Ингибирование дипептидилпептидазы 4 при сахарном диабете 2 типа: почему это важно. I Северо-Кавказский медицинский конгресс «Актуальные вопросы эндокринологии, кардиологии и терапии»

А.М. Мкртумян

На сегодняшний день эндокринология, в частности диабетология, является одним из наиболее динамично развивающихся разделов медицины. К поиску новых возможностей лечения сахарного диабета (СД) побуждает наблюдаемое за последние несколько десятилетий неуклонное увеличение количества больных.

Еще в 1889 г. немецкие ученые Й. Фон Меринг и О. Минковский доказали прямую связь между развитием СД 2 типа и функцией поджелудочной железы. В 1902 г. английские исследователи У.М. Бейлис и Э.Г. Старлинг открыли гормон, способный стимулировать экзокринную секрецию поджелудочной железы, и назвали его «секретин». Исследования продолжились и в 1930-е гг. Так, были обнаружены доказательства существования инсулинотропного кишечного гормона. В 1932 г. французский ученый Ж. Ла Барр для обозначения гормона, выделенного из слизи верхнего отдела кишечника, предложил использовать термин «инкретин». Он также доказал, что данный гормон участвует в секреции инсулина.

Первый инсулинотропный гормон, вырабатываемый клетками двенадцатиперстной и тощей кишки, получивший название «глюкозозависимый инсулинотропный пептид» (ГИП), был открыт в 1971 г. В 1983 г. группа ученых во главе с Г. Беллом выделила глюкагоноподобный пептид 1 (ГПП-1), обладающий инкретиновой активностью. В 2000-х гг. на фармацевтический рынок был выведен новый класс сахароснижающих препаратов с инкретиновой активностью – ингибиторы дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4). В 2006 г. первый ингибитор ДПП-4 ситаглиптин был одобрен для клинического применения.

В настоящее время установлено, что инкретины играют ключевую роль в регуляции гомеостаза глюкозы, отвечая за стимуляцию секреции инсулина и уменьшение секреции глюкагона^{1, 2}.

У здоровых людей период полураспада активной формы ГПП-1 составляет 60–90 секунд, период полужизни ГИП – пять – семь минут. Этого времени достаточно для стимуляции секреции инсулина в ответ на прием пищи. Таким образом, инкретиновый эффект есть не что иное, как глюкозозависимое увеличение секреции инсулина в ответ на пероральное поступление углеводов.

При СД 2 типа наблюдается утрата инкретинового эффекта и экспрессия ДПП-4.

Как известно, ДПП-4 обеспечивает разрушение ГПП-1 и ГИП. В процессе гомеостаза глюкозы под влиянием ДПП-4 происходит ферментативная инактивация инкретинов с образованием неактивных метаболитов. Это обусловило возможность использования ингибиторов ДПП-4 для предотвращения разрушения эндогенного гормона и коррекции нарушенного инкретинового эффекта.

Доказано, что ингибитор ДПП-4 ситаглиптин увеличивает активность ГПП-1, что приводит к повышению уровня инсулина, снижению уровня глюкозы и глюкагона³.

Согласно данным шестинедельного рандомизированного исследования, в рамках которого пациенты с СД 2 типа получали ситаглиптин или плацебо, длительное лечение ситаглиптином улучшало гликемический контроль за счет снижения уровня глюкозы, постпрандиального высвобождения эндогенной глюкозы и глюкагона, а также за счет улучшения чувствительности к инсулину и чувствительности β-клеток к глюкозе в ответ на пероральное и внутривенное введение глюкозы⁴.

По словам профессора А.М. Мкртумяна, сегодня на фармацевтическом рынке представлен оригинальный препарат ситаглиптина, являющийся активным высокоселективным ингибитором ДПП-4. Он предназначен для лечения СД 2 типа и принимается перорально.

Эффективность и безопасность ситаглиптина при лечении СД 2 типа подтверждены в сравнительных исследованиях. Так, в 24-недельном исследовании эффективность ситаглиптина сравнивалась с эффективностью метформина. Ситаглиптин не уступал метформину в отношении влияния на уровень гликированного гемоглобина (HbA1с). При этом на фоне применения ситаглиптина наблюдалась меньшая частота побочных эффектов, связанных с желудочно-кишечным трактом⁵.

Эффективность ситаглиптина и производного сульфонилмочевины у больных СД 2 типа с неудовлетворительным контролем гликемии на фоне приема метформина оценивалась в двухлетнем исследовании. Анализ данных продемонстрировал, что терапия ситаглиптином и метформином обеспечивала более длительный, клинически значимый контроль гликемии в отличие от комбинации глипизида с метформином. Однако в отношении снижения уровня HbA1с эффекты ситаглиптина и глипизида были сопоставимы⁶.

Далее профессор А.М. Мкртумян напомнил, что с 2008 г. все регистрируемые сахароснижающие препараты должны получать одобрение Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США в отношении сердечно-сосудистой безопасности. В этой связи особый интерес представляют результаты плацебо-контролируемого клинического исследования TECOS по оценке сердечно-сосудистой безопасности ситаглиптина. Анализ сердечно-сосудистых исходов у пациентов с СД 2 типа на фоне добавления ситаглиптина или плацебо к стандартной терапии показал, что частота госпитализации вследствие сердечной недостаточности в обеих группах была аналогичной – 3,1%⁷.

«Таким образом, добавление ситаглиптина к стандартной сахароснижающей терапии является безопасным шагом в отношении риска развития нового сердечно-сосудистого события», – констатировал профессор А.М. Мкртумян.

В ряде исследований изучали влияние ситаглиптина на инсулинорезистентность и липидный профиль у пациентов с СД 2 типа. При проведении двухлетнего плацебо-контролируемого исследования установлено, что ситаглиптин способен снижать инсулинорезистентность. Кроме того, через 24 месяца применения ситаглиптина у больных СД 2 типа достоверно уменьшился уровень общего холестерина, липопротеинов низкой плотности, тогда как содержание липопротеинов высокой плотности повысилось⁸.

Более того, в исследовании in vivo на животных моделях была показана способность ситаглиптина сокращать область инфаркта за счет ГПП-1-зависимого механизма.

В исследованиях последних лет доказано, что во время ишемии миокарда происходит мобилизация стволовых клеток из костного мозга в зону ишемии. Ингибитор ДПП-4 ситаглиптин препятствует угнетению фактора дифференцировки стволовых клеток (SDF-1), благодаря чему происходит дифференцировка стволовых клеток в кардиомиоциты и уменьшается зона ишемии⁹.

Ситаглиптин способен снижать уровень систолического артериального давления (САД) у пациентов с артериальной гипертензией и СД 2 типа. Так, в исследовании с участием пациентов с неудовлетворительным контролем СД 2 типа показано, что через шесть месяцев терапии ситаглиптином уровень САД в среднем снизился с 130,4 ± 13,9 до 119,7 ± 9,5 мм рт. ст. При этом степень снижения уровня HbA1с незначительно коррелировала со снижением САД¹⁰.

Следует отметить, что СД 2 типа является ведущей причиной развития терминальной стадии почечной недостаточности. Проведенные исследования продемонстрировали эффективность ситаглиптина в отношении коррекции альбуминурии у пациентов с СД 2 типа. Так, через шесть месяцев ситаглиптин в отличие от других пероральных сахароснижающих препаратов приводил к значительному уменьшению экскреции альбумина с мочой, особенно у пациентов с исходно высоким содержанием альбумина в моче¹¹.

На сегодняшний день не вызывает сомнений преимущество ранней комбинированной терапии СД 2 типа, обеспечивающей более быстрое достижение контроля гликемии, воздействие сразу на несколько патогенетических механизмов, использование более низких доз препаратов и, как следствие, сокращение риска развития побочных эффектов.

В многочисленных исследованиях была детально изучена эффективность ситаглиптина в комбинации с другими пероральными сахароснижающими препаратами. В одном из них оценивалось влияние начальной комбинированной терапии ситаглиптином и метформином на функцию β-клеток у пациентов с СД 2 типа. После 24 недель в группе раннего начала комбинированного лечения значительно улучшились маркеры функции β-клеток по сравнению с группами монотерапии ситаглиптином или метформином и плацебо¹².

Интерес могут представлять результаты исследования по оценке эффективности и безопасности стартовой терапии фиксированной комбинацией ситаглиптина и метформина (50/1000 мг два раза в день) по сравнению с монотерапией метформином (1000 мг два раза в сутки). К 18-й неделе уровень HbA1c снизился на 2,4 и 1,8% соответственно. Исследователи сделали вывод, что по сравнению с монотерапией метформином начальное лечение фиксированной комбинацией ситаглиптина с метформином обеспечило более выраженное улучшение гликемического контроля при аналогичном снижении массы тела¹³.

«Результаты исследований убедительно свидетельствуют о том, что раннее начало комбинированной терапии у больных СД 2 типа позволяет обеспечить лучший гликемический контроль и предотвратить развитие осложнений заболевания», – подчеркнул выступающий.

В заключение профессор А.М. Мкртумян отметил, что комбинированная терапия с метформином должна назначаться как можно раньше при недостижении целей лечения на фоне монотерапии и на старте при исходно высоких показателях HbA1c. Ранняя интенсивная стратегия способна компенсировать начальные нарушения, вызванные гипергликемией, поэтому является патофизиологически обоснованной. Так, раннее назначение фиксированной комбинации ситаглиптина и метформина приводит к устойчивому снижению уровня HbA1c у большого числа пациентов.

Несомненно, появление фиксированных комбинаций сахароснижающих препаратов существенно расширяет возможности эффективного и безопасного лечения СД 2 типа.