Грипп у беременных. Результаты госпитального надзора в период 2012–2015 гг.

Таблица 1. Количество беременных в возрасте 15–44 лет, участвовавших в исследовании

Рис. 1. Динамика показателя госпитализации беременных в ИКБ № 1 в сезоны 2012–2013, 2013–2014, 2014–2015 гг.

Рис. 2. Долевое участие вирусов гриппа среди беременных в сезонах 2012–2013, 2013–2014, 2014–2015 гг.

Таблица 2. Характеристика беременных с гриппом в зависимости от подтипа вируса гриппа

Введение

Беременность – один из факторов риска развития осложнений, особенно во втором и третьем триместрах, когда протекают адаптационные процессы, такие как физиологическая иммуносупрессия и изменения в эндокринной, респираторной и сердечно-сосудистой системах [1–3]. В этот период женщина крайне уязвима и восприимчива к респираторным вирусным инфекциям и гриппу.

Результаты исследований, проведенных в предпандемический период, показали, что заболеваемость среди беременных в несколько раз выше, чем среди небеременных (836/1000 и 237/1000 соответственно) [4, 5]. Сезонные вирусы гриппа вызывали тяжелое течение болезни [6] и летальные исходы [7] у беременных. С появлением пандемического вируса гриппа A(H1N1)pdm09 заболеваемость и смертность среди беременных резко возросли [7]. Риск развития тяжелого заболевания увеличился в 13 раз по сравнению с предпандемическим периодом [8], возросла частота госпитализаций. Госпитализация беременных во многих регионах России в этот период была высокой, зачастую слишком поздней, чтобы спасти женщину [3]. Темпы прироста заболеваемости среди инфицированного взрослого населения Забайкальского края увеличились до 67%, среди беременных – до 111,4%. На пике эпидемии заболели 14,1% всех состоящих на диспансерном учете беременных, что существенно превысило аналогичные показатели в других группах населения (дети, подростки, взрослые) [8, 9]. Показатели госпитализации в Московском регионе возросли с 2,31 до 5,44 среди беременных в 2009–2010 гг. [10].

Очевидно, что беременные требуют повышенного внимания во время эпидемического подъема заболеваемости гриппом. Рутинный надзор необходим для более полного понимания угрозы здоровью женщины и ее будущего ребенка. С целью получения достоверных эпидемиологических данных и информирования структур здравоохранения о контроле и профилактике гриппа в 2012 г. была основана Глобальная госпитальная сеть надзора за гриппом (GIHSN) [11–13].

В данной работе представлены клинико-эпидемиологические данные мониторинга гриппа у госпитализированных беременных в рамках проекта GIHSN в течение 2012–2015 гг.

Материал и методы исследования

Эпидемиологический анализ. Сбор клинических данных и биологических образцов проводили в отделении для беременных ИКБ № 1. Период исследования составил три эпидемических сезона гриппа: январь – май 2012–2013 гг., январь – май 2013–2014 гг. и декабрь – июнь 2014–2015 гг.

Статистическую обработку результатов проводили с помощью программы Statistica 10.0 (StatSoft, Inr., USA).

Характеристика пациентов. В исследование были включены женщины репродуктивного возраста 15–44 лет, поступавшие в стационар с гриппоподобным заболеванием (ГПЗ). Скрининг беременных проводили, основываясь на методологии GIHSN [11–13]. Критериями включения в исследование были госпитализация в стационар по поводу ГПЗ, обязательное наличие общих (лихорадка, головная боль, боль в мышцах и общее недомогание) и катаральных (кашель, боль в горле, одышка) симптомов, появившихся не ранее семи дней от начала заболевания, нахождение в стационаре не более 48 часов с момента госпитализации, проживание в Москве в течение полугода, отсутствие предыдущей госпитализации за последние 30 дней, способность к общению и письменное согласие на участие в исследовании. Клинические данные и социально-демографические характеристики участниц исследования вносили в специальный опросник.

Лабораторные методы. Назофарингеальные смывы брали в момент включения пациенток в исследование. Образцы доставлялись в лабораторию (температура хранения -20 °C). Выявление РНК вирусов гриппа A(H1N1)pdm09, A(H3N2) и В проводили с помощью тест-систем АмплиСенс InfluenzavirusesA/B, АмплиСенс InfluenzavirusA/H1-swine-FL, АмплиСенс InfluenzavirusA-тип-FL (Интерлабсервис, Москва) согласно рекомендациям производителя. Субтипирование эволюционных линий вирусов гриппа В выполняли с использованием внутрилабораторных зондов и праймеров (в частности, НПО «ДНК-Технология», Москва).

Результаты

В течение трех последовательных эпидемических сезонов в клинику поступило 1717 беременных в возрасте 15–44 лет. Согласно критериям включения, в исследовании приняли участие 1162 беременные. У 558 (48%) из них грипп подтвержден лабораторно (табл. 1).

Первые случаи вируса гриппа среди беременных начинали выявлять со второй недели января. Пик активности вирусов и максимальное количество госпитализированных отмечались на шестой неделе в 2012–2013 гг. и на восьмой неделе эпидемических сезонов 2013–2014 и 2014–2015 гг. (рис. 1).

Установлены существенные различия в распространенности разных подтипов вирусов гриппа на протяжении трех сезонов (рис. 2). В 2012–2013 гг. доминировал вирус гриппа A(H1N1)pdm09, который стал причиной госпитализации в 61% случаев. С десятой недели этого сезона к эпидемии присоединились штаммы вирусов гриппа A(H3N2) (16%) и в весенний период – вирусы гриппа B обеих эволюционных линий (23%). В сезоне 2013–2014 гг. в популяции вирусов гриппа преобладал подтип A(H3N2) (67%) с пиком активности на девятой-десятой неделе. В то же время отмечалось увеличение активности вирусов гриппа В/Ямагата (23%) по сравнению с линией В/Виктория (1%). Вирус гриппа A(H1N1)pdm09 (9%) в тот период выявляли лишь в спорадических случаях. Эпидсезон 2014–2015 гг. отличался от предыдущих сезонов социркуляцией вирусов гриппа A(H3N2) (40%) и В/Ямагата (44%) в течение всего эпидемического периода. Грипп A(H1N1)pdm09 выявлен в 7% случаев.

Таким образом, по нашим данным, в рассматриваемый период среди пациенток с верифицированным гриппом заболевание было вызвано A(H1N1)pdm09 у 179 (31%) больных, A(H3N2) – у 203 (36%), B/Ямагата – у 108 (19%), B/Виктория – у 16 (3%), грипп А – у шести (1%) и грипп В – у 46 (10%) пациенток. Вирусы гриппа А доминировали в двух эпидсезонах: в 2012–2013 гг. – A(H1N1)pdm09, в 2013–2014 гг. – A(H3N2). Штаммы вирусов гриппа В (ветви В/Ямагата) преобладали в сезоне 2014–2015 гг. Максимальное количество положительных случаев гриппа зарегистрировано в 2014–2015 гг., минимальное – в 2013–2014 гг.

Сравнительная характеристика госпитализированных беременных с лабораторно подтвержденным гриппом и ГПЗ неустановленной этиологии. Основную долю госпитализаций составили беременные в возрасте 25–29 лет (38–40%) и 30–34 года (22–27%) (табл. 2). Беременные с подтвержденным гриппом поступали в стационар достоверно чаще в первые двое суток с момента появления симптомов (45% с подтвержденным гриппом против 30% беременных без гриппа; p ≤ 0,0001). После пятого дня болезни грипп выявлен лишь в 11% случаев (на первый-второй день заболевания – 45%). У беременных с гриппом наблюдались лихорадка (96%), миалгия (34% против 17% у беременных с ГПЗ неустановленной этиологии; p ≤ 0,0001) и кашель (71 против 53%; p ≤ 0,0001). На боль в горле чаще жаловались женщины с неподтвержденным гриппом (70 против 62% в группе больных с подтвержденным гриппом; p = 0,003). Продолжительность заболевания и пребывания в стационаре в обеих группах составили в среднем девять и семь дней соответственно. Статистически значимых межгрупповых различий не установлено. Пациентки с хроническими заболеваниями (одно и более) имели подтвержденный грипп достоверно чаще по сравнению с беременными без сопутствующих патологий (16 против 12%; p = 0,022). У беременных регистрировали в основном патологию почек (5–7%), сердечно-сосудистые (2–3%) и аутоиммунные (1–3%) заболевания. Грипп диагностировали достоверно чаще у пациенток с аутоиммунными заболеваниями (75 против 47% беременных без аутоиммунной патологии; p ≤ 0,05).

Беременные поступали в стационар на разных сроках беременности. Более многочисленную группу составили женщины во втором (31–37%) и третьем (40–43%) триместрах беременности. За весь период исследования в акушерском отделении ИКБ № 1 произошло 136 родов (у 62 женщин с гриппом и у 74 с невыясненной этиологией ГПЗ). Показатели преждевременного прерывания беременности среди них достоверно не различались (16 против 23%; p = 0,68), равно как и частота родоразрешений путем кесарева сечения (16 против 10%; р = 0,45). Двум беременным (одной с гриппом A(H1N1)pdm09 и одной отрицательной на грипп) потребовалась интенсивная терапия в отделении реанимации в эпидемических сезонах 2012–2013 и 2014–2015 гг.

Характеристика беременных с подтвержденным гриппом в зависимости от подтипа вируса гриппа. За три эпидемических сезона лабораторно подтверждено 558 случаев гриппа у беременных: 203 (37%) – A(H3N2), 179 (32%) – A(H1N1), 170 (31%) – грипп В, шесть (1%) – грипп А. В разных возрастных группах доминировали различные штаммы. Вирус гриппа A(H1N1)pdm09 чаще вызывал заболеваемость у беременных в возрасте 20–24 года (42%), грипп A(H3N2) почти во всех возрастных группах: 15–19 лет, 25–29 лет, 30–34 года и 40–44 года (41, 40, 35 и 54% соответственно), а вирус гриппа B – среди 35–39-летних пациенток (47%) (табл. 2).

Большинство беременных с гриппом А (в целом) поступали на первый-второй день болезни (54 против 30% с гриппом В), больные с подтвержденным гриппом В – на третий-четвертый день (54 против 40% больных гриппом А). Продолжительность госпитализации и заболевания пациенток с гриппом, вызванным различными субтипами, не имела статистически значимых различий. При этом продолжительность госпитализации при неосложненном гриппе составила 6,1 ± 0,2 дня, при пневмониях – 9,8 ± 1,0 дня.

Беременные с гриппом A(H1N1)pdm09 поступали в стационар в основном на более ранних сроках беременности по сравнению с остальными пациентками: 52 (29%) пациентки в первом и 71 (40%) во втором триместрах. В то же время грипп, вызванный субтипами A(H3N2) и B, регистрировали у женщин во втором (32 и 39% соответственно) и, как правило, в третьем (46 и 43%) триместре. Частота выявления различных субтипов вирусов гриппа в зависимости от триместра беременности статистически достоверна (р ≤ 0,05).

Жалобы и клинические симптомы, такие как лихорадка, кашель и боль в мышцах, наблюдали у женщин с любым подтипом вируса гриппа. На боль в горле чаще жаловались беременные с гриппом A(H3N2) (91 против 67% с гриппом В и 47% с гриппом A(H1N1)pdm09; p ≤ 0,01), одышка сопровождала грипп A(H1N1)pdm09 (7 против 4% A(H3N2) и 3% В; p ≤ 0,022). У пациенток с хроническими болезнями легких, сердца и почек, а также аутоиммунными заболеваниями чаще диагностировали вирусы гриппа A(H1N1) и A(H3N2) по сравнению с гриппом В (p ≤ 0,01 и p ≤ 0,03 соответственно). Осложнения в виде бронхитов и инфекции мочевыводящих путей зарегистрированы у беременных при любом вирусе гриппа.

Противовирусная терапия гриппа у беременных. Учитывая риск тяжелого течения, лечение беременных с гриппом противовирусными препаратами необходимо начинать как можно раньше, не дожидаясь лабораторного подтверждения: максимальный терапевтический эффект может быть получен при условии начала терапии в первые 24–48 часов от начала заболевания [14]. Наиболее эффективными препаратами, рекомендованными Всемирной организацией здравоохранения для лечения беременных, являются ингибиторы нейраминидазы (Занамивир®, осельтамивир). При угрозе осложнений рекомендуется комбинация этих препаратов с препаратом Виферон® суппозитории ректальные в дозе 500 000 МЕ два раза в день в течение семи – десяти дней [15, 16].

Эффективность противовирусной терапии, включавшей препараты с разным механизмом действия, оценивали в эпидсезоне 2012–2013 гг. Проанализированы 224 истории болезни беременных со среднетяжелой формой гриппа. В первую группу вошли 84 беременные, получавшие комбинированную противовирусную терапию осельтамивиром 75 мг два раза в сутки, курс пять дней и препаратом Виферон® суппозитории ректальные по 500 000 МЕ два раза в сутки в течение семи дней. Вторую группу составили 140 пациенток, принимавших только осельтамивир 75 мг два раза в сутки в течение пяти дней. В обеих группах пациентки были госпитализированы в первые 48 часов от начала заболевания – 84,9% (первая группа) и 92,4% (вторая группа). Продолжительность периода лихорадки составила 30,9 ± 2,1 и 40,3 ± 2,2 часа соответственно (р ≤ 0,001). Частота осложнений, в том числе текущей беременности (выкидыш) у пациенток с угрозой прерывания беременности, была достоверно меньше в первой группе (5,0 против 21,6%; р ≤ 0,01). В среднем на сутки сократилось пребывание в стационаре: в первой группе – 5,9 ± 0,2 дня, во второй – 6,4 ± 0,2 дня. Полученные данные свидетельствовали о выраженном положительном терапевтическом эффекте на течение беременности при гриппозной инфекции на фоне применения комбинации препаратов осельтамивир и Виферон®.

Обсуждение

Результаты, полученные в течение трех лет наблюдения, подтверждают многочисленные данные о том, что состояние беременности является фактором риска инфицирования вирусами гриппа с последующим развитием осложнений и необходимости в госпитализации. В предыдущие годы среди госпитализированных беременных в ИКБ № 1 доля лабораторно подтвержденного гриппа была высокой – 69,1% в 2008–2009 гг., 79,4% – в 2009–2010 гг. и 85,3% – в 2010–2011 гг. [10], что связано прежде всего с появлением и циркуляцией пандемического вируса гриппа A(H1N1)pdm09. По нашим данным, среди госпитализированных беременных почти половина (44–47%) имела лабораторно подтвержденный диагноз гриппа. Такие высокие показатели заболеваемости гриппом обусловлены состоянием общей иммуносупрессии беременной. Под влиянием гриппозной инфекции резко снижается сопротивляемость организма, нарушаются функции эндокринной и иммунной систем, что способствует активации латентных заболеваний [1].

Установлено, что относительный риск госпитализации беременных составляет 1,0 за год до беременности по сравнению с 1,7, 2,1 и 5,1 во время первого, второго и третьего триместра беременности соответственно [16]. Наблюдаемые нами женщины были госпитализированы на всех сроках беременности, в основном во втором и третьем триместре. Риск госпитализации беременных при гриппе значительно выше на протяжении всех триместров беременности по сравнению небеременными и беременными с неподтвержденным ГПЗ [11].

В нашем исследовании беременные с гриппом A(H1N1)pdm09 поступали в стационар на более ранних сроках беременности, в то время как грипп A(H3N2) и B регистрировали у женщин во втором и в большинстве случаев в третьем триместре. Подобная закономерность наблюдалась в сезоне 2013–2014 гг., когда преобладал вирус гриппа A(H3N2) [11].

Как известно, риск тяжести течения гриппа увеличивается пропорционально срокам гестации [1–3], особенно с 21-й по 37–42-ю неделю беременности [5]. Однако мы не обнаружили корреляции между респираторными и акушерскими показателями и сроками гестации у беременных с гриппом, что соответствует данным литературы [17].

Грипп типа А у большинства пациенток начинался резким развитием симптомов, тяжесть которых определяла необходимость госпитализации в первые два дня болезни, что могло свидетельствовать о большей вирулентности вирусов гриппа А, приводящей к быстрому распространению в организме и тяжелому течению заболевания [18]. Отрицательный лабораторный результат на грипп чаще выявляли после пятого дня болезни, что скорее всего связано с элиминацией вируса из респираторного тракта и снижением вирусной нагрузки в образце.

В ранних работах показано, что риск заражения гриппом у беременных с сердечно-сосудистыми заболеваниями составлял 1,06 на 1–7-й неделе гестации и возрастал до 1,23 на 8–13-й неделе беременности по сравнению с небеременными [5].

По нашим данным, женщины с сердечно-сосудистыми заболеваниями и нарушениями со стороны почек чаще болели гриппом, а аутоиммунные заболевания в 1,6 раза повышали риск развития гриппозной инфекции.

Заключение

Полученные данные свидетельствуют о необходимости ранней госпитализации и терапии в первые двое суток заболевания, выбора адекватной тактики лечения, а также применения превентивных мер, таких как вакцинация для защиты и профилактики гриппа среди беременных.

Высокие показатели заболеваемости гриппом среди беременных в постпандемический период подчеркивают необходимость мониторинга гриппа с целью обеспечения клинико-эпидемиологических данных влияния гриппозной инфекции на здоровье и тяжесть протекания заболевания у беременных.

Полученные данные позволили сделать следующие выводы.

1. Беременные находятся в группе риска инфицирования вирусами гриппа независимо от циркулирующего подтипа.
2. Эпидемические сезоны 2012–2013, 2013–2014 и 2014–2015 гг. характеризовались ежегодной сменой доминирующего подтипа вируса гриппа и высокими показателями заболеваемости среди беременных.
3. Пациентки с хроническими заболеваниями (одно и более) имели подтвержденный грипп достоверно чаще по сравнению с беременными без сопутствующих патологий.
4. У пациенток с хронической патологией легких, сердца и почек, а также с аутоиммунными заболеваниями чаще выявлялись вирусы гриппа A(H1N1)pdm09 и A(H3N2) по сравнению с гриппом В.
5. Беременные с гриппом A(H1N1)pdm09 поступали в стационар на более ранних сроках беременности по сравнению с больными гриппом, вызванным подтипами A(H3N2) и B.
6. Комбинированная противовирусная терапия, включающая осельтамивир (Тамифлю®) и рекомбинантный интерферон альфа-2b с комплексом антиоксидантов (Виферон®), сокращает частоту неблагоприятных исходов (прерывание беременности) и улучшает прогноз беременности и заболевания в целом.