, чем у немикронизированных форм. При приеме Глюкованса эти особенности позволяют добиться более эффективного контроля концентрации глюкозы в плазме крови после еды и снижения HbA1c по сравнению с монотерапией его компонентами. Микронизированная форма глибенкламида в составе Глюкованса обеспечивает безопасность препарата при высокой эффективности [6]. Препарат оказывает меньшее воздействие на бета-клетки, не повышает концентрацию инсулина в плазме крови натощак
и снижает риск гипогликемий.

Быстрое всасывание глибенкламида согласуется во времени с изменениями постпрандиальной гликемии, поэтому Глюкованс следует принимать во время еды. Глюкованс сравнивали с современными средствами монотерапии в многоцентровых рандомизированных клинических исследованиях с двойным слепым контролем и параллельным участием групп больных. В четырех двойных слепых рандомизированных плацебоконтролируемых многоцентровых исследованиях сравнивали Глюкованс с монотерапией метформином и глибенкламидом [7, 8, 9, 10]. В исследования включали пациентов, страдающих СД 2 типа и не достигающих целевых показателей контроля гликемии, несмотря на диету, физические упражнения, на терапию метформином или, по крайней мере, половиной максимальной дозы сульфонилмочевины (в этом исследовании 65% больных ранее получали глибенкламид). В совокупности в этих исследованиях участвовали 2342 больных. Во всех четырех исследованиях наилучшие результаты были достигнуты в группах больных, принимавших Глюкованс. Глюкованс обеспечивал более значительное снижение концентрации HbA1c и глюкозы в плазме крови натощак. При этом данное преимущество достигалось при меньших средних суточных дозах метформина и глибенкламида, чем при применении этих препаратов по отдельности.

В 52-недельном дополнительном исследовании с участием больных, ранее получавших препараты производных сульфонилмочевины, средняя концентрация HbA1c уменьшилась с 9,4% до 7,4% [11]. Кроме того, в этом исследовании получены данные, позволяющие назначать Глюкованс 500/5 мг больным, нуждающимся в высоких дозах препарата, для достижения оптимальных показателей гликемии. В этом исследовании дозу Глюкованса сначала повышали до 4 таблеток в день (суточная доза метформина/глибенкламида – 2000/10 мг или 2000/20 мг). Через 26 недель лечения больным с концентрацией HbA1c более 7% дозу Глюкованса увеличивали до 2000/20 мг (по 500/5 мг 4 раза в день) либо до 2500/20 мг (500/5 мг 3 раза в день плюс 500/2,5 мг 2 раза в день).

Из 188 человек, исходно получавших таблетки 500/2,5 мг, 85 больным потребовался переход на прием таблеток 500/5 мг в сутки. В фазе лечения с двойным слепым контролем концентрация HbA1c у этих больных снизилась с 8,4% до 8,2%, а при применении таблеток Глюкованса 500/2,5 мг (до 4 раз в день) средняя концентрация HbA1c уменьшилась еще на 0,3%. Дальнейшее повышение дозы Глюкованса с использованием дозы 500/5 мг сопровождалось дополнительным снижением концентрации HbA1c на 0,5%. Таким образом, при неэффективности дозировки препарата 500/2,5 мг прием Глюкованса в дозе 500/5 мг может помочь достичь оптимальных показателей контроля гликемии.

В нескольких ретроспективных исследованиях оценивали эффекты перевода больных с комбинированного применения метформина и глибенкламида на Глюкованс. В одном из них проанализированы данные лечения 72 больных, получавших комбинацию метформина и глибенкламида по крайней мере 6 месяцев до даты анализа, а затем получавших Глюкованс в суточных дозах до 2000/20 мг в среднем в течение 196 дней [12]. В результате приема Глюкованса концентрация HbA1c снизилась среди всех больных в среднем на 0,6%, а среди больных, исходно имевших HbA1c > 8%, – на 1,3%. После перевода больных на Глюкованс средняя суточная доза меформина у них достоверно увеличилась (р = 0,02), а доза глибенкламида уменьшилась (р = 0,007).

Более высокая эффективность Глюкованса по сравнению с комбинацией метформина и глибенкламида может быть обусловлена лучшей комплаентностью и более быстрым всасыванием глибенкламида в уникальной структуре Глюкованса. Больные СД 2 типа часто принимают одновременно несколько лекарств. Комбинация препаратов в одной таблетке упрощает схему пероральной сахароснижающей терапии и обеспечивает хорошее соблюдение больными назначенного лечения. Основным показанием к назначению Глюкованса остается СД 2 типа у взрослых при неэффективности предшествующей терапии метформином и/или глибенкламидом. Противопоказания к назначению Глюкованса складываются из известных противопоказаний к назначению метформина и глибенкламида.

Глюкованс следует принимать во время еды. При неэффективности монотерапии оптимальной дозой метформина (как правило, 2000 мг/сут) больных переводят на Глюкованс (по 1 таблетке 500/2,5 мг в сутки), затем дозу препарата повышают. При переводе с комбинированного приема метформина и препарата сульфонилмочевины на Глюкованс начальная суточная доза Глюкованса составляет 1–2 таблетки по 500/2,5 мг с последующей титрацией. При этом начальная доза глибенкламида в Глюковансе не должна превышать ранее применявшейся дозы сульфонилмочевины. Максимальная суточная доза составляет 4 таблетки Глюкованса по 500/5 мг. При переходе с Глюкованса 500/2,5 мг на Глюкованс 500/5 мг последний применяют с дозы, не превышавшей ранее применявшейся дозы глибенкламида, а затем дозу постепенно увеличивают по мере необходимости. Максимальная доза составляет 4 таблетки Глюкованса по 500/5 мг в сутки (то есть 2000/20 мг).

Таким образом, Глюкованс – современный уникальный препарат, влияющий на два основных патофизиологических звена патогенеза СД 2 типа. Это единственный комбинированный препарат, имеющий в своем составе микронизированную форму глибенкламида. Выбор дозировок дает возможность титрации доз. Глюкованс высокоэффективен в малых дозах, а удобный прием препарата обеспечивает хорошую комплаентность пациентов. Таким образом, для достижения основных целей лечения заболевания необходимо переходить к более агрессивной тактике лечения: раннему началу комбинированной терапии ПССП, а у некоторых пациентов – практически с момента постановки диагноза. Использование препаратов с фиксированными дозами повышает комплаентность пациентов, потенциально ускоряя достижение целевого уровня гликемического контроля.