Вторичная профилактика ишемического инсульта в условиях пандемии новой коронавирусной инфекции COVID-19: парадигмы и коллизии

Введение

Острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) являются третьей из основных причин смерти и инвалидности населения в мире [1]. Ежегодное количество инсультов и смертей в результате инсульта существенно увеличивается. Несмотря на выраженное снижение стандартизованных по возрасту показателей смертности, бремя инсульта остается высоким. В 2019 г. в странах Евросоюза инсульт стал второй ведущей причиной смерти. К 2047 г. прогнозируется увеличение количества пациентов с инсультом. В России также наблюдается тенденция к росту числа ОНМК. Так, в Москве в 2020 г. зарегистрировано 15 417 случаев ишемического инсульта, средний возраст пациентов составил 69,3 года [2]. При этом доля повторных ОНМК достигла 84%.

ОНМК, ассоциированные с COVID-19, – одна из наиболее обсуждаемых проблем в медицинском сообществе [3–5]. Наличие COVID-19 служит независимым фактором риска инсульта [4]. В настоящее время истинная заболеваемость ОНМК у пациентов с COVID-19 остается неясной [4].

Метаанализ 39 исследований с участием пациентов с COVID-19 показал, что частота встречаемости ишемического инсульта в среднем по объединенной выборке составляет 1,2%, возраст пациентов – 63,4 ± 13,1 года, средний балл по шкале NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale) – 19 ± 8. Начальные признаки нарушения мозгового кровообращения возникают через 10 ± 8 дней после появления симптомов COVID-19. Согласно данным магнитно-резонансной томографии, преобладают тромбоз и стеноз крупных сосудов (62%), за ними следуют множественные сосудистые поражения (26%) [5].

В исследовании (2020) у пациентов с ишемическим инсультом в 46,3% случаев при госпитализации выявляли инфекцию COVID-19 [6]. После поправок на возраст, пол и другие факторы сосудистого риска инфекция COVID-19 по-прежнему достоверно ассоциировалась с ОНМК. Все исследуемые пациенты отличались наличием сосудистых факторов риска, включая артериальную гипертензию, сахарный диабет и ранее перенесенное цереброваскулярное заболевание. Криптогенный инсульт у COVID-19-позитивных пациентов возникал в два раза чаще, чем у COVID-19-негативных пациентов (65,6 против 30,4% соответственно). Исследователи предположили, что криптогенный инсульт, связанный с COVID-19, представляет собой уникальный механизм инсульта, связанный с более высокой вероятностью ранней смертности.

Устранение множественных факторов риска имеет аддитивный эффект. Несмотря на эти данные, у большинства выживших после инсульта факторы риска плохо контролируются [3, 7, 8]. Причины неэффективности вторичной профилактики с учетом генетических особенностей пациентов требуют дальнейшего изучения для выработки индивидуальных стратегий в целях предотвращения развития различных подтипов ишемического инсульта.

COVID-19 как фактор риска инсульта

Пациентов, у которых инсульт впервые возник на фоне COVID-19, вероятно, можно разделить на несколько подгрупп [3]. Первая подгруппа – пациенты, перенесшие инсульт на фоне бессимптомного или умеренного течения COVID-19. В этой подгруппе COVID-19 сам по себе может не способствовать инсульту. Речь, в частности, идет о пациентах с ранее существовавшими факторами риска инсульта, такими как фибрилляция предсердий, внутричерепное атеросклеротическое заболевание или заболевание экстракраниальной сонной артерии. Вторая подгруппа – пациенты без коморбидной патологии. Вирусное поражение сосудистого эндотелия может способствовать повышенному риску образования тромбов у здоровых пациентов, что приводит к более высокому риску инсульта при легкой или бессимптомной форме COVID-19. У пациентов с COVID-19 развиваются сопутствующие симптомы, которые способны увеличить риск гиперкоагуляции (например, обезвоживания). Третья подгруппа – пациенты с тяжелым течением инфекции, что напрямую увеличивает риск инсульта за счет усиления гиперкоагуляции, тем самым приводя к образованию тромба и/или нарушению эндотелия сосудов, с потенциалом сопутствующих геморрагических осложнений. В таких ситуациях не исключены активация тромбоцитов, нарушение артериальной дилатации и гипоксия, способствующие формированию протромботической среды, которая увеличивает склонность к инсульту.

В настоящее время единой теории развития ОНМК при COVID-19 нет. В то же время известны ключевые механизмы: цитокиновый шторм, активация врожденной иммунной системы, эмболические события, вызванные ранее существовавшими или вновь возникшими аритмией, ишемией, обусловленной гипоксией, вторичной по отношению к тяжелому легочному заболеванию, тромботическая микроангиопатия, эндотелиопатия/эндотелиит и многофакторная активация коагуляции. COVID-19 влияет на развитие инсульта по-разному – в зависимости от тяжести заболевания. При этом пациенты с более тяжелым заболеванием имеют более высокий риск, что подтверждается данными о возникновении инсульта у 5,7% пациентов [3].

Новые знания о COVID-19 не меняют общепринятых правил вторичной профилактики инсульта, и гипотензивные средства, статины, антитромботические средства по-прежнему рекомендуются пациентам с инсультом во время пандемии COVID-19.

Генетические факторы и профилактика инсульта

В настоящее время доказана роль генома в развитии ишемического инсульта [9]. Наиболее изучены гены, связанные с аполипопротеином E (APOE), метилентетрагидрофолатредуктазой (MTHFR), эндотелиальной синтазой оксида азота (ENOS), лейденским фактором V (F5), цитохромом P450 4F2 (CYP4F2), бета-фибриногеном и фосфодиэстеразой 4DE4. В то же время часть идентифицированных генов ассоциируется с общепринятыми факторами риска: фибрилляцией предсердий, артериальной гипертензией, сахарным диабетом [9]. Самая сильная ассоциация связана с однонуклеотидным полиморфизмом SNP (single nucleotide polymorphism), который показал сильную связь гена rs2200733 с кардиоэмболическим инсультом.

В исследовании MEGASTROKE использовался метаанализ данных 521 612 человек (67 162 переживших инсульт и 454 450 контрольных) из Европы, Северной и Южной Америки, Азии, Африки и Австралии. Это самое крупное исследование ассоциации генома, целью которого стало выявление генов, связанных с инсультом [10]. Идентифицировано 32 локуса риска инсульта, в том числе 22 новых. Описан целый ряд полиморфных вариантов генов, достоверно повышающих риск атеротромботического инсульта. К ним относятся тромбофилические факторы риска – тромбоцитарный гликопротеин GpIIIa, фактор свертывания крови FXIII, MTHFR (С677Т), мутации, затрагивающие гены сигнальной системы клеток – PDE4D и PON, фосфодиэстеразный механизм [10], изменения структуры гена аполипопротеина Е АРОЕ, ответственного за утилизацию холестерина из системного кровотока [10]. Выявлен также повышенный риск атеротромботического инсульта у носителей аллельного варианта гена регулятора 1 фосфатазы и актина PHACTR1 [10].

Для успешной вторичной профилактики ишемического инсульта рекомендованы генетическое тестирование и последующее наблюдение за пациентами с выявленными мутациями [9, 11]. Генетическое тестирование показано:

• здоровым лицам, имеющим в анамнезе ближайших родственников (первая линия родства) в возрасте до 60 лет с нарушением коронарного, мозгового и/или периферического кровообращения;
• здоровым лицам, имеющим в анамнезе одного ближайшего родственника в возрасте моложе 35–40 лет с нарушением коронарного, мозгового и/или периферического кровообращения;
• здоровым лицам, имеющим личный и/или семейный анамнез тромботической патологии;
• женщинам с тромботическими осложнениями беременности (любые формы невынашивания беременности, нарушения структуры и функции плаценты, патология родов, задержка развития плода);
• женщинам, имеющим ребенка с дефектом заращения нервной трубки или диагностированной гипергомоцистеинемией;
• здоровым людям, ведущим гиподинамичный образ жизни, для выявления/исключения повышенного генетического риска атеросклероза и для начала своевременной индивидуальной программы профилактики;
• здоровым людям, употребляющим большое количество жирной пищи, для выявления/исключения повышенного генетического риска атеросклероза и для начала своевременной индивидуальной программы профилактики;
• лицам с избыточной массой тела;
• курильщикам/людям, имеющим в ближайшем окружении курящих людей, для выявления/исключения повышенного генетического риска атеросклероза и для начала своевременной индивидуальной программы профилактики;
• всем, кто желает знать о наличии/отсутствии генетической предрасположенности к инсульту.

Ранняя диагностика генетических мутаций позволяет проводить своевременную профилактику сердечно-сосудистых заболеваний и снижать риск их возможных осложнений [10].

Традиционные факторы риска и вторичная профилактика инсульта

Эпидемиологические исследования выявили широкий спектр факторов риска инсульта, важных для первичной и вторичной профилактики инсульта. К модифицированным факторам риска относятся артериальная гипертензия, сахарный диабет, дислипидемия, сердечно-сосудистые заболевания, малоподвижный образ жизни, фибрилляция предсердий, курение и употребление алкоголя, инсульт в анамнезе [1, 12, 13].

Артериальная гипертензия – самый сильный фактор риска после старения, и у людей с гипертонией вероятность развития инсульта примерно в три-четыре раза выше одной из самых распространенных форм сердечно-сосудистой патологии [1]. Перенесенный ранее инсульт значительно повышает риск последующего инсульта и частоту рецидивов на 5–25% через год и на 20–40% через пять лет [12, 13].

Немодифицируемые факторы риска относительно немногочисленны и включают возраст и пол [14]. Возраст – самый сильный фактор, определяющий инсульт. Риск инсульта удваивается каждые десять лет после 55 лет [7]. Возраст можно рассматривать как маркер продолжительности воздействия других факторов риска инсульта. До 90% инсультов можно предотвратить путем устранения сосудистых факторов риска, включая контроль артериального давления, диету, физическую активность и отказ от курения. В то же время нельзя игнорировать динамический контроль за пациентами из группы высокого риска и медикаментозные стратегии профилактики.

Медикаментозные стратегии вторичной профилактики инсульта

Выбор медикаментозной вторичной профилактики регламентирован многочисленными клиническими рекомендациями [7].

Поддержание корректного уровня артериального давления (АД) – важный фактор профилактики ОНМК. В первые часы ишемического инсульта повышение уровня АД представляет компенсаторный механизм, способствующий увеличению церебрального перфузионного давления для обеспечения зоны пенумбры (ишемической полутени) оксигенированной кровью [15]. У большинства пациентов (около 70%) артериальная гипертензия в течение первой недели купируется самостоятельно, однако при высоких цифрах систолического (> 220 мм рт. ст.) или диастолического АД (> 120 мм рт. ст.) требуется атигипертензивная терапия. При вновь установленной гипертонической болезни постоянная/длительная пероральная антигипертензивная терапия назначается не ранее 24 часов от дебюта заболевания. Начало или возобновление антигипертензивной терапии целесообразно у пациентов с известной артериальной гипертензией или впервые выявленной, в том числе после COVID-19. После перенесенного инсульта или транзиторной ишемической атаки (ТИА) назначение антигипертензивной терапии с целью снижения риска повторного сосудистого события рекомендовано сразу или через несколько дней после острого сосудистого события. Следует избегать резкого снижения давления. Плановое снижение АД в острейшем периоде инсульта не рекомендуется. Исключение составляют пациенты с острым инфарктом миокарда, сердечной недостаточностью, острой почечной недостаточностью, гипертонической энцефалопатией или диссекцией аорты: безопасным считается снижение АД не менее чем на 15%. Целевое артериальное давление для большинства пациентов с инсультом и артериальной гипертензией, сахарным диабетом и болезнью почек составляет менее 130/80 мм рт. ст. В настоящее время рекомендации в отношении предпочтительных препаратов, снижающих АД, отсутствуют. Главное требование – эффективность снижения АД [7].

Пациенты с сахарным диабетом должны контролировать и корректировать уровень сахара. Медикаментозное лечение и контроль гликемии сугубо индивидуальны, но для большинства пациентов целевой уровень гликированного гемоглобина ≤ 7%. Некоторым пациентам к метформину можно добавить глюкагоноподобный агонист белка 1 или ингибитор натрий-глюкозного ко-транспортера 2 (SGLT2).

Пациентам, перенесшим некардиоэмболический инсульт, имеющим признаки церебрального атеросклероза или уровень общего холестерина более 5,6 ммоль/л, рекомендовано назначение статинов. Статины помимо основного гиполипидемического действия характеризуются множеством плейотропных эффектов: способствуют восстановлению барьерной функции эндотелия, обладают вазодилатирующим и антиишемическим эффектами, влияют на систему гемостаза, снижая показатели агрегации тромбоцитов и активизируя систему фибринолиза [16]. Антипролиферативный эффект на гладкомышечные элементы сосудистой стенки, противовоспалительное и иммунодепрессивное действие статинов способствуют стабилизации атеросклеротической бляшки. При уровне липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) менее 2,6–3,3 ммоль/л пациентам с инсультом рекомендуется принимать 80 мг аторвастатина в день для снижения риска рецидива инсульта. Пациентам, получающим максимально переносимую терапию статинами, при уровне ЛПНП более 2,6–3,3 ммоль/л к схеме лечения можно добавить эзетимиб. Если уровень ЛПНП не менее 2,6–3,3 ммоль/л при максимально переносимой терапии статинами и эзетимибом, можно рассмотреть вопрос о назначении ингибитора пропротеинконвертазы субтилизин/кексин типа 9 (PCSK9). Целевой уровень ЛПНП при терапии статинами – 1,8 ммоль/л.

Фибрилляция предсердий часто встречается у пациентов с ишемическим инсультом. Более длительный мониторинг сердечного ритма увеличивает частоту выявления фибрилляции предсердий. Большинство пациентов с ишемическим инсультом и фибрилляцией предсердий должны получать пероральные антикоагулянты [3].

Даже при своевременно начатом приеме препаратов для вторичной профилактики не исключено повторное сосудистое событие. Поэтому, прежде чем рассматривать вопрос об изменении терапии, важно понимать, принимали ли пациенты лекарственные средства согласно рекомендациям, и оценивать причины несоблюдения режима лечения. В данном аспекте особого внимания заслуживает антитромботическая терапия. При адекватном назначении пациентам с высоким риском серьезных сосудистых событий, в том числе лицам с ишемическим инсультом или ТИА в анамнезе, такая терапия  приводит к снижению относительного риска серьезных сосудистых событий примерно на 20–25% [17].

Антитромботические препараты следует тщательно выбирать с учетом патогенеза ишемического повреждения. Антиагрегантные препараты предпочтительны при поражениях, характеризующихся атеросклерозом и повреждением сосудов, антикоагулянтные препараты показаны при кардиоэмболиях и тромбофилических состояниях [7]. Необходимо соблюдать следующие рекомендации:

• пациентам с некардиоэмболическим ишемическим инсультом целесообразно назначать антиагрегантные препараты, а не антикоагулянты;
• у большинства пациентов с ишемическим инсультом длительная двойная антитромбоцитарная терапия с комбинацией аспирина и клопидогрела не продемонстрировала убедительного преимущества;
• краткосрочная двойная антитромбоцитарная терапия рекомендуется отдельным пациентам с симптоматическим внутричерепным атеросклеротическим заболеванием, небольшим инсультом или ТИА;
• пациентам с эмболическим инсультом неясного происхождения не показано лечение антикоагулянтами или тикагрелором;
• в отношении пациентов моложе 60 лет с эмболическим инсультом с неясным источником и открытым овальным отверстием (ПФО) принимается решение об операции. Закрытие целесообразно для ПФО с высоким риском, преимущества закрытия для ПФО с низким уровнем риска не установлены;
• пациентам с ишемическим инсультом, не приводящим к инвалидности, и тяжелым ипсилатеральным стенозом экстракраниальной сонной артерии требуется оперативное вмешательство на сонной артерии вскоре после инсульта. Выбор между каротидной эндартерэктомией и стентированием делают исходя из сопутствующих заболеваний пациента и анатомии сосудов.

В настоящее время доказана эффективность нескольких антиагрегантных препаратов и их комбинаций в редукции рисков повторных ОНМК у пациентов, перенесших ишемический инсульт или ТИА некардиоэмболической природы. Наиболее широкое применение получили ацетилсалициловая кислота (АСК), клопидогрел и комбинация дипиридамола с АСК [8]. Главное правило – их пожизненное применение. Однако длительное применение АСК может приводить к развитию тяжелых гастротоксических осложнений. Кроме того, 20% населения планеты толерантны к действию аспирина. АСК ослабляет кардиопротективные свойства статинов за счет ингибирования циклооксигеназы 2 [18–20]. Проблемой медикаментозной профилактики и лечения цереброваскулярных заболеваний является индивидуальная гиперчувствительность или резистентность к АСК и клопидогрелу [19]. Комбинация аспирина и клопидогрела у пациентов, перенесших ТИА или малый ишемический инсульт, возможна в первые 24 часа с момента заболевания, но комбинацию аспирина и клопидогрела не следует использовать длительно (до двух-трех лет). В случае повторного ишемического инсульта на фоне приема аспирина не рекомендуется увеличение его дозы, но возможен перевод на дипиридамол или клопидогрел [21].

В последние годы в медицинском сообществе возрос интерес к дипиридамолу как препарату с высокой плейотропностью. Дипиридамол снижает агрегацию тромбоцитов за счет ингибирования фосфодиэстеразы тромбоцитов, что в свою очередь приводит к накоплению циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и циклического гуанозинмонофосфата, увеличивает уровень интерстициального аденозина, ингибируя его обратный захват клетками. Активация аденозиновых рецепторов стимулирует аденилатциклазу, дополнительно увеличивая внутриклеточные уровни цАМФ. Препарат оказывает сосудорасширяющее действие путем стимуляции выработки простациклина и усиления активности эндотелиальной синтазы оксида азота ниже цАМФ [18]. Важной особенностью антиагрегантного действия дипиридамола является управляемый антитромботический эффект за счет нормализации соотношения простациклина и тромбоксана А2 и снижения уровня Са²⁺ в тромбоцитах. Дипиридамол воздействует на эндотелий сосудов, повышая синтез не только простациклина, но и оксида азота, реализуя тем самым свои ангиопротективные свойства и способствуя усилению кровотока по артериям и имеющимся коллатералям, инициирует кровоток в старых коллатералях и стимулирует образование новых [20]. Способность препарата блокировать адгезию тромбоцитов к субэндотелию и коллагену (важное свойство, которым в значительно меньшей степени обладает АСК) и стимулировать образование эндотелием простациклина (обладающего сосудорасширяющим и антиагрегантным действием), то есть оказывать действие, обратное действию АСК, создает предпосылки для безопасного длительного использования [18]. Добавление дипиридамола к низким дозам аспирина в сочетании со статинами ограничивает ослабление кардиопротективных свойств статинов, наблюдаемое при высоких дозах аспирина [18, 20]. Дипиридамол увеличивает внутриклеточный цАМФ, также может оказывать потенциальный эффект при диабете. Активация рецепторов GLP-1 прямыми агонистами GLP-1 или ингибиторами дипептидилпептидазы 4 увеличивает внутриклеточный цАМФ. Препарат можно назначать в монорежиме или комбинации с АСК. В отличие от последней он не оказывает ульцерогенного действия, не снижает эффективность ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) [18]. Его можно использовать для вторичной профилактики у пожилых пациентов, при непереносимости АСК и сопутствующем лечении ингибиторами АПФ [17]. Однако в ряде международных руководств рекомендуется не использовать дипиридамол в связи с тем, что при внутривенном введении в высоких дозах препарат вызывал ишемию в стресс-тестах. Ошибочно полагать, что эффекты формы для внутривенного введения в высоких дозах применимы к пероральному введению низких доз [18]. Европейское общество кардиологов по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний в клинической практике рекомендует использовать дипиридамол для вторичной профилактики у пациентов с ишемическим инсультом, не являющимся кардиоэмболическим [21, 22].

В период пандемии появились публикации об эффективности дипиридамола у пациентов с SARS-CoV-2 (COVID-19) [23–25]. Результаты китайских клинических исследований показали, что антитромбоцитарный препарат дипиридамол обладает анти-HCoV-19-эффектами [25]. Дипиридамол подавляет репликацию SARS-CoV-2. Исходя из этого можно предположить, что терапевтическая доза препарата способна потенцировать противовирусные реакции у инфицированных пациентов. Препарат тормозит экспрессию провоспалительных цитокинов (интерлейкина (ИЛ) 2, фактора некроза опухоли (ФНО) альфа), преимущественно замедляя транслокацию р65 субъединицы ядерного фактора kB в ядро. В клинической практике дополнительная терапия дипиридамолом приводила к увеличению количества циркулирующих лимфоцитов и тромбоцитов, снижению уровня D-димера и заметному улучшению клинических исходов. Блокирование ИЛ-6 и ФНО-альфа усиливается при использовании комбинации дипиридамола с АСК [19]. Дипиридамол тормозит экспрессию матриксной металлопротеиназы 9 [24]. Дипиридамол, характеризующийся противовирусной активностью, противовоспалительным действием, способный ингибировать острое воспаление и прогрессирование фиброза, является перспективным препаратом для вторичной профилактики ОНМК, особенно у пациентов с ранними признаками повышенных концентраций D-димера и выраженными клиническими симптомами микроангиопатии [26]. Препарат может применяться у пациентов различного возраста [27].

Заключение

Стратегии вторичной профилактики должны быть одинаковыми для всех пациентов с ишемическим инсультом и ТИА. Эффективные стратегии профилактики повторных сосудистых катастроф, согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения и национальных ассоциаций, включают снижение риска, связанного с гипертонией (высоким систолическим артериальным давлением), повышенным уровнем липидов, диабетом (высоким уровнем глюкозы в плазме натощак), курением, низкой физической активностью, неправильным питанием и абдоминальным ожирением (высокой массой тела).