Гликлазид МВ: доказанная эффективность и безопасность

Введение

Уже несколько десятилетий сахарный диабет (СД) 2 типа считается одним из наиболее угрожающих хронических заболеваний, что связано не только с масштабами его распространения, но и медико-социальными последствиями.

Согласно данным Федерального регистра больных СД 2 типа, в 2018 г. в Российской Федерации на дис­пансерном учете состояли 4,2 млн человек, то есть 92% от общего числа страдающих СД [1]. Однако реальные цифры практически в два – четыре раза превышали официальные [2]. На тот момент времени количество пациентов уже могло достигать 9 млн. При этом большинство из них были лица трудоспособного возраста [3].

Известно, что основной причиной смерти среди взрослого населения являются сердечно-сосудистые заболевания [3]. СД 2 типа ассоциируется с резким возрастанием риска развития ишемической болезни сердца. При этом распространенность ее безболевой формы в данной популяции достигает 15–17% [4]. Так, в масштабном метаанализе данных (102 проспективных исследования с участием 698 782 пациентов, средний возраст которых составлял 52 года и 57% из которых были мужчины) было выявлено повышение относительного риска (ОР) развития ишемической болезни сердца, включая смертельные и несмертельные случаи, в группе с СД по сравнению с контрольной группой [5]. Так, ОР составил 2,00 при 95%-ном доверительном интервале (ДИ) 1,83–2,19. ОР нефатального инфаркта миокарда достиг 1,82 (95% ДИ 1,64–2,03).

СД 2 типа также ассоциируется с дву- и трехкратным увеличением частоты случаев смертельного исхода вследствие инфаркта миокарда [6]. Согласно результатам метаанализа девяти рандомизированных клинических исследований (РКИ), в которые были включены 9904 пациента с острым коронарным синдромом, уровень смертности в группах с и без СД составил 9,3 и 3,6% соответственно (р < 0,001) [6].

При нарушениях углеводного обмена распространенность хронической сердечной недостаточности в старшей возрастной группе увеличивается в четыре раза у мужчин и в восемь раз у женщин [5]. У таких пациентов повышен риск прогрессирования сердечной недостаточности (ОР 1,17 (95% ДИ 1,04–1,32)) и госпитализаций по поводу хронической сердечной недостаточности (ОР 1,19 (95% ДИ 1,04–1,36)). Кроме того, для них характерны более длительные сроки госпитализации и высокие показатели смертности (ОР 1,28 (95% ДИ 1,17–1,41)) [7].

С учетом вышесказанного выбор сахароснижающей терапии должен быть основан на ее способности не только эффективно воздействовать на обмен углеводов, но и контролировать сердечно-сосудистые риски, в первую очередь риск развития сердечно-сосудистых событий.

Сердечно-сосудистые риски

Ряд масштабных РКИ, таких как UKPDS [8], ACCORD [9], ADVANCE [10] и VADT [11], были посвящены оценке влияния интенсивного конт­роля гликемии на сердечно-сосудистую систему. Метаанализ данных продемонстрировал весьма умеренное и статистически незначимое снижение риска развития основных макрососудистых осложнений у пациентов, находящихся на интенсивной сахароснижающей терапии и под медицинским контролем [12]. В группе интенсивного контроля гликемии в отличие от группы стандартного контроля наблюдалось снижение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) в среднем на 0,88%, что ассоциировалось с достоверным снижением риска развития сердечно-сосудистых заболеваний на 9% (ОР 0,91 (95% ДИ 0,84–0,99); p = 0,72). В группе интенсивного контроля гликемии отмечено снижение риска фатального/нефатального инфаркта миокарда на 15% (ОР 0,85 (95% ДИ 0,76–0,94)) по сравнению с группами с менее интенсивным контролем (ОР 0,85 (95% ДИ 0,76–0,90); p = 0,52) [13]. Кроме того, интенсивный контроль уровня глюкозы уменьшал риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, однако увеличивал риск развития тяжелой гипогликемии (ОР 2,03 (ДИ 1,46–2,81) и ОР 39 (ДИ 7–71)).

Важно отметить, что в данном метаанализе было проведено усреднение результатов исследований различных сахароснижающих препаратов, что и повлияло на выводы в целом. Поэтому их нельзя полностью экстраполировать на каждый из исследуемых препаратов. Так, в многоцентровом проспективном исследовании ADVANCE было показано, что интенсивный гликемический контроль с применением гликлазида модифицированного высвобождения (МВ) способствовал сокращению риска прогрессирования диабетической нефропатии и сопровождался низкой частотой гипогликемий. На этом фоне у пациентов с СД 2 типа и высоким сердечно-сосудистым риском не отмечено повышения частоты развития сердечно-сосудистых событий [14].

Термин «гипогликемия» включает в себя все эпизоды снижения уровня глюкозы, которые потенциально могут причинить определенный вред организму не только путем прямого воздействия, но и вследствие нарушения контррегуляции и чувствительности к гипогликемиям [15]. В 2007 г. в проспективном исследовании UK Hypoglycaemia Study было продемонстрировано, что частота тяжелых эпизодов гипогликемии составляла до 7% в год [16]. Важно отметить, что некоторые пациенты с постоянным неудовлетворительным гликемическим контролем испытывают те или иные симптомы гипогликемии при уровне глюкозы плазмы и более 3,9 ммоль/л.

В исследовании NICE-SUGAR в условиях отделений неотложной терапии с участием 6104 пациентов были сделаны следующие выводы: поддержание более жесткого контроля гликемии в общей популяции (целевой уровень глюкозы 4,5–6,1 ммоль/л) сопровождается увеличением смертности (ОР 1,14 95% (ДИ 1,02–1,28); р = 0,02) [17]. Эти данные подтверждают результаты рандомизированного исследования ACCORD. У пациентов с зарегистрированными гипогликемическими событиями смертность оказалась выше. Так, общий показатель смертности у больных СД 2 типа без эпизодов гипогликемии составил 1,2%, при их наличии – 3,3% [9]. В исследовании VADT было показано, что тяжелые гипогликемии являются предиктором развития инфаркта миокарда и острого нарушения мозгового кровообращения [18]. Результаты проспективной части свидетельствовали о том, что на фоне коррекции сахароснижающей терапии и факторов риска гипогликемии через пять лет частота сердечно-сосудистых катастроф снижается на 17% [19].

Полученные результаты перечисленных исследований стали основой для обновления рекомендаций экспертов Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов и алгоритмов назначения сахароснижающих препаратов. В частности, в них подчеркивается необходимость соблюдения требований к сердечно-сосудистой безопасности терапии у пациентов с СД 2 типа и выбора целевых показателей гликемического контроля с учетом возраста больного и наличия сопутствующей патологии. Результатом такой неагрессивной тактики лечения стало снижение смертности [20].

В исследовании HKDSD, в которое были включены 390 071 мужчина и 380 007 женщин старше 20 лет, получивших медицинскую помощь с 2001 по 2016 г., было продемонстрировано снижение показателей смертности в исходе сердечно-сосудистого заболевания у пациентов с СД 2 типа. При этом к 2016 г. наблюдалась смена тенденций в отношении основных причин смерти. Так, основной причиной смерти пациентов в возрасте 45–74 лет были онкологические заболевания.

Гипогликемии

В условиях инсулинорезистентности, характерной для СД 2 типа, в качестве терапии первой линии рекомендуются препараты из группы бигуанидов – метформин. По мере снижения компенсаторных возможностей секреторной активности β-клеток поджелудочной железы рассматривают вопрос о назначении комбинации двух сахароснижающих препаратов, воздействующих на разные механизмы патогенеза СД 2 типа. Наиболее рацио­нальными считаются комбинации метформина и препаратов, стимулирующих секрецию инсулина, а именно производных сульфонилмочевины (ПСМ), ингибиторов дипептидилпептидазы 4, агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида 1, а также метформина и ингибиторов α-гликозидазы и натрий-глюкозного котранспортера 2, эффект которых реализуется независимо от уровня инсулина в крови.

Согласно данным Федерального регистра больных СД 2 типа, наиболее часто назначаемой комбинацией является комбинация метформина и ПСМ. Воздействие на β-клетки поджелудочной железы за счет стимуляции секреции инсулина и коррекции инсулинорезистентности позволяет достигать контроля как гликемии натощак, так и пост­прандиальной.

В настоящее время в клинической практике широко используются такие ПСМ, как глибенкламид, гликлазид, глипизид, глимепирид.

ПСМ старого поколения, например толбутамид, в РФ не применяются.

Среди ПСМ новой генерации наиболее изучены гликлазид и глимепирид. Доказано также, что они имеют лучший профиль сердечно-сосудистой безопасности [14, 21].

Частота гипогликемий, как наиболее тяжелого нежелательного эффекта сахароснижающей терапии, служит показателем безопасности терапии.

Риск гипогликемий определяет тяжесть течения сопутствующей патологии, в первую очередь это касается пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. В зоне риска также находятся пожилые и лица, соблюдающие религиозный пост, а также принимающие определенную лекарственную терапию, в том числе β-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, тетрациклины.

Приведенные выше данные следует учитывать при выборе пероральных сахароснижающих препаратов. Кроме того, следует предупреждать пациентов о необходимости коррекции терапии [22].

Несмотря на наличие значительного числа исследований, продемонстрировавших высокий профиль безопасности современных ПСМ, врачи по-прежнему опасаются высоких рисков развития гипогликемий.

Оценивалась безопасность ПСМ в качестве препаратов первой линии. Так, в исследование K.B. Filion и соавт. были включены 94 750 находившихся на монотерапии больных СД 2 типа, 17 612 из которых получали ПСМ, 77 138 – метформин [23]. Монотерапия ПСМ не повышала риск инфаркта миокарда (ОР 1,04 (95% ДИ 0,85–1,25)). При этом была выявлена корреляция с незначительным увеличением риска инсульта (ОР 1,25 (95% ДИ 1,002–1,560)), смерти в исходе сердечно-сосудистого заболевания (ОР 1,25 (95% ДИ 1,06–1,47)).

Безопасность ПСМ второго и третьего поколений подтверждена результатами метаанализа 47 РКИ с участием 37 650 пациентов. В частности, продемонстрировано отсутствие высоких рисков общей смерти (ОР 1,12 (95% ДИ 0,96–1,3)) и смерти в исходе сердечно-сосудистого заболевания (ОР 1,12 (95% ДИ 0,87–1,42)), а также риска инфарк­та миокарда (ОР 0,92 (95% ДИ 0,76–1,12)) или инсульта (ОР 1,16 (95% ДИ 0,81–1,66)) [24].

Таким образом, данные РКИ демонстрируют, что ПСМ новых поколений связаны с более низким риском сердечно-сосудистой смерти и смерти от любых причин, они являются эффективными сахароснижающими средствами, риск развития тяжелой гипогликемии при их применении незначителен [25].

Механизм действия ПСМ основан на связывании со специфическими рецепторами плазматической мембраны β-клетки, которые интегрированы в структуру АТФ-зависимых К⁺-каналов плазматических мембран рецепторами сульфонилмочевины. Их взаимодействие приводит к закрытию АТФ-зависимых К⁺-каналов и изменению мембранного потенциала клетки. Как следствие, Са⁺⁺-каналы открываются и ионы Са проникают в клетку. Далее происходят сокращение внутриклеточных миофибрилл и стимуляция секреции инсулина путем экзоцитоза.

Важно отметить, что ПСМ различаются аффинностью к рецептору АТФ-зависимых К⁺-каналов. Чем выше сродство препарата к рецептору, тем дольше его ингибирующее влияние на АТФ-зависимый К⁺-канал и стимуляция секреции инсулина за счет поступления в β-клетки ионов Са⁺⁺. Данное свойство наиболее выражено у глибенкламида.

Секреция инсулина протекает в двух пульсирующих режимах с периодичностью 6–10 минут (высокочастотные колебания) и 90 минут (ультрадинамичные колебания). Для базальной секреции инсулина характерен синтез небольшими объ­емами, величина которых зависит от колебаний уровня гликемии [26]. На постпрандиальную секрецию инсулина влияет уровень глюкозы после приема пищи. Выделяют две фазы постпрандиальной секреции инсулина. В первую, раннюю, фазу инсулин активно высвобождается из гранул в течение нескольких минут. Достигнув пика, он также быстро падает (длительность процесса около 10 минут). Вторая фаза постпрандиальной секреции инсулина более длительная. Для нее характерно постепенное нарастание уровня инсулина.

Гликлазид восстанавливает первую фазу секреции инсулина за счет повышения чувствительности β-клеток к глюкозозависимому инсулинотропному полипептиду [27], последующая стимуляция секреции инсулина зависит от уровня глюкозы в крови, что приводит к снижению постпрандиальной гипергликемии [28]. Необходимо отметить, что в отличие от глимепирида и гликлазида МВ, действие которых зависит исключительно от приема пищи, что обеспечивает низкий риск развития гипогликемий, глибенкламид влияет на базальную и/или постпрандиальную гликемию [29]. Именно поэтому существует настороженность в отношении риска развития сердечно-сосудистых событий у больных СД 2 типа на фоне терапии глибенкламидом.

При сравнении частоты эпизодов гипогликемии при приеме глимепирида и гликлазида МВ установлено преимущество второго [30]. Так, гипогликемия зарегистрирована у 12,2% получавших глимепирид и 4,2% принимавших гликлазид МВ [30].

Подобный результат для глимепирида ряд авторов объясняют его более быстрым (в восемь-девять раз) связыванием с субъединицей рецептора на клеточной мембране β-клеток.

При проведении метаанализа результатов 18 РКИ с участием 167 327 больных СД 2 типа были получены данные о смертности на фоне терапии различными ПСМ [25]. Авторы изучили различия риска развития сердечно-сосудистых событий на фоне терапии различными ПСМ с помощью моделей случайных эффектов для прямого попарного сравнения и сетевого метаанализа: ОР смерти на фоне терапии гликлазидом МВ составил 0,65 (95% ДИ 0,53–0,79), глипизидом – 0,98 (95% ДИ 0,80–1,19), толбутамидом – 1,13 (95% ДИ 0,90–1,42), хлорпропамидом – 1,34 (95% ДИ 0,98–1,86) по сравнению с глибенкламидом. Авторы сделали вывод, что терапия гликлазидом МВ и глимепиридом была связана с более низким риском смерти от всех причин и смерти в исходе сердечно-сосудистого заболевания по сравнению с применением глибенкламида [25]. Данный эффект может быть обусловлен отсутствием влияния на механизмы ишемического прекондиционирования.

Таким образом, применение гликлазида МВ ассоциировано как со значительно более низким риском общей смерти или смерти от сердечно-сосудистого заболевания по сравнению с приемом глибенкламида, так и с более низкой частотой развития гипогликемических состояний по сравнению с другими представителями данного класса.

Аналогичные результаты получены при проведении программы DIAMOND [31]. В исследование были включены 394 пациента с недостаточной компенсацией показателей углеводного обмена (уровень HbA1c – 8,4 ± 0,9%, глюкозы натощак – 9,0 ± 1,9 ммоль/л) на фоне терапии гликлазидом МВ в комбинации с пероральными сахароснижающими препаратами других классов. Средний возраст больных составил 59,0 ± 9,2 года. Через шесть месяцев наблюдения частота гипогликемий достигла 2,28%, при этом тяжелые гипогликемии отсутствовали. Результаты исследования DIАMOND также продемонстрировали эффективность терапии гликлазидом МВ. На фоне лечения уровень глюкозы плазмы натощак в среднем снизился на 3,1 ммоль/л, уровень HbA1c – на 1,7%.

В реальной клинической практике у пациентов с неконтролируемым СД 2 типа сравнивали эффективность и безопасность гликлазида МВ и ситаглиптина [32]. Гликлазид МВ в качестве препарата второй линии терапии продемонстрировал преимущество перед ситаглиптином в снижении уровня HbA1c. Кроме того, у принимавших гликлазид МВ вероятность достижения целевого показателя была на 35% выше, чем у получавших ситаглиптин. Одна из вторичных конечных точек исследования была определена как доля пациентов, достигших значения HbA1c 6,5% (48 ммоль/моль) и менее. Вероятность достижения этой цели была на 50% выше у получавших гликлазид МВ. На протяжении всего исследования в обеих группах отмечалась низкая частота развития гипогликемий – 4,7 и 2,6 случая на 1000 пациенто-лет для гликлазида МВ и ситаглиптина соответственно.

Особый интерес могут представлять результаты проспективного многоцентрового исследования DIA-RAMADAN. В него были включены 1214 пациентов с СД 2 типа, получавшие терапию гликлазидом МВ и планировавшие соблюдать пост во время Рамадана [33]. Средняя длительность СД 2 типа составила 5,4 ± 5,7 года, средний уровень HbA1c – 7,5 ± 0,9%. Через 18 месяцев наблюдения был зарегистрирован только один (2,2%) эпизод гипогликемии. Тяжелые гипогликемии не наблюдались (p < 0,001).

Потенциальное гепатопротективное свойство

Известно, что СД 2 типа способствует прогрессированию патологии печени, в том числе цирроза [34].

Поскольку гликлазид МВ выводится в виде метаболитов с мочой (65%) и через желудочно-кишечный тракт (12%), необходима оценка его безопасности при наличии хронических заболеваний, в том числе хронических заболеваний печени.

F.S. Yen и соавт. сравнили частоту случаев дозозависимой смерти от всех причин и в исходе сердечно-сосудистого заболевания у 3781 пациента с СД 2 типа и циррозом печени на фоне терапии гликлазидом МВ и в отсутствие таковой [35]. У пациентов на фоне терапии ПСМ в дозах менее 30 мг, от 30 до 50 мг и более 50 мг имел место более низкий риск смерти от всех причин по сравнению с лицами, не принимавшими ПСМ, – ОР 0,9 (95% ДИ 0,70–1,02), 0,82 (95% ДИ 0,71–0,95), 0,75 (95% ДИ 0,65–0,88) соответственно (p = 0,004). Результаты данного исследования продемонстрировали положительное влияние ПСМ на ткань печени, что объяснялось вероятным снижением давления в системе воротной вены и системного сосудистого сопротивления [35].

Потенциальное нефропротективное воздействие

Нефропротективный эффект гликлазида МВ показан в исследовании ADVANCE [10]. Так, в ходе 5,4-летнего периода наблюдения значимо снизилась частота развития терминальной стадии хронической почечной недостаточности. При наличии микро- и макроальбуминурии добавление к терапии гликлазида способствовало редуцированию риска развития диабетической нефропатии на 9 и 30% соответственно.

Заключение

Выбор перорального сахароснижающего препарата должен быть основан на оценке пользы и риска для каждого конкретного пациента.

Согласно данным исследований, назначение ПСМ последних поколений с модифицированным вы­свобождением, в частности гликлазида МВ, ассоциировано с эффективностью и безопасностью лечения, в том числе в отношении гипогликемий.

Гликлазид МВ обладает кардиобезопасностью, а также гепато- и нефропротекцией, что позволяет применять его у пациентов разных возрастных групп.

Гликлазид МВ может быть препаратом выбора у пациентов с СД 2 типа и тяжелой сопутствующей патологией [36].