Клиническое значение антилейкотриеновых препаратов в современной терапии бронхиальной астмы у детей

В свете современных представлений патогенез бронхиальной астмы многообразен [1–3]. Унификация взглядов на бронхиальную астму, подходы к ее диагностике и лечению связаны с разработкой и внедрением международного консенсуса GINA (Global Initiative for Asthma – Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы) (1995, пересмотр 2011) и Национальной программы «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика» (1997) (новая версия (2006) разработана в рамках Федеральной целевой программы «Дети России» 2003–2006 гг.) [3, 4]. 

Как известно, в основе заболевания бронхиальной астмой (БА) у детей лежит аллергическое воспаление слизистой оболочки бронхов. При этом в воспалительном процессе задействованы различные клетки организма и вырабатываемые ими биологически активные молекулы – цитокины. Одним из ключевых факторов, участвующих в патогенезе аллергического воспаления, являются лейкотриены. Их совокупность впервые была описана патофизиологами в качестве «медленно действующей субстанции анафилаксии», а впоследствии расшифрована как четыре вида синтезируемых в ходе аллергической реакции лейкотриенов (LT) – B, C, D и E. Активация фосфолипазы А под действием специфических и неспецифических стимулов приводит к отщеплению из состава клеточных мембран полиненасыщенных жирных кислот, в частности арахидоновой кислоты. Дальнейший метаболизм арахидоната происходит в двух направлениях. Под действием циклооксигеназы образуются простагландины и тромбоксаны, а под действием 5-липооксигеназы – лейкотриены (см. рисунок) [1]. В отличие от преформированных (ранее накопленных в тучных клетках) вновь синтезируемые в ходе аллергической реакции медиаторы, каковыми являются лейкотриены, высвобождаются несколько позже и играют основную роль в поддержании аллергического процесса и развития БА.

Так, у больных БА повышенный уровень лейкотриенов обнаруживается в плазме, бронхиальном секрете, бронхоальвеолярной лаважной жидкости [5]. Показана выраженная корреляция уровней LTC4 и LTD4, высвобождаемых из стимулированных лейкоцитов in vitro, и тяжести БА у детей.

Основными клетками – продуцентами лейкотриенов являются гранулоциты (в первую очередь эозинофилы), макрофаги и тучные клетки. Синтез LTC4 усиливается под воздействием интерлейкина-4, других Th2-цитокинов и снижается под действием эндотоксина. Роль лейкотриенов в патогенезе БА разнообразна. Они вызывают гиперсекрецию слизи, повышение сосудистой проницаемости, отек тканей, нейрональную дисфункцию, а также нарушают цилиарный клиренс и привлекают клетки в очаг воспаления [6]. Лейкотриены С4, D4, Е4 вызывают выраженную бронхоконстрикцию в периферических и центральных дыхательных путях (в 100–1000 раз сильнее, чем гистамин) в ответ на различные стимулы – реакцию «антиген – антитело», стимуляцию рецепторов комплемента и др.

Лейкотриен B4 – мощный хемоаттрактант для нейтрофилов. Лейкотриены являются основными медиаторами бронхиальной обструкции, вызванной физической нагрузкой и гипервентиляцией при вдыхании больными БА холодного сухого воздуха. Помимо локального действия в дыхательных путях лейкотриены обладают системными механизмами поддержания Th2-опосредованных реакций. Воздействием лейкотриенов объясняются тяжелейшие астматические проявления, связанные с ингибицией циклооксигеназы под воздействием нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и многократным увеличением синтеза лейкотриенов у лиц с наследственной метаболической аномалией, известной как аспириновая триада, или аспириновая астма [1].

После определения роли лейкотриенов в развитии аллергии и БА резко возрос интерес к поиску средств контроля синтеза и действия этих медиаторов аллергии.

Для воздействия на разные звенья каскада метаболизма арахидоновой кислоты были разработаны соответствующие классы лекарственных препаратов [7]:

Многократные рандомизированные клинические исследования антилейкотриеновых препаратов показали их высокую эффективность в терапии гиперреактивности и аллергического воспаления бронхов при БА у взрослых и детей [8–11]. Наиболее востребован антагонист лейкотриеновых рецепторов – монтелукаст, уменьшающий симптомы БА у детей, обеспечивающий бронхопротективное действие, противовоспалительный эффект и предотвращающий ремоделирование дыхательных путей [12, 13]. Положительный эффект монтелукаста проявляется уже в первые сутки приема, а длительное (до 80 недель) применение у детей не вызывало тахифилаксии и возрастания частоты побочных эффектов [14]. Препарат монтелукаст применяется у детей с двух лет. Показана одинаковая эффективность базисной терапии монтелукастом и ингаляционным глюкокортикостероидом (ИГКС) флутиказоном при нетяжелой бронхиальной астме у детей [15]. При этом монтелукаст отчетливо уменьшал количество обращений больных БА за экстренной медицинской помощью и расходы на лечение [16].

В России монтелукаст зарегистрирован в виде жевательных таблеток по 4 мг (для детей 2–5 лет) и по 5 мг (для детей 6–14 лет), а также в виде таблеток в оболочке по 10 мг (для детей старше 14 лет и взрослых). Препарат применяют один раз в сутки, жевательные таблетки на ночь после еды, таблетки в оболочке – независимо от приема пищи [3].

В отличие от среднетяжелой и тяжелой БА, когда однозначно рекомендуется применение в качестве базисной терапии ИГКС, при легкой форме для базисного лечения можно применять монотерапию монтелукастом [15]. В проведенных клинических исследованиях отмечено снижение частоты обострений и достоверное улучшение функции легких. При необходимости усиления терапии БА альтернативой увеличению дозы ИГКС может быть добавление к терапии антилейкотриенов [3].

Патогенез БА чрезвычайно многообразен. В ее фенотипической реализации, несмотря на общую направленность, задействованы различные патогенетические механизмы. Это дает врачам основание выделять отдельные фенотипы БА, обусловленные превалированием в патогенезе тех или иных иммунологических механизмов, влияющих на клинические проявления заболевания.

С учетом опыта клинического применения монтелукаста сформулированы современные показания к преимущественному применению данного препарата. Так, монтелукаст рекомендован пациентам с БА и сопутствующим аллергическим ринитом, во всех случаях бронхоспазма, вызываемого физической нагрузкой или холодным воздухом; при БА, провоцируемой вирусной (особенно риновирусной) инфекцией у детей первых лет жизни. Кроме того, показана эффективность антагонистов лейкотриеновых рецепторов у больных с непереносимостью аспирина и других НПВП [1, 2, 3, 17].

Антагонисты лейкотриеновых рецепторов в целом хорошо переносятся пациентами. Общая частота побочных эффектов, о которых сообщалось при применении монтелукаста, сопоставима с эффектом применения плацебо в течение как короткого, так и длительного периода лечения. Ощутимые, но достаточно редкие побочные эффекты – боли в животе, головокружение, галлюцинации [18, 19].

В то же время активному использованию антилейкотриеновых препаратов препятствует их относительно высокая стоимость. C этой точки зрения перспективным является применение качественных генерических препаратов из группы антагонистов лейкотриеновых рецепторов. Недавно зарегистрированный в России монтелукаст компании «Сандоз» под торговым наименованием Монтелар® полностью соответствует этим ожиданиям. При более доступной цене препарат имеет высокий профиль эффективности и безопасности и обладает доказанной терапевтической эквивалентностью и биоэквивалентностью оригинальному препарату. Появление Монтелара® существенно расширило возможности применения новой перспективной группы препаратов в клинической практике педиатров, пульмонологов и аллергологов.

Следует признать, что антилейко­триеновые препараты заняли свою нишу в терапии бронхиальной астмы у детей, продемонстрировали клиническую эффективность, особенно при патогенетических вариантах заболевания. Несомненно, это позволяет говорить об их широком применении в недалеком будущем.