Выбор препаратов базисной терапии бронхиальной астмы у детей и подростков в реальной клинической практике

Таблица 1. Критерии включения в группу исследования и исключения из нее

Анализ средств ингаляционной доставки лекарственных препаратов у пациентов с бронхиальной астмой (n = 192)

Таблица 2. Анализ фармакологической группы лекарственных средств и способа их ингаляционной доставки в дыхательные пути у пациентов с бронхиальной астмой

Таблица 3. Объем рекомендованной базисной противовоспалительной терапии у пациентов с бронхиальной астмой, абс. (%)

Таблица 4. Степень тяжести бронхиальной астмы и ступень терапии у наблюдаемых пациентов, абс. (%)

Таблица 5. Клиническая характеристика пациентов с бронхиальной астмой, абс. (%)

Таблица 6. Контроль над симптомами бронхиальной астмы с использованием С-ACT и ACTТМ у наблюдаемых пациентов

Введение

На современном этапе бронхиальную астму (БА) рассматривают как гетерогенную патологию, характеризующуюся хроническим воспалением бронхиальной стенки и респираторными симптомами, такими как свистящие хрипы, одышка, заложенность в груди и кашель, различающимися по интенсивности, времени возникновения и проявляющимися одновременно с вариабельной обструкцией дыхательных путей [1–3].

Бронхиальная астма – широко распространенное хроническое заболевание респираторной системы у детей [4]. Так, ее встречаемость в общей популяции колеблется от 1 до 18%, у детей – от 2 до 10%. В Российской Федерации БА страдают порядка 6,9% взрослых и 10,0% детей и подростков [3, 5, 6].

Неуклонный рост заболеваемости БА среди детей и подростков обусловил разработку международных и национальных согласительных документов, а их внедрение в клиническую практику позволило сформировать единую позицию в отношении диагностики, терапии и профилактики заболевания с учетом возрастных особенностей течения. Согласно программным документам, БА относится к патологии, течение и исход которой непосредственно зависят от своевременности верификации диагноза и назначения адекватного объема базисной терапии. У детей с БА раннее назначение противовоспалительных препаратов в низких дозах приводит к уменьшению выраженности хронического воспаления слизистой оболочки дыхательных путей, гиперреактивности бронхов, предупреждая их ремоделирование, восстановлению бронхиальной проходимости, а также сокращению риска назначения высоких доз препаратов [4, 7, 8]. Ведение пациентов с БА детского возраста предусматривает комплексный подход с назначением широкого круга мероприятий, направленных на достижение и длительное поддержание полного контроля над заболеванием, минимизацию риска будущих обострений, фиксированной обструкции дыхательных путей и развития нежелательных побочных эффектов [4, 9]. Уровень контроля над течением БА признан наиболее предпочтительным и общепринятым динамическим критерием эффективности выбранной противовоспалительной терапии [10, 11].

Несмотря на достигнутые успехи в медикаментозной терапии БА, довольно большой спектр эффективных противовоспалительных препаратов [12], в реальной клинической практике только часть больных достигает полного контроля над патологией. Установлено, что контролировать течение астмы способны не более 25% пациентов. Среди подростков и лиц молодого возраста количество больных с неконтролируемой БА может превышать 45% [13–15].

На сегодняшний день подходы к терапии у детей включают проведение образовательных программ для пациентов и членов их семей, элиминацию триггерных факторов обострения БА и контроль над ними, использование рациональной и обоснованной фармакотерапии, регулярный динамический мониторинг и оценку эффективности назначенного лечения. При этом каждый компонент комплексной терапии БА важен для достижения успеха [16–18].

С целью долгосрочного контроля БА у детей разработан ступенчатый подход, при котором интенсивность терапии, подбор дозы препаратов и способа их ингаляционной доставки в дыхательные пути зависят от степени контроля заболевания, тяжести его течения и наличия факторов обострения [1, 3, 19, 20]. Всего таких ступеней пять. Каждая из ступеней предполагает определенный объем лекарственных средств, выбор которых основан на доказательных данных высокой эффективности, безопасности и доступности [10, 21]. Кроме того, необходимо учитывать индивидуальные особенности больного [9, 22].

Целью исследования стал анализ противовоспалительной базисной терапии у детей с бронхиальной астмой, госпитализированных в связи с ее обострением.

Материал и методы

Проведено открытое проспективное нерандомизированное сравнительное исследование, в которое вошли 192 ребенка с БА. Пациенты, находившиеся под наблюдением, поступили на стационарное лечение в педиатрическое отделение городской детской клинической больницы г. Уфы в связи с обострением аллергической БА разной степени тяжести в период с 2019 по 2023 г. 

Возраст детей составил от шести до 17 лет 11 месяцев. Средний возраст – 10,46 ± 2,98 года.

Больных БА в возрасте от шести лет до 11 лет 11 месяцев (средний возраст – 8,41 ± 1,52 года) было 120 (62,5%). Они составили группу «Дети». Пациентов в возрасте от 12 до 17 лет 11 месяцев (средний возраст – 13,68 ± 1,63 года) насчитывалось 72 (37,5%) (группа «Подростки»).

Для формирования выборки исследования были разработаны критерии включения и исключения, представленные в табл. 1.

В ходе исследовании проведена оценка медицинской документации («История развития ребенка» (учетная форма 112/у) и «Медицинская карта стационарного больного» (учетная форма 003/у)). Проанализированы также клинико-анамнестические и лабораторно-инструментальные данные пациентов. Кроме того, изучены структура, объем и способ ингаляционной доставки препаратов базисной противовоспалительной терапии, рекомендованной на момент госпитализации в стационар. Оценен уровень контроля над БА как основной критерий эффективности проводимого лечения.

Уровень контроля симптомов БА определяли с помощью адаптированных и стандартизированных тестов: С-ACT (Childhood Asthma Control Test) у детей от четырех до 11 лет и ACT^ТМ (Asthma Control Test) у детей старше 12 лет [1, 3].

Независимо от полученных результатов перед выпиской со всеми детьми были проведены беседа и образовательные занятия в Астма-школе по обучению правильной технике ингаляции, использованию ингаляционных устройств, оценке уровня контроля симптомов БА с использованием С-ACT и ACT^ТМ.

Статистическая обработка полученных данных проводилась согласно общепринятым методам описательной и вариационной статистики с использованием стандартных пакетов программ Microsoft Office Excel 2016 и Statistica 12. Результаты представлены в процентах. Независимые выборки при ненормальном распределении совокупностей сравнивали с использованием непараметрического метода Манна – Уитни с определением статистического U-критерия. Достоверность (р < 0,05) устанавливали с помощью метода Краскела – Уоллиса с определением Н-критерия. Достоверность (р < 0,05) с множественной проверкой оценивалась с определением средней доли ложных отклонений гипотез (среди всех отклонений) (FDR) по методу Бенджамини – Хохберга с использованием онлайн-калькулятора (https://tools.carbocation.com/FDR).

Результаты

Поскольку все дети на момент включения в исследование получали базисное противовоспалительное лечение, в соответствии с российскими клиническими рекомендациями оценка степени тяжести БА проводилась ретроспективно, исходя из изучения анамнеза и рекомендованного объема терапии (табл. 2).

Анализ лекарственных средств, применяемых против воспаления, показал, что в качестве препаратов первого выбора в группе «Дети» чаще всего применяли ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) в виде монотерапии – будесонид (53 (44,2%)) и беклометазона дипропионат (31 (25,8%)). Известно, что у детей с БА использование ИГКС на регулярной основе обеспечивает достижение стойкого контроля над симптомами заболевания, а также снижает риск госпитализаций [1, 3]. В группе «Подростки» чаще назначали ингаляционную терапию комбинацией флутиказона пропионата с салметеролом (30 (41,7%)) и фиксированной комбинацией будесонида с формотеролом (20 (27,7%)).

В группе «Дети» чаще применяли дозированные аэрозольные ингаляторы (ДАИ) (61 (50,8%)) и небулайзеры (53 (44,2%)), тогда как в группе «Подростки» – ДАИ (43 (59,7%)) и дозированные порошковые ингаляторы (ДПИ) (25 (34,7%)) (рисунок). Спейсер был у 41 (21,4%) ребенка с БА.

Анализ объема противовоспалительной терапии, необходимого для достижения контроля над симптомами заболевания с соотношением со ступенью лечения и учетом возрастных особенностей пациентов, представлен в табл. 3 и 4.

Объем противовоспалительной терапии у 74 (38,5%) наблюдаемых нами детей с БА соответствовал первой и второй ступеням терапии, установленной программными документами. Данные пациенты получали низкие дозы ИГКС. У 75 (39,1%) объем базисной терапии соответствовал третьей ступени. Из них 28 (14,6%) больных получали монотерапию ИГКС в средних дозах, 17 (8,8%) – комбинацию низких доз ИГКС и антагонистов лейкотриеновых рецепторов (АЛТР), 30 (15,6%) – низкие дозы ИГКС в комбинации с длительно действующими агонистами β2 (ДДБА).

В исследуемой популяции 29 (15,1%) детей получали средние дозы ИГКС – ДДБА, 8 (4,2%) – средние дозы комбинации ИГКС – ДДБА с АЛТР, 6 (3,1%) – средние/высокие дозы ИГКС – АЛТР, что соответствовало четвертой ступени терапии.

В группе «Дети» чаще всего назначали монотерапию ИГКС в низких (61 (50,8%)) и средних (27 (22,5%)) дозах. В группе «Подростки» в качестве базисной терапии преимущественно использовали средние дозы ИГКС в комбинации с ДДБА (15 (20,8%)) и низкие дозы ИГКС в виде фиксированной комбинации с ДДБА (13 (18,1%)).

У всех детей проведена оценка техники выполнения ингаляционной терапии. Установлено, что 75 (39,1%) пациентов при проведении ингаляции не совершали ошибок. У 117 (60,9%) имели место ошибки. Неправильная техника введения лекарственных препаратов наиболее часто отмечалась при использовании ДАИ (93 (48,4%)) из-за нечеткой координации старта ингаляции с началом вдоха, слишком быстрого и короткого вдоха, а также из-за отсутствия задержки дыхания на выдохе.

При оценке степени тяжести БА, основанной на объеме (ступени) противовоспалительной терапии, выявлено, что легкое течение БА имело место в 74 (38,5%) случаях, среднетяжелое – в 75 (39,1%), тяжелое – в 43 (22,4%) случаях. Результаты оценки степени тяжести БА в зависимости от возраста и пола пациентов представлены в табл. 5.

Поскольку все дети с БА на момент госпитализации находились в приступном периоде патологии, нами была определена и его тяжесть. Количество пациентов с легким или среднетяжелым обострением заболевания составило 156 (81,3%), с тяжелым обострением – 36 (18,7%). При этом в группе «Подростки» тяжелые приступы БА фиксировались чаще, чем в группе «Дети». При сравнении доли детей с тяжелыми приступами БА в обеих группах полученный результат достиг статистической значимости (р < 0,05).

Показатель контроля над симптомами БА, который во многом коррелирует с эффективностью базисной терапии и необходимостью проведения ее коррекции, у всех наблюдаемых детей оказался на недостаточном уровне (табл. 6).

Неконтролируемое течение БА зафиксировано у 135 (70,3%) детей, частично контролируемое течение – у 57 (29,7%), что требует дальнейшего динамического мониторинга уровня контроля заболевания и оценки противовоспалительной терапии. Анализ результатов С-ACT и ACT^ТМ (медианы суммарного количества баллов) выявил различия между группами БА легкой и средней степени тяжести (U2 = 1041, p₂ = 0,001, p₂FDR = 0,0015) и группой БА тяжелой степени (U3 = 766, p₃ = 0,00003, p₃FDR = 0,00009). Корреляционный анализ уровня контроля над течением заболевания в зависимости от его тяжести, основанный на данных С-ACT и ACT^ТМ, выявил различия между группами, достигшие статистической значимости (H = 19,3, p = 0,0001).

При изучении факторов риска обострения БА, послужившего поводом для госпитализации в стационар, преобладали такие предикторы, как контакт с причинно-значимым аллергеном (119 (61,9%)), острая респираторная вирусная инфекция (101 (52,6%)), физическая нагрузка (77 (40,1%)), психоэмоциональное напряжение и стресс (59 (30,7%)).

При анализе возраста дебюта симптомов бронхиальной обструкции установлено, что у большей части (139 (72,4%)) наблюдаемых нами детей манифестация клинически значимых эпизодов экспираторной одышки, кашля и свистящих хрипов приходилась на возраст от полутора до пяти лет. Средний возраст дебюта клинических симптомов бронхиальной обструкции у детей с БА составил 3,01 ± 1,32 года. В группе БА тяжелого течения симптомы дебютировали достоверно раньше (р < 0,05). Средний возраст детей с первыми эпизодами БА при легком течении заболевания составил 3,69 ± 1,66 года, при среднетяжелом – 3,66 ± 1,81 года, при тяжелом – 3,19 ± 1,50 года.

Нами также была проведена оценка наследования по линии отца и матери. Так, отягощенный семейный анамнез в отношении аллергии имел место у 137 (71,4%) детей с БА. При этом отягощенность семейного анамнеза в отношении БА по материнской и отцовской линии возрастала по мере утяжеления течения заболевания, составив 1,6, 4,0 и 30,2% соответственно. При оценке наличия сопутствующих аллергических заболеваний как предиктора развития аллергического фенотипа БА выявлено, что у 192 (100%) наблюдаемых детей в анамнезе имела место сопутствующая патология аллергической природы. В ходе сравнения групп по наличию сопутствующих аллергических заболеваний зафиксированы статистически значимые различия между детьми с легким и среднетяжелым течением БА по аллергическому риниту (χ²₁ = 9,8, p₁ = 0,0002, p₁FDR = 0,0005), детьми с легкой и тяжелой степенью БА по поллинозу (χ²₃ = 7,9, p₃ = 0,001, p₃FDR = 0,003).

У 102 (53,1%) обследованных детей отмечена тенденция к повышению относительного содержания эозинофилов (5% и более) в общем анализе крови. По данному признаку между группами детей с легким и тяжелым течением БА были выявлены различия, достигшие статистической значимости (p₃ = 0,00001, p₃FDR = 0,00003). Повышение уровня общего иммуноглобулина E (IgE) в сыворотке крови обнаружено у 192 (100%) больных. Средний уровень общего IgE в сыворотке крови при легком течении заболевания составил 298,69 ± 371,65 МЕ/мл, при среднетяжелом течении – 321,22 ± 289,81 МЕ/мл, при тяжелом течении – 401,19 ± 769,50 МЕ/мл.

Аллергологический статус пациентов устанавливали исходя из результатов оценки специфически значимых ингаляционных аллергенов. Полисенсибилизация к разному спектру аллергенов встречалась у 152 (79,2%) детей с БА, статистически значимо чаще в группах с тяжелым (χ²₃ = 6,2, p₃ = 0,006, p₃FDR = 0,01) и среднетяжелым (χ²₂ = 4,1, p₂ = 0,02, p₂FDR = 0,04) течением БА по сравнению с группой с легким течением патологии.

Обсуждение

В ходе настоящего исследования выявлено, что у детей преобладало среднетяжелое течение БА – 75 (39,1%). Легкое течение патологии отмечено в 74 (38,5%) случаях, тяжелое течение – в 43 (22,4%). Аналогичная тенденция прослеживалась в группах «Дети» и «Подростки». Однако в группе «Дети» пациентов с тяжелым течением БА было в два раза меньше, чем в группе «Подростки» (p < 0,05).

Несмотря на то что все находившиеся под наблюдением дети с БА получали препараты базисной противовоспалительной терапии для достижения и поддержания стойкого контроля над симптомами, а также для минимизации риска развития обострений, они были госпитализированы именно из-за обострения разной степени тяжести с недостаточным уровнем контроля над симптомами заболевания. С легким или среднетяжелым обострением БА было 81,3%, с тяжелым обострением – 18,7%. Количество детей с неконтролируемым течением БА составило 70,3%, с частично контролируемым течением – 29,7%.

Анализ рекомендованного в амбулаторно-поликлинических условиях объема базисной противовоспалительной терапии с оценкой фармакологической группы препаратов показал, что большая часть (68,9%) наблюдаемых нами пациентов получала монотерапию ИГКС в низких и средних дозах. При этом 18,1 из 68,9% больных были из группы «Подростки». Применявших препараты базисной противовоспалительной терапии в виде комбинации ИГКС с ДДБА в низких и средних дозах насчитывалось 30,7%, из них 6,8% были из группы «Дети».

Проведенный нами анализ не исключает наличия связи между характером рекомендованной в амбулаторно-поликлинических условиях базисной терапии и риском обострения БА. Обострение БА у наблюдаемых нами детей могло возникнуть как по причине недостаточного объема базисной терапии, так и по причине выбора неоптимального препарата. В соответствии с современными программными документами у детей одной из наиболее оптимальных, безопасных, эффективных и перспективных стратегий, направленных на улучшение контроля над симптомами БА, а также на минимизацию риска формирования обострения, считается использование свободной или фиксированной комбинации ИГКС и ДДБА в режиме единого ингалятора (SMART) [1, 3, 21]. Применение комбинации ИГКС и ДДБА способствует аддитивному эффекту, который основан на достижении контроля над симптомами БА без повышения дозы ИГКС. Данная комбинация рекомендуется в качестве стартовой сразу после верификации диагноза или очередного приступа обострения БА у детей с шести лет на третьей ступени терапии и у детей с 12 лет на второй ступени лечения [3].

Согласно оценке рекомендованного в амбулаторно-поликлинических условиях способа ингаляционной доставки препаратов в дыхательные пути, небулайзеры использовали 29,7% детей, ДАИ – 54,2%, ДПИ – 16,1% детей. Спейсер был у 41 (21,4%) ребенка с БА.

При проведении ингаляционной терапии совершали ошибки 60,9% пациентов. Только 39,1% выполняли процедуру правильно. На сегодняшний день получено достаточное количество данных, указывающих на прямую связь между выбором средства ингаляционной доставки препаратов, а также ошибками в технике ее проведения и риском госпитализации вследствие обострения БА [21]. Поэтому индивидуальная эффективность терапии у детей с БА как в случае обострения, так и в случае ремиссии патологии наряду с обоснованным выбором молекулы препарата определяется его диспозицией в бронхиальном дереве, то есть выбором оптимального и рационального способа доставки. Ингаляционное устройство доставки препаратов в дыхательные пути у детей выбирается в зависимости от возраста, периода заболевания, а также используемой группы лекарственных средств [3]. В данной популяции предпочтение отдается ДАИ, в том числе в комбинации со спейсером, применение которого позволяет повысить биодоступность и легочную депозицию препарата и таким образом достичь терапевтической эффективности [1, 21]

Успех базисной противовоспалительной терапии у детей с БА также во многом зависит от партнерских отношений между врачом, пациентом и его родителями.

Мероприятия, направленные на обучение пациента и его родителей технике ингаляции, с дальнейшим динамическим контролем способствуют снижению риска развития обострения БА, а также повышению уровня контроля над симптомами заболевания [9].

Проведенный нами ретроспективный сравнительный анализ роли отдельных клинико-анамнестических предикторов в формировании обострения БА показал, что наиболее значимыми были контакт с причинно-значимым аллергеном (119 (61,9%)), острая респираторная вирусная инфекция (101 (52,6%)), физическая нагрузка (77 (40,1%)), психоэмоциональное напряжение и стресс (59 (30,7%)).

К характерным особенностям течения БА нами отнесены ранняя манифестация клинических симптомов бронхиальной обструкции (100%), наличие наследственной предрасположенности к развитию аллергической патологии (71,4%) и сопутствующих аллергических заболеваний (100%), высокий уровень сывороточного IgE (100%) и поливалентная сенсибилизация к неинфекционным аллергенам (79,2%).

Заключение

Несмотря на имеющиеся международные и национальные согласительные документы, определяющие тактику терапии детей с БА, в реальной клинической практике все еще существует проблема, связанная с формированием обострений, требующих госпитализации в стационар с целью оказания неотложной медицинской помощи.

Ее решение включает своевременное выявление факторов риска обострения и их коррекцию.

Проведенное нами исследование демонстрирует, что в группах «Дети» и «Подростки» обострение бронхиальной астмы было ассоциировано с недостаточным объемом базисной противовоспалительной терапии. Установлено, что 68,9% наблюдаемых нами детей получали монотерапию ИГКС в низких и средних дозах, что требует проведения коррекции противовоспалительной терапии с назначением альтернативных схем, основанных на использовании комбинированных препаратов в разрешенной возрастной дозе и оптимальной форме доставки.

У наблюдаемых нами детей выявлена связь развития обострения БА с воздействием таких триггерных факторов, как контакт с причинно-значимыми аллергенами, острая респираторная вирусная инфекция, физическая нагрузка, психоэмоциональное напряжение и стресс, что обусловливает необходимость проведения динамического мониторинга и контроля их влияния на течение и исход. Кроме того, с учетом имеющихся факторов риска показана коррекция объема и продолжительности противовоспалительной терапии.