Ишемии мозга. Что? Кому? Когда? Зачем? Определение целевых групп пациентов. 18-я междисциплинарная конференция с международным участием «Вейновские чтения»

Профессор, д.м.н. Э.З. Якупов

Профессор, д.м.н. С.Н. Янишевский

Профессор, д.м.н. М.В. Путилина

Чем обусловлена высокая медико-социальная значимость инсульта

Широкая распространенность инсульта в популяции, высокий процент инвалидизации и смертности обусловливают большую медико-социальную значимость данного заболевания.

Как отметил Эдуард Закирзянович ЯКУПОВ, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики Казанского государственного медицинского университета, руководитель нейроклиники и образовательного центра «Ваше здоровье» (Казань), ежегодно в России инсульт переносят свыше 450 тыс. человек. Иными словами, каждые 1,5 минуты у одного жителя нашей страны развивается данная патология. К сожалению, последние десятилетия показатель ежегодной смертности от инсульта в России остается самым высоким в мире (234,4 на 100 тыс. населения). По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в России инсульт занимает второе место среди причин смерти, уступая лишь ишемической болезни сердца. Одна из причин – недостаточная первичная профилактика сосудистых ишемических поражений мозга.

Каков портрет «героя нашего времени»? Как правило, это женщина или мужчина, страдающие гипертонической болезнью, сахарным диабетом (СД) и избыточной массой тела в отсутствие курации артериальной гипертензии и коррекции уровня глюкозы на фоне малоподвижного образа жизни, преобладания в диете жирной пищи, курения и злоупотребления алкоголем. Не случайно, по данным ВОЗ, в 80% случаев инсульта повинны пять модифицируемых факторов, такие как артериальная гипертензия, курение, абдоминальное ожирение, нарушение диеты, нерегулярная физическая активность.

Профессор Э.З. Якупов кратко перечислил «болевые точки» практической ангионеврологии:

• лечение отека мозга без учета и коррекции баланса жидкости;
• стимуляция нейрометаболизма без учета медиаторного баланса и адекватного кормления;
• снижение артериального давления и назначение вазоактивной терапии без учета церебральных сосудистых резервов и без проведения инфузии;
• отсутствие профилактики осложнений;
• поздняя активизация пациентов.

Как известно, острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) сопровождается гибелью нейронов. Если при нормальном старении потери нейронов неокортекса в среднем составляют 31 млн в год, то при ОНМК каждый час без адекватного лечения равнозначен нейрональным потерям порядка 3,6 года нормального старения. В последнее время в неврологическом сообществе активно ведется поиск новых терапевтических стратегий. Сегодня определены три главные стратегии влияния на зону ишемической полутени при ОНМК – реперфузия, формирование коллатерального кровотока, нейропротекция.

Хроническую ишемию мозга (ХИМ) можно назвать ахиллесовой пятой ангионеврологии из-за отсутствия достоверной статистики, трудностей адекватной диагностики пациентов амбулаторного звена, неверного трактования диагноза ХИМ, полипрагмазии, клинико-социальной дезадаптации. В качестве возможной терапевтической опции при ХИМ могут рассматриваться нейропротекторы.

Острое нарушение мозгового кровообращения. Что? Кому? Когда? Зачем?

Оместе нейропротекции в коррекции ОНМК более детально рассказал Станислав Николаевич ЯНИШЕВСКИЙ, д.м.н., заведующий НИЛ неврологии и нейрореабилитации, профессор кафедры неврологии и психиатрии с клиникой ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова», профессор кафедры нервных болезней Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, председатель общества «Ассоциация неврологов Санкт-Петербурга и Ленинградской области» (Санкт-Петербург). Он подчеркнул, что эффективность ведения пациента с ОНМК зависит от правильной организации терапевтического процесса, основным принципом которого является максимально быстрое начало лечения, направленного на восстановление кровотока в ишемизированной области головного мозга, его защиту от гипоксии и ишемии.

Патогенетические механизмы ишемии обусловлены прежде всего недостатком энергии химических связей, эксайтотоксичностью, окислительным стрессом, воспалением, что в итоге приводит к острому повреждению клетки и программированной клеточной гибели. Следовательно, одной из основных целей терапии является предупреждение и восполнение недостатка энергии для предотвращения нарастания зоны ишемического поражения головного мозга.

Тромболитическая терапия считается наиболее эффективным медикаментозным методом при ишемическом инсульте в первые часы от начала развития симптомов. Тем не менее частота применения тромболизиса в России составляет 53–103 на 1 млн населения¹. Сказанное означает, что только 5% больных ОНМК получают необходимую тромболитическую терапию.

Как известно, формирование большей части церебрального инфаркта завершается в течение первых суток от начала ОНМК. К сожалению, большинство пациентов поступают в стационары в состоянии, когда часть головного мозга уже находится в зоне критического снижения мозгового кровотока и формирования некроза, что требует от врача быстрого принятия решения по оказанию помощи. В данной клинической ситуации должна применяться оптимальная тактика лечения. Можно уменьшить потребность головного мозга в кислороде, например назначив терапию гамма-аминомасляной кислотой, оксибутиратом натрия, бензодиазепинами. Однако подобный подход не позволяет проводить раннюю активную физическую реабилитацию и не приводит к хорошим результатам в отношении снижения инвалидизации и смертности. Более рациональным методом считается увеличение обеспеченности головного мозга кислородом с помощью антигипоксантов, реопозитивных или нейротрофических препаратов.

В условиях гипоксии в ткани мозга создается энергетический дисбаланс. Если в норме при утилизации одной молекулы глюкозы с помощью ферментативного процесса цикла Кребса вырабатывается 36 молекул аденозинтрифосфата (АТФ), то в условиях гипоксии – только две молекулы АТФ и две молекулы лактата. Сукцинаты, выполняя роль субстрата, протезируют запуск цикла Кребса и помогают получить необходимую энергию в условиях гипоксии. В запуске процесса также участвует никотинамидадениндинуклеотидфосфат. Пуриновый обмен, основанный на инозине/рибоксине, включается в активацию ферментов цикла Кребса, предотвращая NMDA-антагонизм, способствуя синтезу оксида азота и нормализации реактивности сосудов в микроциркуляторном русле, обеспечивая его объемом.

В подобной ситуации патогенетически обосновано назначение препаратов, действие которых направлено на повышение энергообразующих процессов. Одним из таких лекарственных средств является многокомпонентный препарат Цитофлавин. Входящие в его состав янтарная кислота, никотинамид, рибофлавин и рибоксин характеризуются взаимопотенцирующим влиянием на разные биохимические системы, позволяя осуществлять энергокоррекцию во время гипоксического состояния.

Эффективность Цитофлавина при ишемическом инсульте продемонстрирована в нескольких рандомизированных клинических исследованиях. В многоцентровом двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании 2005 г. Цитофлавин назначали больным с ОНМК в период от шести до 24 часов с момента возникновения ОНМК². Эффективность препарата оценивали по твердым точкам: летальность и неврологический статус пациентов на 21-е и 120-е сутки от начала развития инсульта. В исследовании приняли участие 600 пациентов, которые были разделены поровну на две группы: группу препарата Цитофлавин на фоне базисной терапии (n = 300) и группу плацебо на фоне базисной терапии (n = 300). Количество больных с расстройством сознания и степенью тяжести очагового неврологического дефицита было сходным, что свидетельствовало о репрезентативности групп пациентов.

Как показали результаты исследования, назначение Цитофлавина в период от шести до 24 часов от начала развития ОНМК ассоциировалось со снижением летальности в 1,9 раза (по сравнению с группой плацебо). Цитофлавин, назначаемый в первые 6–12 часов от начала инсульта, снижал трехнедельную летальность в 2,4 раза (с 11,5 до 4,8%). При более позднем назначении – 12–24 часа от момента развития летальность снижалась в 1,8 раза (с 17,1 до 9,6%). В процессе лечения у пациентов обеих групп отмечалась положительная динамика неврологического статуса (по шкале NIHSS). Исходя из этого, можно сформулировать следующий вывод: пациентам с ишемическим инсультом средней степени тяжести с уровнем сознания вне комы рекомендовано применение энергокорректора Цитофлавин для снижения летальности.

В многоцентровом рандомизированном сравнительном проспективном исследовании определяли оптимальный вид и длительность энергокоррекции у пациентов с инфарктом головного мозга³. В исследование были включены 373 пациента с ОНМК в возрасте 40–79 лет, госпитализированных в период от шести до 24 часов от начала заболевания, с оценкой по шкале NIHSS в пределах 6–21 балла. Они были рандомизированы на три группы. 132 пациента первой группы (группа сравнения) получали терапию 5%-ным раствором аскорбиновой кислоты два раза в сутки. 133 пациентам второй группы назначали терапию Цитофлавином в суточной дозе 20 мл в течение десяти дней, 108 пациентам третьей группы – Цитофлавин в суточной дозе 20 мл в течение 20 дней. Группы были сопоставимы по возрасту, полу, срокам госпитализации, тяжести нарушений. Первичные конечные точки – объем очага ишемии, выраженность неврологических синдромов по шкале NIHSS, оценка функционального статуса и уровня инвалидизации по индексу Бартел, индексу мобильности Ривермид.

В ходе исследования зафиксировано положительное влияние Цитофлавина на морфологическую картину ишемического инсульта. Раннее назначение Цитофлавина пациентам со среднетяжелым ишемическим инсультом сопровождалось уменьшением объема очага ишемии (на 24% при NIHSS ≤ 14, на 15,6% при NIHSS ≥ 14). Динамика неврологического, функционального и когнитивного статуса в группе Цитофлавина опережала таковую в группе сравнения. Существенных различий в режимах дозирования у пациентов со среднетяжелым инсультом не получено. На основании результатов исследования можно рекомендовать пациентам с ишемическим инсультом средней степени тяжести применение энергокорректора Цитофлавин для уменьшения объема очага ишемического повреждения мозга и снижения инвалидизации.

Тенденция к более полному сохранению вещества мозга в остром периоде инсульта на фоне терапии Цитофлавином была доказана при нейровизуализации в многоцентровом исследовании эффективности Цитофлавина у пациентов с острым ишемическим инсультом⁴. Применение Цитофлавина ассоциировалось с  уменьшением неврологического дефицита и увеличением способности пациентов к самообслуживанию, что связано с меньшим конечным объемом поражения мозга. В то же время в группе контроля зона ишемии практически не изменилась.

В открытом одноцентровом рандомизированном в параллельных группах исследовании изучали дозозависимый эффект Цитофлавина, назначавшегося в остром периоде ишемического инсульта⁵. Были обследованы 86 пациентов в возрасте от 43 до 85 лет. Проводилась оценка по шкале NIHSS, индексу активности повседневной жизни Бартел, индексу мобильности Ривермид. Пациенты были разделены на три группы: группу базисной терапии с включением Цитофлавина в дозе 10 мл/сут (n = 27), группу базисной терапии с включением Цитофлавина в дозе 20 мл/сут (n = 29) и группу только базисной терапии (n = 30). По словам докладчика, к ограничениям данного исследования следует отнести отсутствие плацебо, небольшие группы пациентов и короткий период наблюдения.

Согласно результатам исследования, включение Цитофлавина в дозах 10 и 20 мл в схему комплексной терапии больных в остром периоде ишемического инсульта приводило к более быстрому регрессу неврологической симптоматики по сравнению с традиционной терапией. Существенных различий в режимах дозирования Цитофлавина у пациентов с инсультом средней степени тяжести не установлено. Пациентам с ишемическим инсультом средней степени тяжести рекомендовано использование энергокорректора Цитофлавин для улучшения исходов инсульта.

Оценке эффективности Цитофлавина при реперфузионной терапии ишемического инсульта было посвящено одноцентровое рандомизированное в параллельных группах исследование⁶. Целью исследования была проверка гипотезы о том, что тромболизис не является единственным средством терапии пациентов с инсультом и не препятствует назначению метаболической терапии. В основную группу вошли 29 пациентов, получивших после тромболитической терапии (ТЛТ) Цитофлавин в дозе 10 мл/сут, в контрольную – 26 пациентов, которым проводилась базисная сосудистая и нейропротективная терапия. Показано, что включение препарата Цитофлавин в схему терапии пациентов с острым ишемическим инсультом повышает эффективность лечения. Назначение Цитофлавина после ТЛТ ассоциировалось с более быстрым снижением балла по модифицированной шкале Рэнкина (меньшая инвалидизация) по сравнению с обычной терапией после ТЛТ. Таким образом, пациентам с ишемическим инсультом средней степени тяжести после ТЛТ также рекомендовано использование энергопротектора Цитофлавин с целью улучшения исходов инсульта.

В клинических рекомендациях Минздрава России 2021 г. сказано, что пациентам среднего, пожилого и старческого возраста (до 85 лет) независимо от локализации сосудистого поражения мозга рекомендуется комплекс «инозин + никотинамид + рибофлавин + янтарная кислота» для более полного восстановления нарушенных неврологических функций. Лечение следует начинать в первые десять суток с использования парентеральной формы препарата 20 мл (в 400 мл NaCL 0,9%) дважды в сутки, а затем в течение 11–35 суток – пероральной формы (850 мг дважды в день)⁷.

Профессор С.Н. Янишевский представил результаты работы регионального сосудистого центра (РСЦ) ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова». В 2021 г. летальность при ишемическом инсульте в РСЦ составила 6%. Количество пациентов с баллом Ривермид ≥ 9 (ходьба за пределами квартиры) увеличилось до 62%. Особо отмечалось, что метаболическая терапия, в том числе препаратом Цитофлавин, назначается подавляющему большинству пациентов с ишемическим инсультом средней и тяжелой степени независимо от проведения тромболитической или эндоваскулярной терапии.

По мнению профессора С.Н. Янишевского, ведущее место Цитофлавина в схеме фармакотерапии обусловлено прежде всего воздействием на основные механизмы развития повреждения головного мозга через подавление избыточного действия окислительного стресса, улучшение энергообеспечения и соответственно повышение выживаемости нейронов в условиях острой гипоксии или ишемии. Цитофлавин используется как дополнение к этиотропному лечению при патологиях, сопровождающихся развитием гипоксических нарушений, в качестве средства инициальной и поддерживающей терапии. Цитофлавин применяется при невозможности элиминации этиологического фактора при ишемическом, травматическом или токсическом повреждении центральной нервной системы.

Хроническая ишемия мозга. Что? Когда? Кому? Зачем?

Доктор медицинских наук, профессор кафедры клинической фармакологии лечебного факультета Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова Марина Викторовна ПУТИЛИНА сфокусировала свое выступление на рациональных подходах к лечению хронической ишемии головного мозга. Она констатировала, что в рутинной практике свыше 90% врачей периодически сталкиваются с жалобами пациентов на головную боль, головокружение, шум в ушах, боль в груди, приступы дурноты⁸. Как правильно назначить лечение?

Хроническая ишемия головного мозга – самый распространенный диагноз у пациентов с цереброваскулярными заболеваниями (ЦВЗ). Безусловно, терапия ХИМ – процесс крайне сложный. Зачастую больные получают препараты разных фармакологических групп, не всегда сочетающихся друг с другом, оказывающих различные побочные эффекты, увеличивающих риск полипрагмазии. В то же время число и частота назначаемых лекарственных средств, их стоимость служат факторами низкой приверженности пациентов лечению⁹.

Выбор оптимальной схемы терапии больных ХИМ зависит от возраста пациента, наличия/отсутствия выраженных когнитивных нарушений. Препарат должен быть эффективным, безопасным и использоваться для коррекции разных клинических проявлений, а подход – научно обоснованным, предусматривающим вторичную профилактику инсульта, лечение и профилактику когнитивных и других нервно-психических нарушений. Первый этап предполагает воздействие на факторы, усугубляющие течение сосудистых заболеваний (адекватное лечение артериальной гипертензии, гиперхолестеринемии, повышенной агрегации тромбоцитов и вязкости крови, СД и др.).

Как известно, большинство сердечно-сосудистых событий (ССС) происходит именно в группе активно работающего населения, не находящегося под постоянным наблюдением врача. Поэтому в целевую группу для профилактической терапии ЦВЗ, в частности, антиоксидантными препаратами входят пациенты с любыми длительными болевыми синдромами, астенией, тревожными расстройствами и нарушением сна на фоне высоких физических и эмоциональных нагрузок¹⁰. Особое внимание следует уделять жалобам пациентов на нарушение внимания, психомоторной скорости, праксиса, исполнительных функций, памяти, речи.

Пациентам молодого и среднего возраста, в том числе с постковидным синдромом, без выраженной клинической симптоматики можно проводить начальную монотерапию антиоксидантами. Пациентам старшего возраста рекомендуется терапия комбинированным антиоксидантным препаратом, например Цитофлавином¹¹.

Сегодня комбинированные подходы к лечению церебральных патологий с использованием многофункциональных препаратов считаются наиболее привлекательными терапевтическими стратегиями, поскольку на травму и нейродегенерацию в центральной нервной системе влияют несколько факторов. Многофункциональное действие Цитофлавина объясняется входящими в его состав компонентами (инозин + никотинамид + рибофлавин  + янтарная кислота). Никотинамид 100 мг является предшественником главного регуляторного механизма цикла Кребса и окислительного фосфорилирования. Инозин 200 мг – предшественник АТФ активирует скорость реакций анаэробного гликолиза, стимулирует синтез ключевых ферментов нуклеотидов. Рибофлавин 20 мг поддерживает систему глутатиона и баланс флавиновых ферментов митохондрий. Янтарная кислота 1200 мг снижает концентрацию лактата, увеличивает продукцию энергии в клетке, усиливает отдачу кислорода тканям и улучшает тканевое дыхание¹².

По словам профессора М.В. Путилиной, эффективность и безопасность Цитофлавина при реабилитации больных с постковидным синдромом подтверждены результатами проспективного рандомизированного исследования ЦИТАДЕЛЬ¹¹. На фоне применения Цитофлавина удалось добиться выраженного противоастенического эффекта, коррекции когнитивных нарушений и улучшения качества сна. Ни у одного из пациентов использование препарата не ассоциировалось с развитием серьезных нежелательных явлений.

Активная нейропротекторная терапия назначается на втором этапе лечения ХИМ только при наличии выраженной симптоматики. Группу риска в отношении сердечно-сосудистых заболеваний составляют пациенты с артериальной гипертензией, СД 2-го типа, ишемической болезнью сердца, заболеваниями периферических сосудов, фибрилляцией предсердий, нарушением пуринового обмена, жировой дистрофией печени, малоподвижным образом жизни, синдромом поликистозных яичников, эректильной дисфункцией. Коморбидным пациентам пожилого возраста без деменции назначают базовые и комбинированные препараты.

Цитофлавин – оригинальный четырехкомпонентный нейропротектор для активации метаболизма клеток в условиях ишемии можно отнести к комбинированным препаратам. В отличие от многих других препаратов, содержащих янтарную кислоту, Цитофлавин имеет несколько точек приложения в клетке, включая нейровоспаление и нейродегенерацию¹³.

Метаанализ 403 публикаций с участием 1874 пациентов с ХИМ подтвердил эффективность применения комплексного метаболического нейропротектора Цитофлавин у больных с хронической ишемией головного мозга¹⁴.

Цитофлавин оказывает стойкий эффект, хорошо переносится в стандартной дозе (две таблетки два раза в день в течение 25 дней) и может быть рекомендован всем пациентам с цереброваскулярными заболеваниями¹⁵.

Пациентам с выраженной неврологической симптоматикой (острые инсультоподобные эпизоды с общемозговой и очаговой симптоматикой, когнитивные нарушения, эпизоды головокружения и др.) целесообразно добавлять к схеме терапии другие препараты. Рекомендуются следующие схемы:

• «Цитофлавин + цитиколин» – при наличии выраженных двигательных нарушений, соматической патологии;
• «Цитофлавин + нейропептиды» – при длительном ковиде (более трех месяцев), поскольку данная комбинация характеризуется максимально выраженным противовоспалительным эффектом;
• в комбинации с противодементными препаратами – при выраженных когнитивных нарушениях¹⁶.

Таким образом, доказательная база и показания к применению позволяют назначать Цитофлавин всем пациентам с хронической ишемией головного мозга.

Заключение

Последовавшая за выступлениями экспертов дискуссия продемонстрировала большую заинтересованность аудитории в обсуждаемых вопросах. Подводя итог, профессор Э.З. Якупов отметил, что нейропротективная терапия считается одним из перспективных направлений в лечении больных ОНМК и ХИМ, а Цитофлавин – одним из наиболее изученных оригинальных отечественных нейропротекторов, влияющих на основные патофизиологические процессы ишемического каскада. Результаты многочисленных исследований подтверждают эффективность и безопасность Цитофлавина, назначаемого в разных периодах ишемического инсульта.