Как контролировать подагру

Таблица. Факторы, способствующие развитию подагры

На сегодняшний день из всех воспалительных заболеваний суставов подагра считается наиболее частой причиной артрита у мужчин и все более частой причиной артрита у женщин. Ее распространенность превышает распространенность ревматоидного артрита. Примерно у 0,9–2,5% взрослых европейцев, у одного из 16 взрослых тайцев и около 4% американцев диагностирована подагра. При этом в старших возрастных группах число больных существенно увеличивается. Так, в США подагрой страдают до 7% мужчин старше 65 лет и 3% женщин старше 85 лет [1–5].

В отличие от других хронических воспалительных заболеваний суставов факторы риска и патогенез подагры хорошо изучены.

Известно, что подагра – заболевание, которое обусловлено формированием кристаллов моноурата натрия и может развиться при сывороточном уровне мочевой кислоты (МК) выше точки насыщения (приблизительно 404 мкмоль/л) [6]. Риск развития подагры и у мужчин, и у женщин ассоциируется прежде всего с наследственными факторами, а также факторами внешней среды. К последним относятся особенности питания, злоупотребление алкоголем, прием некоторых лекарственных препаратов, наличие определенных заболеваний, обменных нарушений и состояний, в том числе метаболический синдром и его компоненты (ожирение, артериальная гипертензия, дислипидемия и гипергликемия), хроническая болезнь почек, ранняя менопауза и др. [7–9].

На начальной стадии заболевание протекает клинически интактно и сопряжено с бессимптомной гиперурикемией. В этот период происходит формирование кристаллов моноурата натрия внутри суставов и в периартикулярных тканях [10, 11]. Как правило, подагра дебютирует остро – в виде моно-, реже олигоартрита. Ее проявления быстро нарастают и в течение нескольких дней (чаще до двух недель) регрессируют до полного исчезновения. Однако индуцированное кристаллами хроническое субклиническое воспаление и механическое воздействие конгломератов кристаллов мочевой кислоты (тофусов) на суставной хрящ, кость, окружающие ткани могут привести к необратимому повреждению суставов, околосуставных структур, поражению различных органов (так называемой хронической тофусной подагре), что наблюдается при недостаточном контроле над заболеванием [12–14].

Диагноз «подагра» ставится либо при выявлении типичной клинической картины заболевания (в данном случае он может быть подтвержден результатами ультразвукового исследования суставов), либо при выявлении кристаллов моноурата натрия методом поляризационной микроскопии, признанного золотым стандартом диагностики [15, 16].

Казалось бы, лечение подагры, как и ее диагностика, особенно на ранней стадии, не должно представлять сложности и эффективная стратегия лечения, направленная на купирование артрита (в случае его развития) и снижение сывороточного уровня МК для предотвращения образования и рассасывания кристаллов моноурата, может быть освоена не только специалистом-ревматологом, но и врачом общей практики. Тем не менее лишь меньшая часть больных получает эффективную помощь. У большинства пациентов повторяются приступы артрита, формируются тофусы. Несмотря на большое количество международных и национальных рекомендаций по лечению подагры, внедрение в практику новых противоподагрических препаратов, количество больных хронической тофусной подагрой не снижается [5, 14, 17, 18]. Среди причин называют неоптимальную помощь пациенту. Как следствие, неблагоприятные исходы заболевания, предопределяющие негативное восприятие подагры как пациентами, так и их кураторами [19].

Приходится констатировать, что врачи часто сосредотачиваются на лечении острых приступов артрита. Они не рассматривают подагру как хроническое прогрессирующее заболевание, поэтому либо не назначают уратснижающие препараты, либо выписывают их в ненадлежащей дозе.

Преодолеть сложившуюся ситуацию и предотвратить развитие тяжелых форм заболевания возможно путем соответствующего обучения врачей и пациентов.

При назначении лечения следует обращать внимание на модифицируемые факторы риска гиперурикемии. Речь, в частности, идет об ожирении, повышенном артериальном давлении, потреблении алкоголя, некоторых продуктов питания. Вероятность развития подагры также повышают мочегонные препараты, салицилаты, никотиновая кислота, циклоспорин А и другие препараты. Поэтому их следует назначать только при наличии абсолютных показаний.

Независимо от стадии заболевания – от асимптоматической гиперурикемии до хронической тофусной подагры – всем пациентам должны быть даны рекомендации по соблюдению низкопуриновой диеты и образу жизни.

В отношении нефармакологических методов лечения и профилактики подагры Европейская антиревматическая лига (European League Against Rheumatism – EULAR) в 2006 г. рекомендовала предоставлять пациентам информацию относительно заболевания и его лечения, оценивать сопутствующие заболевания, снижать вес и потребление калорий, ограничить потребление алкоголя. Согласно внесенным в 2014 г. дополнениям не рекомендуются напитки с высоким содержанием фруктозы (например, кукурузный сироп), алкогольное и безалкогольное пиво (из-за высокой концентрации пуринов) и крепкие спиртные напитки, при этом одна-две порции сухого вина в этом отношении интактны [20, 21]. В отличие от мяса (особенно красного, диких животных и субпродуктов), морепродуктов (моллюски, рыба) риск подагры не увеличивают богатые пуринами бобовые, грибы, спаржа, овсяные хлопья [22]. Потребление кофе обратно коррелирует с сывороточным уровнем МК и обусловливает снижение риска развития подагры независимо от содержания в нем кофеина [23–25]. Данные об относительном риске влияния на развитие подагры различных факторов представлены в таблице [26, 27].

Установлено, что обезжиренное, в том числе сухое, молоко снижает частоту приступов артрита [28]. Недостоверное снижение сывороточного уровня МК отмечается при приеме двух доз экстракта зеленого чая [29].

Нередко пациенты с подагрой используют пищевые добавки и витаминные комплексы как с целью терапии артрита, так и для снижения уровня МК в сыворотке крови. В исследовании E. Chan и соавт. таких оказалось 66 (23,9%) из 276 [30]. Применение альтернативных и комплементарных методов в пять раз увеличивало стоимость лечения, однако через год наблюдения сравнение результатов в группах стандартной терапии и стандартной терапии в сочетании с альтернативной продемонстрировало отсутствие различий в показателях, отражающих качество жизни, частоте приступов артрита, уровне МК в сыворотке крови.

Однако только немедикаментозных методов терапии таким пациентам недостаточно. Так, обследование 160 мужчин с подагрой, проведенное в среднем через семь лет после первого обращения к врачу, показало, что ни один из 19 пациентов, не принимавших уратснижающие препараты, но соблюдавших рекомендации по модификации образа жизни и диету (низкое содержание пуринов), не достиг целевого уровня МК в крови [14].

Следует отметить, что данные об эффективности альтернативных методов лечения острых артритов при подагре, за исключением применения криотерапии (низкий уровень доказательности), отсутствуют [31].

Медикаментозное лечение направлено на решение трех основных задач: купирование приступа артрита, снижение сывороточного уровня МК до целевого и профилактика приступов артрита в первые месяцы приема уратснижающих препаратов.

Лечение острого приступа артрита при подагре желательно начинать в первые 24 часа, что позволяет быстро купировать симптомы [32]. Для этого используют нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), колхицин, глюкокортикостероиды (ГКС) и ингибиторы интерлейкина 1 [31, 32].

НПВП считаются препаратами первой линии. Они должны применяться в максимальной суточной дозе и отменяются через один-два дня после уменьшения симптомов артрита. Желательно назначать препараты, обладающие доказанной эффективностью в отношении острой боли. По эффективности инъекционные формы не превосходят пероральные [31, 32].

Большинство сравнительных исследований показали сопоставимую эффективность ряда НПВП. В то же время результаты крупного рандомизированного исследования [33] продемонстрировали, что нимесулид в дозе 200 мг/сут в отличие от диклофенака натрия в дозе 150 мг/сут быстрее купирует симптомы артрита при подагре и может быть эффективен даже у пациентов с негативным опытом приема других НПВП, олиго- и полиартритом, длительностью артрита более трех месяцев [34].

Наиболее часто используют нимесулид и пациенты с подагрой, самостоятельно, без предписаний врача, применяющие НПВП для купирования приступов артрита [35].

По мнению экспертов, эффективность нимесулида при острой боли, когда воспаление является преобладающим компонентом, может быть объяснена быстрым началом анальгетического действия – через 15 минут после приема. Последнее обусловлено максимально быстрым высвобождением препарата благодаря гранулированной форме выпуска. Кроме того, нимесулид обладает хорошим профилем безопасности. Сказанное предполагает возможность широкого применения препарата для лечения острой боли [36].

Альтернативой НПВП может стать колхицин. В Европе (за исключением Франции) он уступает НПВП по частоте применения и популярности. Колхицин в первый день принимается в стартовой дозе 1 (1,2) мг, через час – еще 0,5 (0,6) мг, далее – 1 (1,2) мг в сутки в один или два приема [31, 32]. Лечение колхицином следует начинать как можно раньше, так как в отличие от НПВП он не обладает прямым анальгетическим действием и его эффекта через 72–96 часов после появления симптомов часто оказывается недостаточно. Кроме того, прием даже низких доз колхицина нередко сопровождается тошнотой, диареей, рвотой [31, 32]. Препарат не обладает гастротоксичностью, безопасен для пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Однако на фоне приема колхицина может развиться миопатия (чаще при использовании высоких доз, при совместном применении со статинами, фибратами, верапамилом, дилтиаземом, циклоспорином, макролидами и др.). Среди тяжелых нежелательных эффектов терапии также указывают нейропатию, цитопению (тромбо-, лейко-, панцитопению, апластическую анемию) и синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания [37–40].

У пожилых пациентов с патологией печени, почечной недостаточно­стью препарат должен применяться с осторожностью, а при снижении скорости клубочковой фильтрации менее 10 мл/мин его использование противопоказано [41].

Если НПВП и колхицин противопоказаны, используют ГКС [41]. При остром приступе артрита ГКС применяются в дозе 30–35 мг в течение трех – пяти дней, далее отменяются либо принимаются несколько дней (до 10–14 дней) в низкой дозе для уменьшения риска рецидива. Эффективность ГКС не выше эффективности НПВП, при этом частота побочных реакций сопоставима (35 мг/сут преднизолона против 1000 мг/сут напроксена) [42]. При моноартрите предпочтительнее внутрисуставные инъекции ГКС из-за более низкого профиля безопасности препаратов [31]. В то же время, по данным ряда исследований, риск развития нарушений углеводного обмена и сердечно-сосудистых заболеваний даже при коротком курсе ГКС или внутрисуставном введении недооценен [43, 44].

При невозможности применения ГКС целесообразно назначение ингибиторов интерлейкина 1-бета. В некоторых странах Европы, в том числе Российской Федерации, зарегистрирован препарат канакинумаб. Он показан пациентам с тяжелым хроническим подагрическим артритом, резистентным к другой противовоспалительной терапии, или с сопутствующими заболеваниями, лимитирующими прием НПВП, ГКС и колхицина, в отсутствие текущей инфекции [45, 46].

Эффект канакинумаба превышает таковой ГКС и колхицина, при этом сохраняется на протяжении двух-трех месяцев. Указанный период является оптимальным для назначения уратснижающих препаратов, так как каждый из них, независимо от механизма действия, в первые месяцы применения увеличивает риск новых приступов артрита [47].

Терапия уратснижающими препаратами необходима практически всем больным подагрой: при рецидивах артрита, наличии тофусов, уратной артропатии и/или камней в почках. Пациентам моложе 40 лет при очень высоком уровне МК в сыворотке крови (более 480 мкмоль/л) и/или с коморбидностью (почечной недостаточно­стью, артериальной гипертензией, ишемической болезнью сердца, сердечной недостаточностью) таковая должна назначаться сразу же после постановки диагноза.

Препарат первой линии – аллопуринол. Препарат применяют для лечения подагры уже 50 лет, поэтому он достаточно хорошо изучен. Терапия аллопуринолом начинается с дозы 50–100 мг/сут, каждые две – четыре недели доза повышается на 50–100 мг до достижения целевого уровня МК (< 360 мкмоль/л). Данный режим приема уменьшает риск обострений артрита и, что еще более важно, риск кожных аллергических реакций, которые чаще развиваются при больших стартовых дозах (300 мг/сут) [48].

Эффект аллопуринола дозозависимый, поэтому низкие дозы (≤ 300 мг/сут) позволяют достичь целевого уровня МК только в трети – половине случаев. В большинстве случаев оправданно использование высоких доз (до 900 мг/сут), в том числе и экономически [14, 49], хотя такая терапия сопряжена с высоким риском развития нежелательных явлений, особенно тяжелых кожных реакций.

С осторожностью препарат следует применять при наличии хронической болезни почек. Необходимо отметить, что в нескольких исследованиях титрование дозы аллопуринола существенно выше рекомендованной исходя из снижения скорости клубочковой фильтрации позволяло, во-первых, достичь целевого уровня МК в крови, чего не наблюдалось при применении лимитированной дозы, а во-вторых, не приводило к увеличению частоты тяжелых побочных реакций [50, 51]. Эффективность аллопуринола в отношении замедления прогрессирования хронической болезни почек пока не доказана и представляется минимальной [51, 52]. Возможность применения высоких доз аллопуринола у таких пациентов в настоящее время широко обсуждается [53], и некоторые рекомендации по лечению подагры ее допускают [21].

Последние данные подтверждают, что длительный прием аллопуринола при подагре благоприятно влияет на отдаленный прогноз, вероятно за счет снижения сердечно-сосудистого риска: кумулятивная частота случаев смерти у пациентов, принимавших аллопуринол, оказалась меньше на 19% [54].

При хронической болезни почек следует отдать предпочтение другому ингибитору ксантиноксидазы – фебукcоcтату. Препарат используется в большинстве стран с 2009 г. Он более эффективен и безопасен при умеренном снижении скорости клубочковой фильтрации [55, 56]. Фебукcоcтат назначается в дозе от 40 до 120 мг/сут, медленное титрование дозы, как при назначении аллопуринола, не требуется. Это, с одной стороны, позволяет быстро достичь желаемого эффекта – снижения сывороточного уровня МК и растворения ее депозитов (тофусов), с другой – велика вероятность обострений артрита в первые месяцы терапии.

Стандартные дозы фебуксостата эффективнее аллопуринола в отношении снижения уровня урикемии (целевой уровень достигается чаще), в том числе у пациентов с хронической болезнью почек [55–57]. Профиль сердечно-сосудистой безопасности препарата пока не изучен.

Третья линия терапии – внутривенные инфузии пеглотиказы, препарата уриказы – фермента, метаболизирующего МК до безопасного аллантоина. Препарат, применяемый при резистентности к любым другим методам лечения, вводится каждые две недели. Стоимость одной инъекции превышает 5000 долларов США, что ограничивает возможность его широкого применения [58].

В случае недостаточной эффективности ингибиторов ксантиноксидазы возможно назначение урикозуриков (бензбромарона, пробенецида, лезинурада), в том числе в комбинации с ингибиторами ксантиноксидазы. При асимптоматической гиперурикемии назначение уратснижающих препаратов неоправданно. Следует ограничиться терапией, направленной на коррекцию факторов риска.

Так как в начале приема любых уратснижающих препаратов риск артрита увеличивается [59], в первые шесть месяцев лечения должна быть рассмотрена возможность назначения профилактической противовоспалительной терапии колхицином или НПВП, назначаемых в низких дозах с учетом рисков неблагоприятных событий [60].