Клинико-биохимические особенности рассеянного склероза в Тюменской области: анализ 492 случаев с оценкой прогностических факторов и патогенетических механизмов

Введение

Рассеянный склероз (РС) представляет собой хроничес­кое аутоиммунное демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы, занимающее ведущее место среди причин неврологической инвалидизации у лиц молодого возраста. Актуальность проблемы обусловлена не только медицинскими, но и значительными социально-экономическими аспектами, поскольку заболевание чаще развивается в наиболее активном трудоспособном возрасте (20–45 лет) и приводит к стойкой утрате профессиональной и бытовой адаптации. Несмотря на значительные успехи в изучении патогенеза РС, достигнутые в последние десятилетия, многие вопросы, касающиеся прогноза заболевания и эффективности терапевтических вмешательств, остаются нерешенными [1–5].

Особый интерес представляет исследование клиничес­кого полиморфизма РС в зависимости от типа течения заболевания. Согласно современной классификации, выделяют три основных варианта течения: ремиттирующий (РРС), вторично-прогредиентный (ВПРС) и первично-прогредиентный (ППРС). Каждый из этих вариантов характеризуется определенной клинической картиной, темпами прогрессирования и ответом на терапию. Однако до сих пор не до конца изучены факторы, влияющие на переход РРС в ВПРС, а также механизмы, лежащие в основе ППРС [6–10].

Не менее важным аспектом является изучение биохимических изменений при РС, в частности процессов перекисного окисления липидов и состояния антиоксидантной системы защиты. Имеющиеся данные свидетельствуют о значительной роли окислительного стресса в патогенезе демиелинизации и нейродегенерации. Тем не менее систематических исследований, посвященных анализу взаимосвязи между активностью свободнорадикальных процессов и клиническими проявлениями заболевания, недостаточно [11–16].

Цель настоящего исследования – провести комплексный анализ клинико-демографических, неврологических и биохимических характеристик у большой выборки пациентов с различными вариантами течения РС. Особое внимание уделялось выявлению прогностических факторов прогрессирования заболевания, а также изучению роли мембранопатологических процессов в формировании неврологического дефицита.

Материал и методы

В исследование вошло 492 пациента в возрасте 18–65 лет с достоверным диагнозом РС, которые в течение семи лет находились под динамическим наблюдением. Диагноз верифицирован на основании пересмотренных критериев Макдональда (2017) [17]. Все участники исследования подписали информированное согласие. Критериями исключения были тяжелая соматическая патология в стадии декомпенсации и сопутствующие психические заболевания.

Все пациенты прошли комплексное клинико-неврологическое обследование с оценкой по расширенной шкале инвалидизации EDSS (Expanded Disability Status Scale) и шкале оценки функциональных систем [18]. При анализе когнитивных функций использовали краткую шкалу оценки психического статуса (MMSE), батарею лобных тестов, тест рисования часов. Эмоциональные нарушения оценивали по шкале депрессии Гамильтона [19–22].

Нейровизуализационное исследование предусматривало проведение магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного и/или спинного мозга на аппарате 1,5 Тл с обязательным контрастным усилением. Определяли количест­во, локализацию и активность очагов демиелинизации.

Лабораторные исследования включали анализ активности фосфолипазы А2 (ФЛА2) и ферментов антиоксидантной защиты (супероксиддисмутазы (СОД), каталазы, глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы), содержания продуктов перекисного окисления липидов (диеновые конъюгаты, Шиффовы основания) и альфа-токоферола в мембранах эритроцитов [23–28].

Статистическую обработку данных проводили с помощью пакета программ SPSS 23.0. Применяли методы параметрической и непараметрической статистики, корреляционный анализ, анализ выживаемости методом Каплана – Мейера.

Результаты

Среди 492 обследованных было 297 (60,4%) женщин и 195 (39,6%) мужчин. Средний возраст на момент обследования составил 38,2 ± 11,3 года. Распределение по типам течения было следующим: РРС – 252 (51,2%) пациента, ВПРС – 189 (38,4%), ППРС – 51 (10,4%). При анализе анамнестических данных отмечались значимые различия в возрасте дебюта заболевания: при РРС первые симптомы возникали в среднем в 23,1 ± 1,1 года, при ВПРС – в 25,1 ± 0,8 года, при ППРС – в 33,4 ± 0,7 года (р < 0,0001). Гендерное распределение также различалось: в группе РРС женщины составляли 63,5%, в группе ВПРС – 59,8%, тогда как при ППРС имело место относительное преобладание мужчин (52,9%).

Клиническая характеристика обследуемых включала сбор жалоб и исследование неврологического статуса, которое выявило существенную вариабельность неврологической симптоматики в зависимости от типа течения РС. Для РРС наиболее характерными были зрительные нарушения (19,4%), шаткость походки (87,7%), умеренные пирамидные нарушения (42,1%) и чувствительные расстройства (30,2%). При ВПРС и ППРС доминировали выраженные двигательные нарушения (80,4 и 78,4% соответственно), грубая спастичность (88,9 и 84,3%), тазовые дисфункции (75,7 и 58,8%) и мозжечковая симптоматика (88,9 и 92,2%).

Оценка инвалидизации по шкале EDSS показала значимые различия между группами. Так, в группе РРС 52,4% пациентов не имели признаков инвалидизации. При ВПРС вторая группа инвалидности установлена у 33,9% больных. В группе ППРС 49% пациентов имели первую группу инвалидности.

Наряду с оценкой неврологического статуса проводилась диагностика когнитивных и эмоциональных нарушений. Применение нейропсихологических тестов позволило выявить когнитивные нарушения по данным MMSE у 54,3% пациентов, при этом у 34,6% были диагностированы умеренные когнитивные нарушения, у 18,5% – деменция легкой степени и у 11,2% – деменция умеренной степени. Лобная дисфункция отмечалась у 74,1% больных. У 67,9% обследованных выявлены депрессивные расстройства.

Установлена четкая зависимость выраженности когнитивного дефицита от типа течения РС. Так, деменция легкой степени диагностирована при РРС у 9,0% пациентов, при ВПРС – у 31,1%, при ППРС – у 25%.

Депрессивные расстройства наиболее часто встречались при ВПРС (82,8%), реже при ППРС (62,5%) и РРС (59,1%). Средний балл по шкале Гамильтона составил 9,3 ± 0,58, продемонстрировав положительную корреляцию со степенью инвалидизации (r = 0,42; p < 0,001).

Анализ МРТ-картины выявил ряд закономерностей. Наиболее частой локализацией очагов были: перивентрикулярные зоны (34,6%), белое вещество полушарий (33,7%), мозжечок и ножки мозга (19,1%). Сливные очаги чаще встречались при ППРС (27,5%). Поражение спинного мозга при ППРС составило 17,6%, при РРС – 10,7%, при ВПРС – 5,3%.

В целях изучения патогенетических аспектов заболевания выполнялись биохимические исследования. В качест­ве модели использовали эритроцит периферической крови. Анализ мембран эритроцитов показал значимые изменения: активацию перекисного окисления липидов (повышение диеновых конъюгатов в 2,2–3,5 раза по сравнению с нормой и увеличение Шиффовых оснований в 1,2–1,8 раза), снижение активности антиоксидантной системы (уменьшение активности СОД на 30–53%, снижение содержания альфа-токоферола на 35–44%) и изменение липидного состава мембран (снижение уровней сфингомиелина на 25–56%, фосфатидилэтаноламина – на 19–53%, повышение уровня лизофосфатидилхолина в 1,9–4,6 раза).

Выявлена четкая корреляция между биохимическими показателями и клиническими параметрами. Так, активность ФЛА2 положительно коррелировала с баллом по EDSS (r = +0,564), содержание диеновых конъюгатов – со скоростью прогрессирования заболевания (r = +0,742). Активность СОД отрицательно коррелировала с тяжестью клинических проявлений (r = -0,651).

Обсуждение

Проведенное исследование позволило выявить ряд важных закономерностей в клиническом течении и патогенезе РС. Полученные данные подтверждают сущест­вующее представление о гетерогенности РС, которая проявляется не только различиями в клинической картине, но и особенностями патогенетических механизмов при разных типах течения заболевания.

Особого внимания заслуживает анализ демографичес­ких характеристик. Выявленное преобладание женщин в общей группе (60,4%) согласуется с мировыми эпидемиологическими данными. Однако обнаруженное относительное увеличение доли мужчин при ППРС (52,9%) подтверждает концепцию о менее благоприятном прогнозе РС у пациентов мужского пола. Различия в возрас­те дебюта (в среднем 23,1 года при РРС и 33,4 года при ППРС) свидетельствуют о возможных различиях в патогенетических механизмах этих вариантов заболевания.

Клинический анализ выявил четкую зависимость между типом течения РС и характером неврологического дефицита. Преобладание зрительных нарушений и умеренных пирамидных симптомов при РРС соответствует классичес­ким представлениям о данной форме заболевания. В то же время выраженные двигательные нарушения, грубая спастичность и тазовые расстройства при ВПРС и ППРС отражают более тяжелый характер поражения центральной нервной системы при этих вариантах течения.

Интересны данные о когнитивных нарушениях. Высокая частота когнитивного дефицита (54,3%) и его прогрессирование по мере трансформации РРС в ВПРС подтверждают концепцию о нейродегенеративной природе прогрессирующих форм РС. Обнаруженная лобная дисфункция у 74,1% пациентов может быть связана с преимущественным поражением лобно-подкорковых связей при РС.

Результаты биохимических исследований свидетельствуют о значительной роли окислительного стресса в патогенезе РС. Активация перекисного окисления липидов, особенно выраженная при прогрессирующих формах, соответствует современным представлениям о механизмах демиелинизации и нейродегенерации. Изменение липидного состава мембран (снижение уровней сфингомиелина и фосфатидил­этаноламина, повышение количества лизоформ) можно рассматривать в качестве одного из ключевых звеньев патогенеза мембранопатологических процессов при РС.

Заключение

Рассеянный склероз характеризуется значительной клинической гетерогенностью, проявляющейся различиями в возрасте дебюта, характере неврологической симптоматики и темпах прогрессирования в зависимости от типа течения заболевания.

Прогредиентные формы РС (ВПРС и ППРС) ассоциированы с более выраженным неврологическим дефицитом, высокой степенью инвалидизации и значительными когнитивными нарушениями по сравнению с ремиттирующим течением.

Выявленные биохимические изменения (активация перекисного окисления липидов, дефицит антиоксидантной защиты, модификация липидного состава мембран) свидетельствуют о важной роли окислительного стресса в патогенезе РС, особенно при прогрессирующих формах.

Установленные корреляции между биохимическими параметрами и клиническими показателями открывают новые перспективы для разработки патогенетической терапии, направленной на коррекцию мембранопатологических процессов.

Перспективы дальнейших исследований связаны с углубленным изучением молекулярных механизмов нейродегенерации при РС, разработкой методов раннего прогнозирования течения заболевания и созданием комплексных программ нейропротекции [5, 10, 11, 14]. 

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.