Хроническая обструктивная болезнь легких и инсульт: две стороны одного процесса – хроническое воспаление и окислительный стресс

Введение

В настоящее время хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является третьей по значимости причиной смерти в мире [1]. В последние годы распространенность этой патологии возрастает, особенно среди курильщиков и переболевших COVID-19 [2]. Курение занимает одну из ведущих позиций в патогенезе ХОБЛ. У курильщиков развивается системный провоспалительный процесс с активацией хронического воспаления и усилением окислительного стресса с прогрессирующим поражением органов-мишеней (сердце, головной мозг) [3].

По данным Росстата, 39,1% (43,9 млн) взрослого населения России являются активными курильщиками, а количество заболевших новой коронавирусной инфекцией превышает 10 млн. В то же время растет смертность от сердечно-сосудистых заболеваний [4].

Часто в реальной клинической практике недооценивается тот факт, что у пациентов с ХОБЛ повышен риск инсульта, особенно в течение нескольких недель после обострения ХОБЛ [5]. При этом от 30 до 50% летальных исходов этого заболевания обусловлены сопутствующими сердечно-сосудистыми проблемами, такими как ишемическая болезнь сердца, гипертония и диабет [6]. Аналогичные ассоциации наблюдаются у никогда не куривших людей при снижении функции легких [7]. Следствием высокого риска субклинических цереброваскулярных нарушений становятся несвоевременная диагностика и лечение острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК). Клиническая картина таких нарушений характеризуется бессимптомными (немыми) лакунарными инфарктами, микроангиопатиями, что укладывается в структуру «болезни мелких сосудов», причем повреждаются не только сосуды головного мозга, но бронхоальвеолярные [8, 9].

Усиление окислительного стресса в локальном микроокружении легких является основным движущим механизмом в патофизиологии ХОБЛ, что может напрямую влиять на поражение других жизненно важных органов. Вероятно, заболевания легких, включая ХОБЛ, становятся новыми факторами риска инсульта.

Системное воспаление и окислительный стресс на фоне нарушенной функции бронхолегочной системы способны независимо увеличивать риск инсульта. Поэтому корреляции ХОБЛ и инсульта требуют дальнейшего изучения для разработки профилактических и лечебных стратегий [10].

Окислительный стресс

ХОБЛ приводит к системному воспалению и окислительному стрессу, которые служат ключевыми механизмами повреждения головного мозга, обусловленного церебральной ишемией. Окислительный и нитрозативный стресс играет ключевую роль в развитии ишемии и гипоксии. В то же время отчетливо прослеживается связь традиционных факторов риска (атеросклероза, артериальной гипертензии, сахарного диабета, пожилого и старческого возраста) с развитием бронхолегочной патологии. Это подтверждает факт, что ОНМК чаще развиваются у пациентов с ХОБЛ по сравнению с населением в целом [10]. У больных ХОБЛ риск как ишемического, так и геморрагического инсульта на 20% выше [5, 10].

У всех пациентов с ХОБЛ повышены системные маркеры окислительного стресса – окисленные липопротеины низкой плотности, белковые продукты перекисного окисления и малоновый диальдегид (МДА) [5]. Концентрация продуктов перекисного окисления липидов (8-изопростана, 4-гидрокси-2-ноненаля и МДА, монооксида углерода и миелопероксидазы) постоянно увеличивается в выдыхаемом воздухе у пациентов с ХОБЛ на фоне резкого снижения естественных антиоксидантов [10].

Особого внимания заслуживает связь курения и бронхолегочной патологии. Окислительный стресс, инициированный сигаретным дымом, содержит больше долгоживущих свободных радикалов и активных форм кислорода (АФК). АФК вызывают обширное воспаление, повреждение ДНК, денатурацию белков и перекисное окисление липидов. В результате усиливается воспалительно-иммунный ответ на патоген или раздражитель. Активация никотинамидадениндинуклеотидфосфат (НАДФН)-оксидазы 2 на макрофагах, нейтрофилах и эпителии приводит к образованию супероксидных радикалов, которые затем могут вступать в реакцию с оксидом азота (NO) с образованием молекул пероксинитрита или быстро превращаться в перекись водорода под действием супероксиддисмутазы [11, 12]. АФК-генерирующие НАДФН-оксидазы относятся к ключевым факторам повреждения головного мозга и сосудов при церебральной ишемии [13, 14]. У курильщиков и больных ХОБЛ уровень АФК в выдыхаемом воздухе выше, чем у некурящих, причем этот уровень еще больше повышается в период обострений заболевания [10]. Курение ускоряет в 2–4 раза системную утрату и деградацию митохондрий, особенно в мышечной и легочной ткани [7]. Поврежденные митохондрии перестают быть акцепторами кислорода и субстратов. Соединяясь в цитоплазме с натрием и кальцием, они формируют эндогенные мыла, которые растворяют (смывают) липидные мембраны. В условиях нарушения энергообразующих процессов дисбаланс энергетического метаболизма может негативно отразиться на клетке и даже привести к ее гибели [3].

Дефицит аденозинтрифосфата (АТФ), лежащий в основе любого вида гипоксии, запускает метаболические и структурные сдвиги в различных органах и тканях. Уменьшение концентрации АТФ связано с блокадой ключевого фермента гликолиза – фосфофруктокиназы. При этом недостаток АТФ частично компенсирует анаэробный гликолиз, но быстрое накопление лактата, развитие ацидоза усиливают аутоингибирование ферментов. Ацидоз нарушает течение многих ферментативных реакций и вместе с тем активирует некоторые фосфолипазы и протеазы, стимулируя усиление распада фосфолипидов и белков, что приводит к деструкции клеточных структур, в том числе легочной ткани. Данный процесс сопровождается повышением концентрации ненасыщенных жирных кислот и продуктов перекисного окисления липидов с подавлением и истощением антиоксидантной системы организма из-за активации супероксиддисмутазы и каталазы [12].

Высокие уровни циркулирующего МДА коррелируют с неблагоприятным неврологическим функциональным исходом у пациентов с ишемическим инсультом [13]. Окислительный стресс может вызвать сосудистую дисфункцию через инактивацию NO эндотелиального происхождения с помощью активного кислорода [14, 15]. Уменьшение биодоступности NO снижает его сосудорасширяющие, антитромбоцитарные, антипролиферативные и противовоспалительные свойства. У пациентов развивается нестабильность гемодинамики, ассоциированная с вазоспазмом. На экспериментальной модели ХОБЛ показано, что активация эндотелиально-зависимых дилататорных путей приводит к сужению мозговых сосудов [15, 16]. Происходит срыв ауторегуляции мозгового кровотока. Вследствие массивной стимуляции рецепторов N-метил-D-аспартата (NMDA) усиливается процесс эксайтотоксического повреждения клеток. Выраженная гиперактивность NMDA-рецепторов – пусковой момент образования свободных радикалов и многочисленных процессов, приводящих к апоптотическому повреждению, при любом варианте ХОБЛ, даже у некурящих [10]. Нарушенная вентиляционная способность легких усиливает гиперкапнию, внося свой вклад в повреждение нейроваскулярной единицы (НВЕ) [17].

НВЕ – структура, состоящая из нейронов, периваскулярных астроцитов, клеток гладкой мускулатуры сосудов (перициты/астроциты), эндотелиальных клеток и базальной мембраны. Церебральная ишемия разрушительно воздействует как на структуру, так и на функционирование НВЕ. За счет увеличения проницаемости и усиления инфильтрации воспалительными клетками нарушается функция эндотелия и ухудшается перфузия головного мозга, коррелируемая с повреждением гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). В совокупности эти механизмы усугубляют повреждение головного мозга при ишемии [3].

При геморрагическом инсульте скопление крови в головном мозге приводит к быстрому повреждению НВЕ вследствие механической травмы и повышения внутричерепного давления. Постепенно развивается вторичное ишемическое повреждение, при котором запускаются патофизиологические механизмы, включая эксайтотоксичность, окислительный стресс, воспаление, цитотоксичность крови, гиперметаболизм и нарушение ГЭБ [18]. Так формируется порочный круг: гипоксия – ишемия – митохондриальная дисфункция – срыв ауторегуляции – инсульт [19].

Воспаление

У пациентов с ХОБЛ достоверно увеличиваются показатели маркеров воспаления, а также фибриногена, сывороточного амилоида A [19, 20]. В воспалительные реакции вовлекаются несколько типов иммунокомпетентных клеток, в том числе макрофаги, нейтрофилы и Т-клетки [20, 21]. Эти клетки высвобождают различные медиаторы (например, фактор некроза опухоли альфа, моноцитарный хемотаксический белок 1, АФК, лейкотриен B4, интерлейкин (ИЛ) 8, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, эластаза нейтрофилов, металлопротеиназа матрикса, НАДФН-оксидаза, циклооксигеназа 1 и 2). Перечисленные биологические субстраты вызывают вторичное повреждение структур мозга. В условиях повреждения (ишемия, гипоксия, инфекция, травма) количество неактивных рецепторов увеличивается, нарушается связь с потенциал-зависимыми калиевыми каналами, активируются микроглии [19]. Избыток глутамата индуцирует движение микроглии в направлении поврежденных нейронов, активирует NMDA-рецепторы, вход ионов Са²⁺ и высвобождение АТФ [13]. Блокада К⁺-канала уменьшает высвобождение провоспалительного цитокина ИЛ-1-бета из активированной микроглии, провоцируя уменьшение инфламмасом. В дополнение к увеличению числа макрофагов и нейтрофилов эти клетки, по-видимому, имеют нарушенную фагоцитарную функцию, что приводит к нарушению клиренса апоптотических клеток, и потенциально способствуют хроническому воспалительному состоянию [21]. Подобный процесс характеризуется повторяющимися циклами повреждения и восстановления, приводя к структурному ремоделированию стенок дыхательных путей (отложение коллагена и гиперсекреция слизи), разрушению паренхимы и альвеолярных стенок, а следовательно, к альвеолярному расширению и эмфиземе.

Системное воспаление при ХОБЛ инициирует и/или ухудшает сопутствующие состояния, такие как сердечно-сосудистые заболевания, традиционные факторы риска инсульта и собственно инсульт. Вирусные и бактериальные патогены, в том числе новая коронавирусная инфекция, заметно увеличивают продукцию АФК и системное воспаление и соответственно усугубляют ХОБЛ и сопутствующие заболевания. При этом инсульт сам по себе вызывает повреждение/дисфункцию легких [22, 23]. Не исключено, что ухудшение функции легких из-за инсульта способствует увеличению долгосрочной смерти после него.

Итак, ХОБЛ приводит к системному воспалению, окислительному стрессу, которые являются ключевыми механизмами повреждения головного мозга, связанного с инсультом. Исходя из этого, можно предположить, что ХОБЛ служит независимым фактором риска инсульта и усугубляет его тяжесть.

Профилактические стратегии инсульта у пациентов с ХОБЛ

Стратегии вторичной профилактики инсульта традиционно базируются на применении антигипертензивных препаратов, антиагрегантов, статинов и коррекции уровня глюкозы. Однако для пациентов с ХОБЛ необходима превентивная терапия постгипоксических нарушений. Целенаправленное совместное купирование механизмов, лежащих в основе как ХОБЛ, так и инсульта (окислительного стресса, местного и системного воспаления), может привести к увеличению выживаемости и улучшению качества жизни пациентов. Традиционно для этой цели используются препараты антиоксидантного ряда [24, 25]. Тем не менее пациенты с бронхолегочной патологией и курильщики требуют особых подходов к выбору препарата этого класса [25].

У пациентов с ХОБЛ различной этиологии развивается вторичная митохондриальная дисфункция с запуском регулируемого апоптоза. Поэтому для улучшения состояния таких пациентов необходимо выбирать антиоксидантную терапию с учетом основных особенностей этиопатогенеза заболевания [11, 26].

Препарат Цитохром C является регулятором окислительно-восстановительных процессов в тканях за счет перехода железа в составе гема из окисленного состояния Fe (III) в восстановленное Fe (II). Цитохром C активирует перенос электронов между комплексами «кофермент Q – цитохром C – редуктаза» и «цитохром C – оксидаза», не связывая кислород и участвуя в тканевом дыхании [25–29]. Этот гемсодержащий белок регулирует апоптоз и участвует в клеточном дыхании [26].

В условиях ишемии у пациентов с ХОБЛ есть еще один фактор, усугубляющий энергетический дефицит: препараты базовой терапии (статины, бета-блокаторы) способствуют быстрому истощению запасов кофермента [27]. В отечественной медицине свыше 30 лет используется препарат естественного происхождения из сердец крупного рогатого скота Цитохром С [28–30]. В организме он по сути выполняет функцию заместительной терапии. Дело в том, что при гипоксии из-за структурных нарушений митохондрии теряют часть своих компонентов, включая переносчики электронов. Препарат Цитохром C не только антиоксидант. Это классический цитопротектор с выраженным метаболическим эффектом, что позволяет применять его при различной кардиальной патологии и любых гипоксических состояниях [28–31].

В экспериментальных исследованиях доказано, что экзогенный Цитохром C при гипоксии проникает в клетку и митохондрии, встраивается в дыхательную цепь, способствует нормализации энергопродуцирующего окислительного фосфорилирования.

Доказана эффективность препарата Цитохром C при цереброваскулярной патологии, в частности коррекции гипоксических состояний, связанных с расстройствами мозгового кровообращения и ишемическими инсультами [28].

Сравнительное исследование эффективности препарата Цитохром C и этилметилгидроксипиридина сукцината в комплексном лечении пациентов (средний возраст – 73,9 года) с ишемической болезнью сердца, осложненной хронической сердечной недостаточностью и/или аритмией, продемонстрировало более выраженную эффективность препарата Цитохром C в виде повышения толерантности к физической нагрузке и значимого уменьшения частоты желудочковых экстрасистол [31].

Профилактическое введение Цитохрома С в дозе 0,3 мг/кг оказывает церебропротективный эффект при гипоксии мозга, предотвращая или уменьшая патологические процессы (развития внутриклеточного и внеклеточного отека ткани мозга) [30].

Цитохром С способствует нормализации уровня белка S100b – основного маркера повреждения нервных клеток и снижения индекса апоптоза, рассчитанного на основании экспрессии каспазы-3 в ткани головного мозга при экспериментальном инфаркте головного мозга [32].

В условиях реальной клинической практики у пациентов с хроническими и острыми проявлениями митохондриальной дисфункции особенно важно назначение препаратов простой и недлительной схемы применения. Цитохром С при любых гипоксических состояниях назначается двумя курсами по 10 мг внутривенно или внутримышечно один-два раза в день в течение десяти дней с десятидневным перерывом. Биодоступность одинакова при обоих способах введения. Крайне важно, что Цитохром C – единственный из антигипоксантов, который зарегистрирован для лечения асфиксии плода и разрешен к применению в педиатрической практике.

Дальнейшие исследования препарата Цитохром C позволят еще больше оценить его роль в коррекции митохондриальной дисфункции, в том числе при использовании в различных комбинациях с другими лекарственными средствами.

Заключение

Современные данные подтверждают патогенетические корреляции между ХОБЛ и инсультом. Единые системные воспалительные механизмы запускают повреждение головного мозга и усугубляют функциональный дефицит, усиливая воспаление церебральных сосудов, нарушение ГЭБ, отек мозга и эксайтотоксичность. Кроме того, системное воспаление активирует окислительный стресс с избыточными уровнями АФК, запуском гиперактивности тромбоцитов, повышая предрасположенность к тромботическим или эмболическим событиям. Таким образом, воздействие на эти пути можно рассматривать как способ предотвращения инсульта при ХОБЛ. Использование препарата Цитохром С считается патогенетически оправданным.

Превентивная терапия ХОБЛ антигипоксантами требует дальнейших клинических исследований.