Комбинированная терапия гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

Таблица 1. Общие сведения о больных, включенных в исследование

Таблица 2. Характеристика симптомов в группах ГЭРБ до начала терапии

Таблица 3. Распределение больных согласно выраженности и частоте возникновения клинических симптомов до начала терапии

Рис. 1. Динамика выраженности симптомов на фоне терапии

Рис. 2. Динамика частоты возникновения симптомов на фоне терапии

Рис. 3. Доля больных с симптомом изжоги на фоне терапии в группах больных, получавших комбинированное лечение и мототерапию пантопразолом

Рис. 4. Доля больных с симптомом регургитации на фоне терапии (28 дней) в группах больных, получавших комбинированное лечение и мототерапию ИПП

Рисунок 5. Динамика доли пациентов с рефлюкс-эзофагитом на фоне терапии в группах больных, получавших комбинированную терапию и монотерапию ИПП

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) – одно из самых распространенных кислотозависимых заболеваний. Средняя распространенность ГЭРБ в мире оценивается на уровне 13,3% (95% доверительный интервал (ДИ) 12,0–14,6%) [1], в Москве составляет 23,6% [2], в городах России – 13,3% (95% ДИ 11,3–14,3%) [3]. ГЭРБ – это состояние, развивающееся, когда рефлюкс содержимого желудка вызывает появление беспокоящих пациента симптомов и/или развитие осложнений. Ведущие симптомы ГЭРБ – изжога и регургитация (отрыжка кислым, горьким, содержимым желудка), наиболее частым осложнением ГЭРБ является рефлюкс-эзофагит [4].

Высокая распространенность с тенденцией к увеличению заболеваемости, хроническое рецидивирующее течение болезни, негативно влияющие на качество жизни и психологический статус больных, а также сложности лечения отличают ГЭРБ от других заболеваний органов пищеварения и определяют актуальность разработки новых подходов к терапии.

Медицинское изделие Альфазокс обладает способностью усиления барьерной функции слизистой оболочки пищевода (эзофагопротективным действием). Оно представляет собой комбинацию гиалуроновой кислоты и хондроитина сульфата на биоадгезивном носителе полоксамер 407. Этот макромолекулярный комплекс покрывает слизистую оболочку пищевода, создавая вязкий защитный барьер в отношении повреждающих компонентов гастроэзофагеального рефлюкса (ГЭР) [5].

Эзофагопротективное действие Альфазокса было доказано экспериментально ex vivo на модели свиней [6]. Клинические исследования показали эффективность его применения у больных с неэрозивным и эрозивным эзофагитом для купирования симптомов ГЭРБ [7, 8]. Многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование доказало эффективность и безопасность применения Альфазокса в течение 15 дней в комбинированной терапии с ингибиторами протонной помпы (ИПП) у больных неэрозивной формой гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (НЭРБ) и выявило преимущества в устранении клинических проявлений заболевания и улучшении качества жизни пациентов по сравнению с монотерапией ИПП [9].

С декабря 2019 г. по ноябрь 2020 г. на базе МКНЦ им. А.С. Логинова проведено пилотное проспективное открытое рандомизированное клиническое исследование по оценке эффективности комбинации медицинского изделия Альфазокс и пантопразола 40 мг в сравнении с монотерапией пантопразолом 40 мг при лечении больных ГЭРБ с рефлюкс-эзофагитом в параллельных группах в течение четырех недель.

Материал и методы

В исследование были включены 40 больных с эндоскопической картиной эрозивного рефлюкс-эзофагита и симптомами ГЭРБ (изжога, регургитация, загрудинная боль и отрыжка). Критериями исключения были пищевод Барретта; прием антисекреторных препаратов (ИПП и H₂-блокаторы), альгинатов и антацидов менее чем за 10 дней до визита; эрозивно-язвенные поражения желудка и двенадцатиперстной кишки; злокачественные новообразования; оперативные вмешательства на желудке или объемные операции на желудочно-кишечном тракте в анамнезе; беременность и лактация.

Перед включением в исследование проводили оценку клинической картины заболевания и эзофагогастродуоденоскопию (ЭГДС). Оценку степени рефлюкс-эзофагита проводили по Лос-Анджелесской эндоскопической классификации 1994 г. [10].

Распределение больных по группам осуществляли методом компьютерной рандомизации. Первую группу составили 19 больных, получавших комбинированную терапию: пантопразол 40 мг за 30 минут до завтрака и Альфазокс в дозе 10 мл через час после трех основных приемов пищи и перед сном. Факт и кратность приема препаратов больной отмечал в индивидуальном дневнике пациента. Во вторую группу вошел 21 пациент, получавший монотерапию пантопразолом в дозе 40 мг за 30 минут до завтрака.

Группы больных были сопоставимы по полу, возрасту, индексу массы тела, а также выраженности рефлюкс-эзофагита (табл. 1).

До начала и после окончания исследования оценивали выраженность и частоту возникновения симптомов ГЭРБ (изжога, отрыжка, регургитация, одинофагия, дисфагия и нарушение ночного сна). Выраженность симптомов оценивалась по пятибалльной шкале Likert: 0 – симптом отсутствует; 1 – симптом причиняет небольшое беспокойство; 2 – симптом причиняет беспокойство; 3 – симптом причиняет сильное беспокойство и мешает повседневной деятельности; 4 – непереносимый симптом, не позволяющий осуществлять повседневную деятельность. Частоту симптома оценивали по следующей шкале: 0 – 0 дней в неделю; 1 – один день в неделю; 2 – два-три дня в неделю; 3 – 4–7 дней в неделю.

До начала лечения группы были сопоставимы по среднему баллу как выраженности, так и частоты симптомов (табл. 2). Не было достоверного различия при распределении больных в зависимости от симптомов по балльной оценке (табл. 3).

Закончили прием препаратов и прошли заключительную оценку выраженности и частоты симптомов все 19 больных из исследовательской группы и 19 пациентов контрольной группы. Двое больных из контрольной группы прервали исследование (по собственному желанию и в связи с заболеванием COVID-19). Контрольную ЭГДС провели 16 больным из исследовательской группы и 16 пациентам из контрольной. Пятеро больных не явились на эндоскопию в связи с эпидемиологической обстановкой в марте – мае 2020 г.; один больной не допущен к контрольной ЭГДС из-за положительного теста ПЦР к COVID-19.

Для систематизации и анализа полученных результатов была создана электронная база данных. Статистическую обработку данных проводили с помощью пакета программ Microsoft Office Excel (Microsoft, США) с учетом нормальности распределения признака. Использовали критерий χ², U-критерий Манна – Уитни, Т-критерий Вилкоксона. Статистически значимыми считали различия при р < 0,05.

Результаты исследования

Проведен анализ динамики симптомов на фоне лечения у больных, закончивших исследование (исследовательская группа – 19 больных, группа контроля – 19 больных). Данные, представленные на рис. 1 и 2, свидетельствуют, что как комбинированная терапия, так и лечение ИПП к 28-му дню обеспечили положительную клиническую динамику.

В обеих группах выявлено достоверное уменьшение выраженности и частоты возникновения изжоги (в исследовательской группе критерий Вилкоксона 0,0; р < 0,01; в контрольной группе критерий Вилкоксона 0,0; р < 0,01) и большая доля пациентов с устраненным симптомом изжоги на фоне терапии (в исследовательской группе критерий χ² 30,5; р < 0,01; в группе контроля χ² 27,6; р < 0,01).

При оценке динамики симптома отрыжки отмечено преимущество комбинированной терапии. В исследовательской группе зафиксировано достоверное снижение выраженности отрыжки (критерий Вилкоксона16,0; p < 0,01) и частоты возникновения данной жалобы (критерий Вилкоксона 7,5; р < 0,01), кроме того, достоверна и доля пациентов с устраненным симптомом на фоне проведенного лечения (критерий χ² 4,2; р < 0,04). В группе больных, получавших монотерапию пантопразолом, наблюдалась положительная динамика выраженности (критерий Вилкоксона 0,0; p < 0,01) и частоты отрыжки (критерий Вилкоксона 8,0; p < 0,01), однако сохранялся высокий процент пациентов, которых отрыжка продолжала беспокоить (критерий χ² 4,886; р < 0,180).

Была показана достоверная динамика регургитации в обеих группах: отмечен регресс ее выраженности (в группе исследования критерий Вилкоксона 3,0; p < 0,01; в контрольной группе критерий Вилкоксона 0,0; p < 0,01) и частоты возникновения (в исследовательской группе критерий Вилкоксона 11,0; р < 0,01; в группе контроля критерий Вилкоксона 0,0; р < 0,01); в обеих группах достигнута высокая доля пациентов с купированным симптомом (в группе исследования критерий χ² 14,0; р < 0,01; в контрольной – χ² 11,49; р < 0,01).

Выявлено достоверное облегчение дисфагии на фоне терапии в исследовательской группе: выраженность (критерий Вилкоксона 22,5; p < 0,01) и частота возникновения (критерий Вилкоксона 22,5; p < 0,01) и увеличение доли больных без дисфагии (критерий χ² 5,54; р < 0,019). В контрольной группе выраженность дисфагии (критерий Вилкоксона 7,0; p < 0,106) и частота ее возникновения (критерий Вилкоксона 12,0; p < 0,728) сохранялись.

Достоверных различий в динамике симптома одинофагии не выявлено в обеих группах.

В связи с купированием симптомов ГЭРБ, прежде всего изжоги и регургитации, у больных в обеих группах выявлена достоверная динамика улучшения ночного сна: как по выраженности (в исследовательской группе критерий Вилкоксона 23,0; p < 0,01; в контроле – критерий Вилкоксона 0,0; p < 0,01 ), так и по частоте симптома (в исследовательской группе критерий Вилкоксона 14,0; p < 0,01; в контроле – критерий Вилкоксона 0,0; p < 0,01), в обеих группах достигнута высокая доля пациентов с нормализованным ночным сном (исследовательская – критерий χ² 11,0; р < 0,01; контрольная – критерий χ² 9,662; р < 0,01).

До начала исследования изжога беспокоила 100% пациентов исследовательской группы и 91% больных контрольной группы. В первые сутки изжога купирована у 64% пациентов (критерий χ² 20,476, р < 0,05), получавших комбинированную терапию, и у 44% больных (критерий χ² 9,106, р = 0,059) в группе контроля. В течение первых дней терапии доля пациентов с купированной изжогой увеличилась в обеих группах (рис. 3), к четвертому дню лечения не испытывали изжогу 89% больных первой группы, а во второй группе больных – 58% (критерий χ² 4,885, р = 0,027). С пятых суток приема препаратов статистически значимых межгрупповых отличий не выявлено.

Данные, представленные на рис. 4, свидетельствуют, что в начале терапии в обеих группах достоверно снизилась доля пациентов с симптомом регургитации (в исследовательской группе – критерий χ² 14,25; р < 0,05; в контрольной – критерий χ² 15,55; р < 0,05), однако статистически значимых межгрупповых отличий на фоне терапии не отмечено (критерий χ² 1,15; р = 0,283).

Проведен анализ динамики эпителизации эрозий слизистой оболочки пищевода на фоне проводимого лечения у больных, закончивших принимать участие в исследовании (рис. 5). Сопоставление доли пациентов первой и второй групп с достигнутой эндоскопической ремиссией продемонстрировало преимущество комбинированного лечения (критерий χ² 4,571; р = 0,033).

К 28-му дню лечения у всех больных исследовательской группы зафиксирована эпителизация эрозий пищевода, что свидетельствовало об эффективности комбинированного лечения (критерий χ² 34,105; р < 0,01). В группе контроля достоверной динамики улучшения эндоскопической картины не выявлено (критерий χ² 2,57; р = 0,109). У 4 (25%) больных, прошедших контрольное эндоскопическое исследование, сохранялся эрозивный эзофагит. При этом у 2 (12,5%) больных на фоне терапии пантопразолом отмечено снижение стадии эзофагита со стадии В до стадии А по Лос-Анджелесской классификации; у 2 (12,5%) пациентов эндоскопической динамики не было, сохранялся эзофагит стадии С и стадии В по Лос-Анджелесской классификации.

Обсуждение

В основе патогенеза ГЭРБ лежат моторные нарушения, приводящие к дисфункции антирефлюксных механизмов и возникновению патологического ГЭР, источником которого является «кислотный карман». Результат воздействия ГЭР на слизистую оболочку пищевода определяется его составом, длительностью воздействия, адекватностью клиренса пищевода и резистентностью слизистой оболочки пищевода [11]. Экспериментальные модели продемонстрировали наибольший повреждающий потенциал для слизистой оболочки пищевода ГЭР, состоящего из кислоты, пепсина и конъюгированных желчных кислот, при этом неконъюгированные желчные кислоты могут вызывать повреждение при более высоких значениях pH. По результатам исследования J. Tack, у людей также отмечен синергический повреждающий эффект кислотного и дуоденогастрального рефлюксов [12].

Резистентность слизистой оболочки пищевода к воздействию повреждающих агентов зависит от сохранности ее барьерной функции [13]. В межклеточных пространствах поверхностных слоев слизистой пищевода содержатся мукополисахариды, обеспечивающие его защиту от физических и химических повреждений. При электронной и световой микроскопии выявляются гистопатологические изменения слизистой пищевода, вызванные ГЭР [14, 15]. Расстояние между клетками увеличивается, что приводит к повышению проницаемости и проникновению в подслизистый слой пищевода ионов водорода и других веществ, включая пепсин и желчные кислоты, которые раздражают рецепторы, вызывая ощущение изжоги [16]. Установлено расширение межклеточных пространств у всех больных ГЭРБ как при эндоскопически негативной форме, так и при рефлюкс-эзофагите. Поэтому они рассматриваются как гистологический маркер ранних повреждений слизистой оболочки пищевода вследствие рефлюкса. У больных функциональной изжогой межклеточные пространства не расширены [17].

Целью лечения ГЭРБ является устранение симптомов, а при эрозивном эзофагите – заживление эрозий и предупреждение осложнений [18]. При лечении больных используется комплексный подход, традиционно включающий диету и модификацию образа жизни, назначение препаратов, снижающих повреждающий потенциал ГЭР. В меньшей степени реализованы подходы, направленные на улучшение клиренса пищевода и защиту его слизистой оболочки. Широкое применение нашли антациды, химически нейтрализующие содержимое желудка, поступившее в пищевод, альгинаты, физически препятствующие рефлюксу [19], и ингибиторы протонной помпы, уменьшающие кислотопродукцию в желудке с целью повышения pH и уменьшения объема рефлюктата [20]. Антациды и альгинаты используются для скорой помощи при изжоге [21]. ИПП является основным фармакологическим средством для лечения ГЭРБ, обеспечивающим контроль симптомов и заживление повреждений слизистой оболочки пищевода [22]. Вместе с тем до 40% больных ГЭРБ не получают адекватного облегчения симптомов с помощью ИПП [23].

Дополнительное повышение защитных свойств слизистого барьера наряду с кислотосупрессией является важным компонентом лечения ГЭРБ [18]. Решение этой задачи стало возможным с появлением медицинского изделия Альфазокс, в состав которого входят низкомолекулярная (80–100 кДа) гиалуроновая кислота и низкомолекулярный (10–20 кДа) хондроитина сульфат, растворенные в биоадгезивном носителе (полоксамер 407). Альфазокс покрывает слизистую оболочку пищевода, ограничивает контакт компонентов ГЭР с поверхностью эпителия и оказывает местное лечебное воздействие [24].

Проведенное нами исследование отражает преимущество комбинированной терапии, включавшей ИПП и Альфазокс, по сравнению с монотерапией ИПП как по динамике снижения частоты возникновения симптомов, так и по доле больных с симптомами в первые дни лечения. В первый день комбинированного лечения изжога купирована у 64% пациентов (критерий χ², р < 0,05). К четвертому дню лечения в этой группе изжога сохранялась у 11% больных и у 42% пациентов, получавших монотерапию пантопразолом (χ², р < 0,05). Отмечено преимущество комбинированной терапии в снижении выраженности и частоты возникновения отрыжки и дисфагии (критерий Вилкоксона, p < 0,01; критерий χ², р < 0,05). К 28-му дню на фоне комбинированной терапии у всех больных достигнута эндоскопическая ремиссия рефлюкс-эзофагита, в контрольной группе эрозии сохранялись у 25% больных (критерий χ², р = 0,033).

В ходе ранее проведенных исследований оценивали эффективность Альфазокса в комбинации с ИПП у больных НЭРБ. В двойном слепом рандомизированном плацебоконтролируемом исследовании B. Palmieri и соавт. основными показателями эффективности были суммарная оценка интенсивности симптомов (SSSI) за 14-дневный терапевтический период и разница в степени интенсивности симптомов (SSID). На момент окончания терапии Альфазоксом было отмечено значимо более низкое абсолютное значение SSSI по сравнению с группой плацебо. Начиная с первой недели терапии Альфазоксом значения SSID стабильно превышали показатели группы плацебо и достигли максимума через две недели лечения. Полное устранение симптомов чаще наблюдалось на фоне терапии Альфазоксом: 52% по сравнению с 12% в группе плацебо, p = 0,01. Кроме того, в группе Альфазокса было отмечено более быстрое купирование симптомов по сравнению с группой плацебо [25].

В ходе многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебоконтролируемого исследования V. Savarino и соавт. проведена оценка эффективности и безопасности комбинации ИПП и Альфазокса течение 15 дней у больных НЭРБ. В группе Альфазокса наблюдалось вдвое большее уменьшение оценки выраженности симптомов по сравнению с группой плацебо (‑3,1 ± 3,1 по сравнению с ‑1,5 ± 3,0; p = 0,002; популяция ITT), значимое уменьшение количества дней с наличием симптомов по сравнению с плацебо (‑6,07 и ‑3,96; p = 0,0059; популяция ITT) и статистически значимое улучшение общего состояния здоровья и социального функционирования (опросник SF-36). Отмечен высокий уровень безопасности Альфазокса [9].

В недавно опубликованном исследовании И.В. Матошиной и соавт. представлены предварительные данные об эффективности комбинации ИПП и Альфазокса у больных с эрозивным эзофагитом C и D по Лос-Анджелесской классификации. Подобно нашей работе, больные были рандомизированы на две группы: основная получала пантопразол и Альфазокс в течение четырех недель, группа сравнения – монотерапию пантопразолом. Помимо оценки динамики симптомов и выраженности рефлюкс-эзофагита авторами был проведен морфологический анализ слизистой оболочки пищевода с определением уровня экспрессии белка плотных контактов клаудина-1. До начала лечения по исследуемым параметрам группы не отличались. На контрольном визите в группе Альфазокса отмечено более быстрое купирование клинических симптомов, более выраженная положительная динамика по данным эндоскопии и морфологии с повышением экспрессии белка клаудина-1 [26].

Заключение

Проведенное нами исследование демонстрирует преимущества комбинации ИПП и Альфазокса в купировании клинических проявлений гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (изжоги, отрыжки, регургитации, дисфагии, а также нормализации ночного сна) и эпителизации эрозий слизистой оболочки пищевода по сравнению с монотерапией ИПП. Полученные данные подтверждают, что компоненты медицинского изделия Альфазокс (гиалуроновая кислота и хондроитина сульфат) усиливают барьерную функцию слизистой оболочки пищевода, способствуют ограничению воздействия на нее агрессивных факторов, снижают выраженность воспаления и способствуют заживлению эрозивных повреждений слизистой оболочки пищевода.