Биомаркеры когнитивной дисфункции у пациентов с цереброваскулярными заболеваниями и сахарным диабетом 2 типа

Таблица 1. Клинико-метаболическая и нейровизуализационная характеристика обследованных

Рис. 1. Метаболические и гормональные маркеры у пациентов с сосудистой патологией головного мозга в зависимости от наличия или отсутствия сахарного диабета 2 типа

Таблица 2. Корреляционный анализ результатов оценки когнитивных функций и метаболических маркеров

Рис. 2. Значение метаболических и гормональных маркеров у пациентов с цереброваскулярными заболеваниями в зависимости от выраженности гиперинтенсивности белого вещества головного мозга

Таблица 3. Уровень метаболических и гуморальных биомаркеров в зависимости от степени гиперинтенсивности белого вещества головного мозга, оцениваемой по шкале Fazekas (Me [Q1; Q3])

Рис. 3. ROC-анализ связи уровня адипонектина с вероятностью выявления выраженного поражения вещества головного мозга (Fazekas 2–3) (А) и развитием когнитивных нарушений (Б)

Введение

Сосудистые заболевания головного мозга – одна из важнейших медицинских и социально-экономических проблем современности в силу неуменьшающегося роста их развития, а также в силу связанных с ними показателей смертности и инвалидизации. Свой вклад вносит пандемия сахарного диабета (СД), в первую очередь СД 2 типа, поскольку данная патология влечет серьезные последствия для здоровья населения, являясь мощным независимым фактором риска развития как острых, так и хронических форм цереброваскулярных заболеваний (ЦВЗ). В последние годы доказан вклад СД 2 типа и в возникновение когнитивных нарушений (КН).

Имеющиеся на сегодняшний день данные свидетельствуют об общности факторов риска и предполагаемых патофизиологических механизмов формирования СД, когнитивных расстройств и деменции [1–3]. Определение связи между СД и ассоциированными с ним факторами риска развития КН может способствовать выявлению лиц наибольшего риска и разработке профилактических стратегий.

Известно, что при СД относительный риск возникновения КН, которые могут варьироваться от легких форм до деменции, достигает 1,91 при 95%-ном доверительном интервале (ДИ) 1,54–2,36 [4]. Развившиеся КН способны ухудшать приверженность лечению, нарушая самоконтроль СД и тем самым способствуя дальнейшему прогрессированию сосудистой патологии головного мозга. У пациентов с ЦВЗ отмечается особенно низкая приверженность к соблюдению рекомендаций по модификации образа жизни [5]. Дефицит физической активности может приводить не только к ухудшению гликемического контроля, накоплению жировой массы, но и к недостаточному высвобождению экзеркинов, в первую очередь ирисина, что способно негативно влиять на течение ЦВЗ и когнитивные функции.

При СД к модифицируемым факторам риска относят контроль гликемии, физическую активность, диету, курение и артериальную гипертензию (АГ), к немодифицируемым – возраст, генетическую предрасположенность, пол и длительность заболевания [6]. Для паттерна хронических ЦВЗ при СД 2 типа характерны одновременное нарушение углеводного обмена и нейрокогнитивных функций в виде нарушения памяти и внимания, значительное ухудшение управляющих функций мозга, инертность психических процессов, расстройство эмоционально-волевой сферы, сопровождающиеся нейрофизиологическими и нейровизуализационными изменениями [7–9]. Генез подобной когнитивной дисфункции сложный и включает нейровоспаление, церебральные микрососудистые нарушения, изменение церебрального клиренса, накопление патологических белков [6, 10].

Информативными в отношении состояния вещества головного мозга в современных условиях являются нейровизуализационные характеристики, получаемые при проведении магнитно-резонансной томографии (МРТ). К маркерам повреждения церебрального микрососудистого русла, ассоциированным с КН, относятся гиперинтенсивность белого вещества (ГИБВ), лакуны, церебральные микрокровоизлияния и расширенные периваскулярные пространства (ПВП). Показано, что СД 2 типа связан с общим снижением объема вещества головного мозга, большим количеством инфарктов и большим объемом гиперинтенсивности белого вещества [11, 12]. Отмечается, что у пациентов с плохо контролируемым СД 2 типа выраженность ГИБВ может быть ассоциирована с более низкой скоростью обработки информации [13]. Условия и маркеры клинической манифестации ГИБВ в виде когнитивной дисфункции не определены.

С учетом стремительного роста ассоциированных с сахарным диабетом КН необходим поиск новых общих биомаркеров с целью разработки подходов к диагностике и лечению указанных состояний. В последние годы особое внимание уделяется роли специфических биомаркеров, которые позволяют стратифицировать риск и раскрывают новые патогенетические звенья хронических ЦВЗ. Такие маркеры служат отражением не только метаболических нарушений (конечные продукты гликирования (КПГ) и другие индикаторы инсулинорезистентности, углеводного и липидного обмена), но и изменений образования адипо- и миокинов при СД 2 типа. Накопление КПГ может оказывать повреждающее воздействие на вещество головного мозга, вызывая прогрессирование сосудистых заболеваний [14, 15]. Комплексный индикатор инсулинорезистентности и глюкозолипотоксичности – индекс триглицериды/глюкоза (ИТГ) – продемонстрировал предикторные возможности в отношении наличия цереброметаболических нарушений. Показано, что повышенный ИТГ свидетельствует об увеличении риска развития метаболического синдрома, нарушений мозгового кровообращения и каротидного атеросклероза [16–18]. Получены данные и о связи повышенных значений ИТГ с КН [19, 20].

Среди агентов гуморальной регуляции в аспекте сосудистой патологии мозга могут быть выделены такие потенциально протективные гормоны, как адипонектин и ирисин. Адипонектин – важный фактор в метаболизме глюкозы и чувствительности клеток к инсулину, обладающий противовоспалительными, антиоксидантными и вазопротективными свойствами [21]. В пилотных исследованиях показан его эффект в отношении предотвращения поражения белого вещества головного мозга и снижения когнитивных функций [22]. Ирисин – гормон мышечной ткани, миокин, который играет роль в улучшении метаболизма глюкозы и свободных жирных кислот, стимулировании липолиза в адипоцитах. Более низкое содержание ирисина отмечено у пациентов с СД 2 типа [23]. Установлено также, что ирисин может оказывать положительное влияние на когнитивные функции [24].

Таким образом, несмотря на очевидную связь между СД 2 типа и ЦВЗ, гуморальные маркеры реализации структурных изменений вещества головного мозга и клинически значимые когнитивные расстройства при этой сочетанной патологии на сегодняшний день недостаточно изучены.

Цель исследования

Целью настоящего исследования стала оценка характера, а также взаимосвязи клинико-нейровизуализационных изменений и биомаркеров, отражающих комплекс метаболических и гормональных нарушений у пациентов с хроническими ЦВЗ, с учетом влияния СД 2 типа.

Материал и методы

В исследование были включены 102 человека. Их разделили на две группы – основную и контрольную. Первую, основную группу составили 72 пациента с хронической цереброваскулярной патологией, которые в свою очередь были разделены на две подгруппы. В первую подгруппу вошли 35 пациентов с ЦВЗ и СД 2 типа. Их возраст составил 65 [58; 70] лет. Вторая подгруппа была сформирована из 37 лиц с ЦВЗ, но без СД. Возраст пациентов данной подгруппы составил 62 [58; 66] года. Во вторую, контрольную группу вошли 30 человек в возрасте 63 [58; 64] лет без клинических и МРТ-признаков патологии головного мозга.

Критерии включения в исследование:

• наличие хронических ЦВЗ: подостро нарастающая хроническая ишемия головного мозга (по типу дисциркуляторной энцефалопатии);
• возраст 50–70 лет;
• наличие СД 2 типа (для первой подгруппы).

Критерии невключения в исследование:

• нарушения мозгового кровообращения в анамнезе;
• тяжелая соматическая или психическая патология;
• острые инфекционные заболевания в последние шесть месяцев;
• выраженные КН (≤ 15 баллов по Монреальской шкале оценки когнитивных функций (Montreal Cognitive Assessment, МоСА));
• СД 1 типа и другие специфические типы диабета.

Критерии исключения из исследования:

• отказ пациента от продолжения исследования;
• выявление клинических и визуализационных признаков нейродегенеративного процесса, в том числе болезни Альцгеймера;
• противопоказания к проведению МРТ.

Всем пациентам проводилось общеклиническое и неврологическое обследование.

Все обследованные пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании.

Диагноз хронических ЦВЗ устанавливался по результатам клинического осмотра и изучения анамнеза и подтверждался результатами инструментального обследования, в том числе ультразвукового и нейровизуализационного.

Когнитивный статус оценивался по шкале МоCA и Адденбрукской шкале оценки когнитивных функций III (Addenbrooke's Cognitive Examination III, ACE-III). Результат менее 26 баллов по шкале МоСА трактовался как наличие КН.

Проводился также клинический и биохимический анализ крови. Уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) определяли с использованием гематологического импедансного анализатора Nihon Kohden MEK-7300K (Япония), автоматического биохимического анализатора Konelab 30i (Финляндия) с помощью наборов реагентов Randox (Великобритания), «Вектор-Бест» (Россия), Agappe (Швейцария) и экспресс-анализатора Wondfo Finecare FIA FS-113 (Китай).

Определение специфических биомаркеров, таких как КПГ, адипонектин и ирисин, в сыворотке/плазме крови проводили твердофазным иммуноферментным методом сэндвич-типа. Индекс триглицериды/глюкоза рассчитывали по формуле: ln [(триглицериды натощак (ммоль/л) × 88,495575) × (глюкоза плазмы натощак (ммоль/л) × 18,018018)] / 2.

Антропометрические показатели (рост, вес, индекс массы тела (ИМТ)) оценивали при нахождении пациента в легкой одежде, без обуви. Индекс массы тела рассчитывали по формуле: масса (кг) / рост, возведенный в квадрат (м²).

Оценку состояния серого и белого вещества головного мозга проводили на магнитно-резонансном томографе Siemens Magnetom Prisma (Германия) с величиной магнитной индукции 3 Тл с использованием 64-канальной радиочастотной катушки.

Для статистического анализа полученных результатов использовали программный пакет StatTech v. 4.11.2 (Россия). Количественные показатели оценивали на предмет соответствия нормальному распределению с помощью критерия Колмогорова – Смирнова. Количественные показатели, выборочное распределение которых соответствовало нормальному, описывали с помощью средней арифметической величины (M) и стандартного отклонения (SD). В отсутствие нормального распределения количественные данные представляли в виде медианы (Me), а также нижнего и верхнего квартилей (Q1; Q3). Для категориальных данных указывали абсолютные значения и процентные доли.

При анализе данных для несвязанных совокупностей применяли параметрический метод – Т-тест, для количественных переменных с ненормальным распределением и для сравнения по ранговой переменной – тест Манна – Уитни. Для сравнения по категориальным переменным использовали χ² Пирсона или критерий Фишера. При анализе всех участников для оценки связи между количественными переменными применяли параметрический метод – корреляционный анализ Пирсона.

Для сравнения лабораторных показателей применяли критерий Краскела – Уоллиса с последующим попарным внутригрупповым анализом по U-критерию Манна – Уитни. Для построения прогностической модели вероятности определенного исхода использовали метод логистической регрессии. Мерой определенности, указывающей на ту часть дисперсии, которая может быть объяснена с помощью логистической регрессии, служил коэффициент R² Найджелкерка.

Дискриминационную способность количественных признаков в прогнозировании определенного исхода оценивали с помощью ROC-анализа. Разделяющее значение количественного признака в точке cut-off устанавливали по наивысшему значению индекса Юдена.

Различия считали статистически значимыми при p < 0,05.

Результаты

Характеристика лиц, включенных в исследование, представлена в табл. 1.

В основной группе по сравнению с контрольной группой имела место отягощенность по факторам риска (АГ, СД 2 типа) и уровню метаболических маркеров (ИТГ, циркулирующие КПГ). Различия также касались содержания гормонов жировой и мышечной ткани – адипонектина и ирисина.

Сосудистая патология головного мозга у включенных в исследование пациентов проявлялась вестибуло-атактическим, цефалгическим и астеническим синдромами, а также пирамидной симптоматикой и чувствительными нарушениями. При этом частота встречаемости вестибуло-атактического и цефалгического синдромов, пирамидной симптоматики оказалась сопоставимой у больных ЦВЗ с и без СД 2 типа. Астенические и чувствительные нарушения чаще фиксировались у лиц с ЦВЗ и СД 2 типа, чем у лиц с ЦВЗ, но без СД 2 типа, – 80,0 против 40,5% (p < 0,001) и 62,8 против 35,0% (p = 0,001). Анализ результатов оценки когнитивных функций показал, что наличие СД 2 типа сопровождалось повышением частоты встречаемости КН (57 против 27%), статистически значимо худшими результатами по шкале MoCA (24 [23; 25] против 25 [24; 26] баллов) и по шкале ACE-III (89 [84; 90] против 91 [89; 94] балла) (см. табл. 1).

Сопоставление клинико-метаболических параметров пациентов с ЦВЗ в зависимости от наличия или отсутствия СД 2 типа не выявило статистически значимых различий по степени АГ, значениям липидограммы (общий холестерин, триглицериды, липопротеины высокой плотности). У пациентов с СД 2 типа имели место большие значения ИМТ – 30,4 [28,2; 33,3] против 28,7 [25,3; 32,3] кг/м². Метаболические нарушения у больных первой подгруппы первой группы сопровождались более высоким уровнем инсулинорезистентности (ИТГ) и КПГ, а также более низкими значениями потенциально протективных гормонов – адипонектина и ирисина (см. табл. 1 и рис. 1).

В ходе нейровизуализационного исследования изменения головного мозга в виде ГИБВ чаще обнаруживали у пациентов с ЦВЗ и СД 2 типа (p = 0,005), причем наиболее выраженные (2-я и 3-я степени по шкале Fazekas, или Fazekas 2–3) также имели место в данной подгруппе – 71,5 против 32,4% случаев. В то же время частота выявления лакун, микрокровоизлияний и расширенных ПВП в обеих подгруппах была сопоставимой. Нейровизуализационные характеристики обследованных пациентов представлены в табл. 1.

Для оценки клинико-метаболических ассоциаций был проведен корреляционный анализ когнитивного статуса и уровней исследуемых биомаркеров. Результаты по шкалам МоСА и ACE-III находились в прямой зависимости от содержания адипонектина и ирисина в сыворотке крови и в обратной зависимости от значений КПГ и ИТГ (табл. 2).

Проведенный анализ уровней исследуемых биомаркеров выявил различия у обследованных пациентов в зависимости от степени тяжести поражения белого вещества головного мозга (по шкале Fazekas) (рис. 2 и табл. 3).

Исходя из гипотезы о потенциально нейропротективном воздействии адипонектина на состояние вещества головного мозга, был проведен ROC-анализ результатов нейровизуализации у пациентов с Fazekas 2–3 (рис. 3А).

Установлено, что уровень адипонектина в крови является статистически значимым предиктором выявления Fazekas 2–3 (площадь под кривой – 0,856 (95% ДИ 0,784–0,928; p < 0,001)). Пороговое значение адипонектина в точке cut-off, которой соответствовало наивысшее значение индекса Юдена, составило 11,2 мкг/мл. Чувствительность и специфичность полученной прогностической модели – 74,3 и 89,3% соответственно. Была проанализирована также зависимость наличия КН от уровня адипонектина (рис. 3Б). Установлено, что уровень адипонектина в крови является статистически значимым предиктором выявления КН (площадь под кривой – 0,867 (95% ДИ 0,763–0,972; p < 0,001)). Пороговое значение содержания адипонектина в точке cut-off, которой соответствовало наивысшее значение индекса Юдена, составило 13,0 мкг/мл. Отсутствие КН прогнозировалось при уровне адипонектина выше данной величины или равном ей. Чувствительность и специфичность полученной прогностической модели составили 81,0 и 90,2% соответственно.

Обсуждение

Синдемическое взаимодействие церебральных и метаболических расстройств отражается в концепции цереброметаболического здоровья. Наличие СД 2 типа связано со снижением когнитивных функций, механизм которого многокомпонентен [25]. При цереброметаболических расстройствах развитие и прогрессирование поражений головного мозга обусловлено вовлечением сосудов различного диаметра, изменениями системы гемореологии и гемостаза, мета- и нейровоспалением, нейродегенерацией, которые ассоциированы с избыточным адипогенезом, дислипидемией, дисгликемией и нарушением проницаемости гематоэнцефалического барьера, что приводит к формированию ЦВЗ, церебральной микроангиопатии и КН [25].

Полученные нами результаты подтверждают большую выраженность структурных и функциональных изменений головного мозга у больных ЦВЗ с СД 2 типа.

Результаты нейропсихологического тестирования статистически значимо находились в обратной связи с параметрами, отражающими инсулинорезистентность, глюкозолипотоксичность и накопление продуктов гликирования. Определены такие гуморальные факторы, как гормон жировой ткани адипонектин и миокин ирисин, напрямую ассоциированные с сохранностью когнитивных функций. Это подтверждается и в ряде других наблюдений [26–28].

Общеизвестна зависимость КН от степени структурного поражения вещества мозга при различных неврологических заболеваниях [29–31]. В ходе нашего исследования подтверждена связь между уровнями исследуемых биомаркеров и выраженностью изменений вещества головного мозга. Наиболее тяжелые повреждения по шкале Fazekas сопровождались более высокими значениями ИТГ и КПГ, что подтверждает роль гипергликемии, особенно хронической, а также гиперлипидемии и инсулинорезистентности в генезе нейрокогнитивных расстройств. Интегральным маркером инсулинорезистентности, которая является центральным звеном патогенеза СД 2 типа, является ИТГ, отражающий эффекты повышенного содержания глюкозы и триглицеридов на сосудистую стенку [17, 18].

При рассмотрении роли таких факторов жировой и мышечной ткани, как адипонектин и ирисин, в развитии структурных изменений головного мозга при СД 2 типа было выявлено, что повышенные значения КПГ и ИТГ, а также низкие значения ирисина и адипонектина связаны с более тяжелым поражением вещества головного мозга (Fazekas 2–3) и более выраженными когнитивными нарушениями (< 26 баллов по шкале MoCA). Полученные данные могут объясняться потенциальными церебропротективными свойствами этих гормонов [24, 32].

Важным аспектом в подтверждении биомаркерной роли адипонектина у больных ЦВЗ являются полученные пороговые уровни гормона. Более выраженным структурным изменениям головного мозга (Fazekas 2–3) соответствуют значения ниже 11,2 мкг/мл, а наличию КН – значения ниже 13,0 мкг/мл.

Заключение

Сочетание сосудистой патологии головного мозга с СД 2 типа характеризуется более выраженными структурными церебральными изменениями и когнитивными нарушениями, которые в свою очередь ассоциированы с уровнем метаболических и гормональных биомаркеров. Тяжесть когнитивных расстройств и поражения белого вещества головного мозга связана со значениями КПГ и ИТГ. Меньшее содержание адипонектина и ирисина в крови обусловливает большую выраженность поражения вещества головного мозга и когнитивной дисфункции. Гормоны жировой и мышечной ткани могут вносить вклад в формирование клинической картины ЦВЗ при СД 2 типа. В связи с этим возможно рекомендовать их оценку для выявления когнитивных нарушений у пациентов с ЦВЗ и СД 2 типа.