Клинико-эпидемиологические характеристики детей с врожденным буллезным эпидермолизом в Российской Федерации

Таблица 1. Бирмингемский индекс тяжести буллезного эпидермолиза (адаптировано из [4])

Рис. 1. Распределение средних показателей Бирмингемского индекса тяжести ВБЭ

Рис. 2. Распределение показателя BEBS в зависимости от типа диагноза

Таблица 2. Сравнительная характеристика показателей оценки тяжести буллезного эпидермолиза по индексу BEBS у детей со всеми типами ВБЭ

Введение

Врожденный буллезный эпидермолиз (ВБЭ) – это гетерогенная группа генодерматозов, клиническим проявлением которых является образование пузырей и эрозий на коже и слизистых оболочках в ответ на механическое, физическое или химическое воздействие, в том числе спонтанное их появление. Клинические признаки заболевания проявляются с рождения или в первые месяцы жизни ребенка. Принято классифицировать ВБЭ на четыре основные формы: простой буллезный эпидермолиз (ПБЭ), пограничная форма ВБЭ (ПгрБЭ), дистрофический ВБЭ (ДБЭ) и синдром Киндлер [1, 2]. Тяжесть заболевания зависит от формы ВБЭ, но характеризуется непрерывно рецидивирующим течением. К наиболее тяжелым формам относят ПгрБЭ, рецессивный тип ДБЭ и некоторые редкие формы ПБЭ. В большинстве случаев наступает эпителизация эрозивных поверхностей с формированием рубцовой ткани, приводящей к рубцовой алопеции, а также к нарушению функциональной активности, например появлению псевдосиндактилий и контрактур, а также лизису ногтевых пластин фаланг верхних и нижних конечностей, микростомии, анкилоглоссии, рубцовой деформации ануса, что приводит к значимому ограничению самообслуживания. Заболевание характеризуется также мультисистемностью поражения других органов и систем, что клинически может проявляться белково-энергетической недостаточностью, анемией, нарушением со стороны сердца и почек, органов зрения и слуха. Необходимо также проводить мониторинг длительно незаживающих эрозий и/или язв на предмет малигнизации, что в большей степени характерно для рецессивной формы ДБЭ и, по данным зарубежных авторов, в 90% случаев приводит к летальному исходу у данной группы пациентов вследствие развития высокометастатического плоскоклеточного рака кожи [2, 3].

На сегодняшний день одним из основных методов клинической оценки тяжести заболевания является Бирмингемский индекс тяжести буллезного эпидермолиза (Birmingham Epidermolysis Bullosa Severity score, BEBS), который позволяет оценить распространенность и тяжесть кожного процесса, степень поражения слизистых оболочек, изменения конечностей с поражением ногтевых пластин, развитием контрактур и псевдосиндактилий, распространенность рубцовой алопеции, а также оценить риск развития плоскоклеточного рака кожи и состояние питания пациента (рис. 1) [4]. Градация тяжести течения ВБЭ определяется по сумме баллов шкалы BEBS: 0–20 баллов – легкая степень тяжести, 21–45 баллов – средняя степень тяжести, более 46 баллов – тяжелая степень тяжести.

Как показывают многие сравнительные исследования, BEBS является мощным и надежным инструментом и соответствует большинству требований специалистов для профессиональной оценки в клинической практике [5–9]. В частности, он быстрый и простой в использовании и расчете и не требует специального оборудования или анализов крови и его можно применять ко всем типам ВБЭ в любом возрасте [4] (табл. 1).

С 2019 г. благотворительным фондом «Дети-бабочки» при финансовой поддержке Фонда президентских грантов был разработан и запущен «Регистр генетических и других редких заболеваний», в котором имеется детальная информация о всех подопечных благотворительного фонда, большая часть из которых дети, страдающие ВБЭ. С учетом того, что ранее клинические особенности у детей с ВБЭ не были изучены, НИИ детской дерматологии ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России совместно с благотворительным фондом «Дети-бабочки» было принято решение о проведении исследования по оценке степени тяжести детей с врожденным буллезным эпидермолизом.

Цель исследования – изучить клинические характеристики детей с врожденным буллезным эпидермолизом в Российской Федерации с использованием Бирмингемского индекса тяжести буллезного эпидермолиза.

Материал и методы

Проведено ретроспективное одномоментное исследование на базе НИИ детской дерматологии ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России совместно с благотворительным фондом «Дети-бабочки». В исследование были включены все зарегистрированные дети с ВБЭ на 01.07.2024 г. От родителей и детей были получены информированные письменные согласия для участия в исследовании с подробным описанием исследования.

Критерии включения: дети с клиническим диагнозом «врожденный буллезный эпидермолиз» (любая форма) в возрасте от 0 до 18 лет, рожденные и проживающие на территории Российской Федерации и имеющие гражданство РФ.

Критерии невключения: пациенты с ВБЭ старше 18 лет.

Статистический анализ проводили при помощи языка программирования Python и встроенных библиотек Pandas (для операций с числовыми таблицами), NumPy (для математических вычислений), scipy (для выполнения статистических расчетов), matplotlib, seaborn (обе библиотеки используются для визуализации данных). Данные использовали в виде среднего арифметического значения (mean) со среднеквадратичным отклонением и квартилей 25 и 75% [Q1; Q3] для переменных с нормальным распределением. Для переменных, распределение которых отличалось от нормального, данные описывали в виде медианы (Ме) и процентилей (25 и 75%).

Работа выполнена в рамках научной темы «Клинико-эпидемиологические характеристики врожденного буллезного эпидермолиза у детей в Российской Федерации». Исследование одобрено Локальным независимым этическим комитетом НМИЦ здоровья детей (протокол заседания №1 от 01.02.2024). Все данные пациентов были анонимизированы.

Все пациенты были подразделены на пять групп (согласно общепринятой градации детей по возрасту): I группа – от 0 до одного года, II группа – от одного года до двух лет 11 месяцев 29 дней, III группа – от трех до шести лет 11 месяцев 29 дней, IV группа – от семи до 11 лет 11 месяцев 29 дней, V группа – от 12 лет до 17 лет 11 месяцев 29 дней.

Результаты

В наше исследование был включен 491 ребенок с ВБЭ, согласно данным регистра на 01.07.2024. Средний возраст детей составил 8,14 ± 4,97, из них 255 (51,9%) мальчиков (средний возраст 7,85 ± 5,07), 236 (48,1%) девочек (средний возраст 8,46 ± 4,86). Гендерные характеристики: соотношение мальчиков и девочек составляет 1,08:1. Данные показатели соотносятся со сведениями зарубежных публикаций, основанных на данных национальных регистров [10]. При подсчете пациентов относительно форм ВБЭ больше всего пациентов выявлено с дистрофической формой ВБЭ – 261 пациент, с ПБЭ – 191 пациент, количество детей с ПгрБЭ составило 31 пациент и 8 человек с синдромом Киндлер. Наиболее многочисленным регионом по распространенности ВБЭ оказалась Республика Дагестан, в которой выявлено 54 ребенка с различными формами ВБЭ. Далее следуют Московская область (n = 28), Санкт-Петербург (n = 26), Москва (n = 25) и Краснодарский край (n = 23). Для повышения качества оказываемой медицинской помощи и удобства ведения статистических данных все дети с ВБЭ были разделены на пять групп в зависимости от возраста, согласно градации детей по возрасту, используемой педиатрами в клинической практике [11]. I группа детей, чей возраст составляет от 0 до 1 года, представлена 23 пациентами (средний возраст 0,43 ± 0,27 года; от 0 до 0,91 года, медиана 0,41 лет), среди которых мальчиков – 17, а девочек – шесть. II группа детей в возрасте от одного года до двух лет 11 месяцев и 29 дней включает 64 пациента (средний возраст составил 1,54 ± 0,51 года; от одного года до двух лет, медиана два года), из них мальчиков – 36, а девочек – 28. В III группу входят 117 детей с ВБЭ в возрасте от трех до шести лет 11 месяцев и 29 дней (средний возраст 4,64 ± 1,17 года; от трех до шести лет, медиана пять лет), из них мальчиков – 62, а девочек – 55. Дети в возрасте от семи до 11 лет 11 месяцев и 29 дней включены в IV группу, состоящую из 141 пациента (средний возраст 8,9 ± 1,39 года; от семи до 11 лет, медиана девять лет): мальчиков – 72, девочек – 69. В последнюю, самую многочисленную, V группу детей, чей возраст был от 12 до 17 лет 11 месяцев и 29 дней, входит 146 пациентов со средним возрастом 4,32 ± 1,72 года (от 12 до 17 лет, медиана 14 лет). Количество девочек – 75, мальчиков – 71.

При проведении оценки BEBS у пациентов по возрастным группам наибольший индекс отмечался в V возрастной группе и составил 24,06 ± 18,83 (или Ме 22,3 [5,84; 41]), далее следовала I группу, где индекс BEBS составил 17,95 ± 8,42 (или Ме 19,81 [10,9; 21,9]). В группе III и IV индексы BEBS были примерно одинаковы и составляли 14,98 ± 13,15 (или Ме 9,25 [4,55; 25,5]) и 14,62 ± 13,37 (или Ме 9,5 [4,25; 23,68]) соответственно. Наименьший показатель индекса BEBS отмечался во II возрастной категории и равнялся 11,99 ± 8,54 (или Ме 11 [6,06; 17,81]).

Следующим этапом нашей работы явилось определение показателя индекса BEBS по регионам РФ. По результатам проведенного исследования наиболее высокий средний показатель индекса BEBS отмечается в следующих регионах: Северная Осетия – Алания (медиана 49 баллов), Орловская (медиана 38,63), Рязанская (медиана 34,44), Пензенская (медиана 33,45) области и Красноярский край (медиана 38,05) (рис. 2). Наиболее же низкий средний показатель индекса BEBS отмечается в Ярославской (медиана 4,31), Новгородской (3,75), Астраханской областях (3,9), а также в Чувашской Республике (4,56) и Хакасии (0,6) (рис. 1).

По результатам проведенного исследования оказалось, что показатель индекса BEBS в группе пациентов с ДБЭ превышал 46 баллов (среднее значение 23,36±16,20), что соответствует тяжелому течению заболевания.

В группе с ПгрБЭ индекс BEBS не превышал 45 баллов (среднее значение 15,23±11,08) и соответствовал среднетяжелому течению заболевания. Несмотря на данный факт, по данным регистра, в данной группе отмечается наибольший показатель ранней смертности детей. Таким образом, индекс BEBS для детей с ПгрБЭ не всегда является ведущим инструментом в определении тяжести состояния; в связи с этим важным является мультидисциплинарный подход к оценке состояния пациента и его терапии.

В группах с простым ВБЭ и синдром Киндлер оценка BEBS соответствовала легкому течению заболевания, среднее значение индекса было 7,4 ±7,42 и 8,75±5,82 соответственно.

При обработке показателей BEBS в группах с простым, пограничным и дистрофическим ВБЭ выявлены статистически значимые различия в тяжести течения заболевания с уровнем р <0,001. Распределение показателя индекса BEBS по формам ВБЭ представлено на рис. 2 и в табл. 2.

Обсуждение

Врожденный буллезный эпидермолиз – группа тяжелых генетических заболеваний. Несмотря на множество клинических исследований в этой области, при данном заболевании не существует эффективных методов лечения, а все имеющиеся способы терапии направлены на симптоматическую помощь. Вместе с тем для совершенствования оказания медицинской помощи необходимо своевременная оценка и анализ тяжести течения ВБЭ. В этой связи практическим инструментом оценки тяжести ВБЭ является Бирмингемский индекс тяжести буллезного эпидермолиза.

На основе полученных в данном исследовании данных о клинических характеристиках пациентов с ВБЭ, определенных согласно шкале BEBS, показано, что тяжелое течение заболевания характерно для пациентов с ДБЭ, в то время как среднетяжелому течению соответствует группа с ПгрБЭ. Данные показатели тяжести, судя по всему, можно объяснить тем, что тяжесть кожного процесса и его распространение, присоединение осложнений, таких как поражение слизистых оболочек, изменение придатков кожи (ониходистрофия, рубцовая алопеция и др.), а также псевдосиндактилия, стеноз пищевода и др., отмечаются при взрослении у пациентов с ДБЭ, тогда как при ПгрБЭ, в связи с риском ранней смертности, распространение кожного процесса и вышеперечисленные осложнения не развиваются. Подобные данные приводят и зарубежные авторы, отмечая, что клиническая тяжесть пациентов с ДБЭ выше, чем при других формах заболевания [7, 12–14]. Вместе с тем литературные данные о степени заболевания у детей с ДБЭ в сравнении с ПгрБЭ отсутствуют.

Помимо вышеуказанного, наше исследование также впервые продемонстрировало тяжесть ВБЭ, установленную посредством индекса BEBS во всех регионах РФ. Однако ожидаемой тяжести ВБЭ в Республике Дагестан, где имеется наибольшее количество пациентов с ВБЭ, установлено не было. В связи с этим требуется более продолжительное наблюдение за всеми пациентами для углубленного анализа тяжести всех форм ВБЭ.

Заключение

Как показывают результаты нашего исследования, высокие показатели BEBS отмечаются при ДБЭ, а для ПгрБЭ индекс BEBS соответствовал среднетяжелому течению заболевания. Данные о распределении BEBS в РФ дают представление о тяжести заболевания в различных регионах РФ, что позволяет персонифицировать планирование объемов оказания медицинской помощи и мер социальной поддержки пациентам с ВБЭ в субъектах РФ.   

Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Благодарности
Автор выражает признательность благотворительному фонду «Дети-бабочки» и лично учредителю и руководителю благотворительного фонда «Дети-бабочки» А.А. Куратовой, руководителю отдела развития научных проектов фонда «Дети-бабочки» В.С. Поленовой и врачу-дерматовенерологу благотворительного фонда «Дети-бабочки» О.С. Орловой за оказанную помощь при проведении данного исследования.

Также автор выражает благодарность научному консультанту д.м.н., профессору Н.Н. Мурашкину за ценные советы и рекомендации по планированию исследования и оформлению статьи.