Лечение сахарного диабета 2 типа у молодого пациента с синдромом Прадера – Вилли

Введение

Синдром Прадера – Вилли (СПВ) – генетическое мультисистемное заболевание, возникающее в результате недостаточной экспрессии отцовских импринтинговых генов на участке q11–q13 15-й хромосомы. На сегодняшний день установлено, что развитие заболевания связано с геномным импринтингом и унипарентальной дисомией [1–3]. У 60% больных дефект обусловлен отцовской делецией 15q11–q13. Материнскую дисомию на 15-й хромосоме обнаруживают примерно в 35% случаев. В остальных случаях имеет место дефект импринтингового центра, контролирующего активность импринтированных генов на 15-й хромосоме [4].

Частота встречаемости СПВ составляет один ребенок на 15–30 тыс. новорожденных. На сегодняшний день в мире насчитывается около 400 тыс. пациентов с данной патологией [5–7].

Впервые заболевание было описано швейцарс­кими педиатрами А. Prader и H. Willi в 1956 г. и характеризовалось дисморфными чертами лица, задержкой моторного и речевого развития, когнитивными нарушениями и низкорослостью [8]. Для младенческого возраста типичны гипотония и плохое сосание, приводящие к остановке роста. С возрастом у пациентов с СПВ отмечаются такие клинические проявления, как нестабильность температуры тела, высокий болевой порог и гиперсомния. Кроме того, формируются множественные эндокринные нарушения, включая дефицит гормона роста и тиреотропного гормона, гипогонадизм, центральную надпочечниковую недостаточность. К двум – четырем годам плохой аппетит в младенчестве сменяется гиперфагией, приводящей к развитию ожирения [7, 9]. Именно ожирение в большинстве случаев становится причиной возникновения метаболических осложнений и снижения качества жизни [10], а также значимым фактором риска развития сахарного диабета (СД) 2 типа [11].

Несмотря на сходство признаков СД при СПВ с признаками СД 2 типа, точный механизм его развития не установлен. Следовательно, не существует определенной стратегии его фармакологического лечения. Однако в большинстве случаев рекомендуют метформин и агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 (арГПП-1) [4, 12, 13].

Дополнительные трудности в управлении гликемией в данной популяции связывают с наличием нарушений пищевого поведения [14]. В этой связи перспективными опциями представляются ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 (НГЛТ-2), которые снижают не только концентрацию глюкозы в плазме, но и массу тела за счет уменьшения реабсорбции глюкозы из клубочкового фильтрата в проксимальных почечных канальцах.

Одними из первых, кто сообщил об эффективности использования ингибиторов НГЛТ-2 в качестве дополнительного препарата при лечении СД 2 типа у взрослого пациента с СПВ, были Y. Horikawa и соавт. (2018 г.) [15].

Ниже мы рассмотрим собственный клинический случай ведения пациента с СПВ, страдающего СД 2 типа, которому для улучшения гликемического контроля к инсулину и метформину был назначен препарат из группы ингибиторов НГЛТ-2.

Клинический случай

Пациент К., 1989 г.р., имеет следующий диагноз: СПВ, СД 2 типа (целевой уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) менее 7%, диабетическая непролиферативная ретинопатия обоих глаз, диабетическая нефропатия, хроническая болезнь почек С1А3, диабетическая сенсомоторная полинейропатия дистального типа, алиментарно-конституциональное ожирение второй степени (индекс массы тела (ИМТ) – 38,6 кг/м²), гипертоническая болезнь второй стадии третьего риска (ожирение, дислипидемия, СД), хроническая сердечная недостаточность первой степени первого функционального класса.

Из анамнеза установлено, что больной родился от 12-й беременности, протекавшей с угрозой прерывания в первой половине гестации, с гестозом – во второй половине гестации. Роды третьи, в срок. Закричал сразу, оценка по шкале Апгар составила восемь-девять баллов. Вес при рождении – 3100 г, рост – 52 см. Наследственность по СД отягощена – у бабушки и дяди имел место СД 2 типа, у двоюродной сестры по материнской линии – СД 1 типа.

Период новорожденности протекал без особенностей. Ребенок находился на грудном вскармливании до девяти месяцев. Прикорм ввели начиная с четвертого-пятого месяцев. Обращал на себя внимание повышенный аппетит. В один год вес составлял 14 кг.

Согласно данным медицинской амбулаторной карты, ребенок начал сидеть в шесть месяцев, пошел в один год девять месяцев, страдал мышечной гипотонией.

В возрасте трех лет перенес закрытую черепно-мозговую травму. Был диагностирован судорожный синдром, врожденная гидроцефалия.

Детский сад ребенок не посещал. В дошкольном возрасте родственники впервые начали отмечать разницу в умственном и психическом развитии между пациентом К. и сверстниками.

В первый класс ребенок пошел в возрасте семи лет. На тот момент времени его вес составлял 40 кг. В связи с трудностью в усвоении материала, неумением самостоятельно выполнять задания, отсутствием логического мышления он был оставлен на повторное прохождение курса. Учитель отмечал малый словарный запас, трудности с чтением и счетом, медлительность, невнимательность и быструю утомляемость.

В возрасте восьми лет впервые был госпитализирован в областную детскую клиническую больницу Якутии с диагнозом «гипоталамический синдром, нейроэндокринная форма, церебральный синдром на резидуальном фоне». Тогда же впервые был заподозрен СПВ, однако генетическое консультирование не проводилось. Показатели глюкозы при проведении перорального глюкозотолерантного теста находились в референсных пределах (РП). Так, уровень глюкозы натощак составлял 3,4 ммоль/л, через один час после нагрузки – 5,0 ммоль/л, через два часа после нагрузки – 3,5 ммоль/л.

В 1997 г. пациента перевели на индивидуальное обучение. По программе первого класса обучался три года.

В возрасте девяти лет впервые обследовался в эндокринологическом отделении, после выписки из которого был поставлен на диспансерный учет у эндокринолога с диагнозом «ожирение, гипоталамический синдром» и у психиатра с диагнозом «олигофрения».

В 2000 г. в возрасте 11 лет был направлен на медико-педагогическую комиссию со следующим диагнозом: легкая умственная отсталость вследствие раннего органического поражения головного мозга с гипоталамическим синдромом, ожирение. В протоколе медико-педагогической комиссии отмечено нарушение эмоционально-волевой сферы, низкая работоспособность. Рекомендовано обучение в третьем классе специального коррекционного учреждения третьего типа.

В январе 2003 г., когда пациенту исполнилось 14 лет, было получено заключение клинико-экспертной комиссии: врожденная гидроцефалия с задержкой психоречевого развития, гипоталамический синдром, нейроэндокринная форма. Рекомендовано индивидуальное обучение на дому. Психоэмоциональный статус: в контакт вступал охотно, инфантильный. Мышление конкретное, тугоподвижное. Счетные операции выполнял в пределах тысячи, память снижена, таблицу умножения не знал, пользовался таблицей. Причинно-следственные связи самостоятельно не устанавливал. В поведении был неуравновешен. Курил. Повышенное питание, ожирение третьей степени.

В марте 2003 г. пациент прошел обследование в областной детской клинической больнице г. Иркутска, где впервые был установлен диагноз СПВ. Заключение отделения патоморфологии Иркутского диагностического центра от 3 апреля 2003 г.: количественное определение миксoплоидий – клонов клеток с различной хромосомной конституцией не выявлено. Диагностика микроделеционных синдромов (биологическая ткань – кровь) проводилась с помощью методов хромосомного анализа: кариотип 46,ХУ,del(15)(q11.2). Дополнительно выявляли СПВ. Для исследования кариотипа в культуре лимфоцитов (биологическая ткань – кровь) применяли методы хромосомного анализа: кариотип 46,ХУ. Хромосомной патологии не выявлено. Заключение врача-генетика: СПВ.

Тогда же был исследован углеводный обмен. Нарушений не обнаружено.

Рекомендованы диета и дозированные физические нагрузки, прием метформина в дозе 500 мг два раза в день в течение трех месяцев.

С 2000 по 2007 г. пациент ежегодно набирал вес. Его максимальная масса тела составила 120 кг. У пациента К. также был установлен диагноз «гипогонадизм», по поводу которого он на регулярной основе начиная с 2019 г. и по настоящее время получает заместительную терапию тестостероном.

В возрасте 18 лет впервые предъявил жалобы на снижение массы тела, жажду, полиурию. Был госпитализирован в эндокринологическое отделение Иркутской ордена «Знак Почета» областной клинической больницы (ИОКБ).

При обследовании уровень HbA1c составлял 11,6%, отмечались также колебания гликемии от 5,5 до 12,8 ммоль/л. При проведении функциональной пробы с изокалорийным завтраком был определен уровень С-пептида – 4,96–6,05 (РП 0,03–1,46) нг/мл.

При выписке из стационара установлен диагноз «СПВ, СД 2 типа средней степени тяжести, субкомпенсация». Назначен метформин в дозе 850 мг два раза в день и глимепирид в дозе 1 мг один раз в день. В этот период у пациента К. отмечались элементы агрессии, депрессивные состояния и булимия. Консультирован психиатром: легкая умственная отсталость с эмоционально-волевыми нарушениями.

С 2007 по 2009 г. доза метформина была увеличена с 1700 до 2000 мг/сут, глимепирида – с 1 до 4 мг/сут.

Несмотря на увеличение дозы сахароснижающих препаратов, целевой уровень HbA1c не был достигнут. Коррекция пищевого поведения и оптимизация физических нагрузок не увенчались успехом из-за основного заболевания.

В 2010 г. уровень HbA1c составлял 12,1%. Поэтому была инициирована базис-болюсная инсулинотерапия с постепенной титрацией дозы инсулина до 80 ЕД/сут. На фоне добавления инсулина к метформину наблюдалось колебание гликемии в течение суток от 5,9 до 16,5 (13,2–10,7–8,6–16,5–6,1–10,8–5,9) ммоль/л в зависимости от количества и вида съеденных углеводов. Уровень С-пептида натощак составлял 1,1 (РП 0,03–1,46) пмоль/л, соотношение «альбумин/креатинин» в разовой порции мочи – 0,1 (РП менее 2,5) мг/ммоль.

В 2012 г. уровень HbA1c снизился до 10,7%, при этом доза инсулина увеличилась до 124 ЕД/сут. Вес пациента достиг 120 кг, рост – 180 см (ИМТ – 37 кг/м²).

В 2012 г. диагностирована диабетическая непролиферативная ретинопатия обоих глаз, в 2013 г. – диабетическая полинейропатия, сенсомоторная форма, дистальный тип.

В 2014 г. на фоне проводимой сахароснижающей терапии уровень HbA1c составлял 11,5%.

С 2012 по 2017 г. вес пациента увеличился с 120 до 135 кг (ИМТ–41,7 кг/м²). В 2017 г. уровень HbA1c составлял 9,8%.

В 2017 г. диагностирована артериальная гипертензия (повышение артериального давления до 180/100 мм рт. ст.), по поводу которой была назначена антигипертензивная терапия, включавшая лизиноприл в дозе 10 мг, индапамид в дозе 2,5 мг и бисопролол в дозе 2,5 мг. Все препараты принимались утром.

В 2018 г. в схему лечения СД был добавлен ингибитор НГЛТ-2 дапаглифлозин в дозе 10 мг/сут. Однако пациент препарат не принимал.

В 2019 г. ИМТ больного составил 40,6 кг/м², вес – 130 кг, окружность талии – 125 см. Уровень HbA1c сохранялся высоким – 10,3%. Суточная доза инсулина варьировалась от 120 до 130 ЕД. Доза метформина увеличилась до 2500 мг/сут.

В 2021 г. пациент начал заниматься силовыми упражнениями в физкультурном зале с периодичностью три раза в неделю. Вес снизился незначительно – до 127 кг (ИМТ – до 39,2 кг/м²). На фоне физических нагрузок стали беспокоить гипогликемические состояния без потери сознания, со снижением уровня глюкозы до 2,8 ммоль/л и частотой три-четыре раза в месяц из-за недостаточной коррекции рациона, в первую очередь его углеводного компонента.

По поводу появления эпизодов гипогликемии больной был госпитализирован в отделение эндокринологии ИОКБ. На тот момент времени уровень HbA1c составлял 7,4%, гликемический профиль – 9,24–8,71–18,23–10,20–1,04 ммоль/л. На основании данных амбулаторной карты зарегистрировано повышение альбуминурии до 86,7 (РП менее 2,0) мг/г. В стационаре соотношение «альбумин/креатинин» в разовой порции мочи достигло 8,062 мг/ммоль, что превышало референсные значения – менее 3 мг/ммоль. Как следствие, был установлен диагноз «диабетическая нефропатия, хроническая болезнь почек С2А2».

Пациент прошел повторное индивидуальное обучение в школе диабета. Кроме того, была проведена коррекция сахароснижающей терапии – снижена доза инсулина и назначен дапаглифлозин в дозе 10 мг/сут.

В 2022 г. больной снова был госпитализирован в отделение эндокринологии ИОКБ. При поступлении он отмечал, что после назначения дапаглифлозина удалось достичь целевой гликемии, однако на фоне физической нагрузки и погрешностей в питании легкие гипогликемические состояния сохранялись. Пациент не обращался за медицинской помощью и самостоятельно не корректировал дозу инсулина. Вес пациента снизился до 120 кг, ИМТ – до 37 кг/м², окружность талии – с 140 до 120 см, уровень HbA1c – до 7,2%, альбуминурия – до 56,8 (РП менее 30) мг/г.

Было принято решение о сокращении суточной дозы инсулина до 118 ЕД. Пациент К. снова прошел индивидуальное обучение в школе диабета.

В феврале 2024 г. больной опять поступил в отделение эндокринологии ИОКБ. По его словам, он продолжил занятия спортом, но не мог в полной мере контролировать прием углеводов и введение соответствующей дозы инсулина, поэтому перио­дически фиксировал легкие гипогликемии. При ощущении слабости и снижении переносимости физических нагрузок сразу проводил самоконтроль гликемии, при необходимости принимал быстроусвояемые углеводы. В повседневной жизни хлебные единицы не считал, несмотря на то что неоднократно обучался в школе диабета. Перед тяжелой физической тренировкой употреб­лял по одной-две хлебные единицы.

При поступлении вес пациента составлял 125 кг (ИМТ – 38,6 кг/м²), окружность талии – 124 см, гликемический профиль – в 13.00 – 8,09 ммоль/л, в 18.00 – 6,01 ммоль/л, в 21.00 – 7,10 ммоль/л, в 01.00 – 6,3 ммоль/л, в 04.00 – 6,28 ммоль/л, уровень HbA1c – 7,0%. Прогрессирования диабетических осложнений не выявлено. Скорость клубочковой фильтрации составляла 72 мл/мин/1,73м². Суточная доза инсулина была уменьшена на 10 ЕД. Больной продолжил прием метформина в дозе 2500 мг/сут и дапаглифлозина в дозе 10 мг/сут. На фоне коррекции терапии зафиксирован следующий гликемический профиль: 7,2–4,4–5,3–8,0–5,7–7,0 ммоль/л, при этом без гипогликемий.

Таким образом, благодаря добавлению в схему лечения ингибитора НГЛТ-2 дапаглифлозина в период с 2021 по 2024 г. впервые удалось достичь снижения уровня HbA1c до 7%, суммарной суточной дозы инсулина с 130 до 108 ЕД, массы тела с 140 до 125 кг и соответственно степени ожирения с третьей до второй.

Обсуждение

Синдром Прадера – Вилли – сложное генетическое заболевание, которое затрагивает эндокринную и нервную системы, обмен веществ и поведение [16, 17]. На современном этапе постановка данного диагноза достаточно сложна. В большинстве развитых стран СПВ устанавливается примерно на восьмой-девятой неделе жизни. В остальных странах это происходит в среднем в возрасте 3,9 года [5]. Отправной точкой для дифференциального диагностического поиска может служить симптомокомплекс вялого ребенка с выраженной мышечной гипотонией [18].

В рассматриваемом клиническом случае СПВ был диагностирован через 14 лет после манифестации, вероятно, из-за недоступности генетического исследования. Тем не менее анализ данных анамнеза и клинических проявлений позволял заподозрить СПВ еще в детском возрасте. Речь, в частности, идет об отставании в умственном и психическом развитии начиная с дошкольного возраста, о нарушении поведенческих реакций, постановке диагноза «умственная отсталость легкой степени» в 11-летнем возрасте, формировании и прогрессировании с первого года жизни ожирения, что соответствовало признакам синдромального ожирения.

Необходимо отметить, что, согласно современным клиническим рекомендациям, дети, страдающие ожирением с раннего возраста (до пяти лет жизни) на фоне выраженной полифагии, подлежат скринингу на наличие моногенных и синдромальных форм ожирения [19].

На сегодняшний день рассматривается несколько механизмов развития ожирения при СПВ. К таковым относятся аберрация гипоталамических путей контроля сытости, что приводит к гиперфагии [2, 20], нарушение выработки гормонов, регулирующих аппетит и сытость, снижение расхода энергии из-за гипотонии и изменение поведения с признаками расстройства аутистического спектра [9, 10]. В ряде исследований были отмечены более высокие концентрации грелина у пациентов с СПВ [16, 21, 22] в отличие от лиц с ожирением, у которых, наоборот, отмечалось снижение уровня данного гормона. Так, Е.А. Богова обследовала 126 детей и подростков, у 60 из которых имел место СПВ. У пациентов с СПВ в отличие лиц с экзогенно-конституциональным ожирением были обнаружены гиперлептинемия и гипергрелинемия как пре-, так и постпрандиально. Кроме того, было выявлено, что у всех больных СПВ старше 15 лет формировались избыточная масса тела и ожирение, у 23% – морбидное [23].

В представленном нами клиническом случае у пациента с первого года жизни отмечался повышенный аппетит и прогрессирующее ожирение. Максимальная масса тела за весь период болезни составила 140 кг, что соответствовало морбидному ожирению (ИМТ – 41,7 кг/м²). Попытки снизить вес с помощью ограничений в питании и регулярных интенсивных физических нагрузок не привели к значимому результату.

Установлено также, что от 10 до 25% лиц с СПВ страдают СД 2 типа, который, как правило, развивается во взрослом возрасте [11]. Так, A. Yang и соавт. провели ретроспективное когортное исследование в отношении 211 пациентов с СПВ в возрасте от десяти лет и старше (10,3–35,8 года). СД 2 типа был выявлен у 13,7% больных, средний возраст его манифестации приходился на пубертатный период (15,9 ± 3,6 года) [24]. Аналогичные результаты были получены D. Fintini и соавт. [25]. Так, нарушения углеводного обмена были диагностированы у 24,4% пациентов, у 13,5% из них – СД 2 типа. Распространенность нарушений углеводного обмена коррелировала с возрастом (p = 0,001) и ИМТ (p = 0,001). Согласно данным, представленным A. Yang и соавт., значимым прогностическим фактором развития СД 2 типа у пациентов с СПВ было только ожирение (p = 0,001). Пороговое значение ИМТ для прогнозирования формирования СД 2 типа оказалось более 28,49 кг/м² [24]. Парадоксально, но, несмотря на тяжелое ожирение, при СПВ часто наблюдается относительная гипоинсулинемия без ожидаемой инсулинорезистентности [11]. Следовательно, пациенты с СПВ могут нуждаться в назначении инсулинотерапии.

В нашем клиническом случае манифестация СД 2 типа произошла в 18 лет при ИМТ 40,7 кг/м², и уже через три года пациенту потребовалась инсулинотерапия.

С учетом неконтролируемой гиперфагии и, как следствие, тяжелого ожирения управление гликемией у пациентов с СПВ представляет серьезную проблему [14]. Традиционные методы лечения, назначаемые при СД 2 типа, часто не позволяют достигать адекватного гликемического контроля [26]. Так, описаны клинические случаи в отношении больных СПВ, с детства страдающих СД 2 типа, которые неоднократно госпитализировались по поводу плохо контролируемой гликемии, несмотря на различные схемы терапии [27, 28].

У пациента К. с момента манифестации СД 2 типа пероральная сахароснижающая терапия и дозы инсулина неоднократно корригировались. Кроме того, он ежегодно проходил индивидуальное обучение в школе диабета, за исключением периода эпидемии коронавирусной инфекции. Несмотря на это, гликемический профиль и уровень HbA1c оставались стабильно высокими. Значения последнего варьировались от 9,8 до 11,5%, прогрессировало ожирение, стали формироваться поздние осложнения СД – диабетическая полинейропатия, диабетическая ретинопатия, диабетическая нефропатия.

Необходимо отметить, что в последние годы появились принципиально новые группы сахароснижающих препаратов, такие как арГПП-1 и ингибиторы НГЛТ-2. В ряде работ сообщалось о применении арГПП-1 для лечения СД 2 типа при СПВ. Так, E. Sani и соавт. назначали семаглутид в дозе 1 мг/нед 33-летнему мужчине с СПВ, плохо контролируемым СД и тяжелым ожирением [26]. После 12 месяцев лечения уровень HbA1c у пациента уменьшился с 11,1 до 7,2%, масса тела – с 99,5 до 94,3 кг. Кроме того, заметно снизились жировая масса и потребность в инсулине. Интересно, что данный пациент ранее получал терапию лираглутидом в сочетании с метформином и инсулинотерапией, но существенного эффекта выявлено не было. N.B.H. Ng и соавт. провели обзор десяти исследований, в котором обобщили применение арГПП-1 у 23 пациентов с СПВ в возрасте от 13 до 37 лет, получавших либо эксенатид (n = 14), либо лираглутид (n = 9) от 14 недель до четырех лет [13]. У 16 (70%) из них имел место СД 2 типа. В ходе анализа данных установлено, что у десяти пациентов наблюдалось уменьшение ИМТ в диапазоне от 1,5 до 16,0 кг/м², у 19 – снижение уровня HbA1c в диапазоне от 0,3 до 7,5%. В пяти исследованиях из десяти также оценивалось состояние сытости и аппетит. Полученные результаты свидетельствовали об улучшении уровня сытости у пациентов с СПВ при лечении арГПП-1.

В то же время имеются клинические наблюдения об отсутствии эффекта при применении арГПП-1 в комбинации с метформином в данной популяции. Так, T. Candler и соавт. представили данные клинического наблюдения пациентки с СПВ препубертатного возраста, у которой в 12 лет был диагностирован СД 2 типа [28]. Использование метформина в комбинации с разными режимами введения инсулина не улучшило контроль гликемии. В данном случае неэффективным оказалось и сочетание арГПП-1 лираглутида с метформином. Однако при назначении комбинации лираглутида и ингибитора НГЛТ-2 эмпаглифлозина были отмечены быстрая нормализация уровня глюкозы в крови, снижение уровня HbA1c до целевого, а также хорошая переносимость лечения. Указанные изменения сохранялись после шести месяцев терапии. Аналогичные результаты были получены J.B. Farinha и соавт. у пациентки с СПВ, прогрессирующим морбидным ожирением и гипергликемией [29]. При добавлении к лечению эмпаглифлозина в дозе 12,5 мг/сут помимо снижения уровня HbA1c потеря массы тела составила 14 кг (10,3%) в течение шести месяцев. Описан клинический случай в отношении пациента с СПВ и СД 2 типа, у которого назначение ингибитора НГЛТ-2 канаглифлозина ассоциировалось не только с улучшением гликемического контроля и снижением веса, но и с развитием кетонурии [14]. Было высказано предположение, что ее появление могло быть обусловлено усилением липидного обмена, вызванного канаглифлозином.

В представленном нами клиническом наблюдении у пациента с СПВ и СД 2 типа на фоне комбинированного лечения инсулином, метформином и дапаглифлозином в дозе 10 мг/сут удалось достичь снижения уровня HbA1c до 7% и массы тела на 10,7%. При этом суточная доза инсулина уменьшилась на 22 ЕД. Значимо повысилась и мотивация пациента к выполнению физических упражнений.

В течение трех лет приема эффективность дапаглифлозина в отношении контроля гликемии и веса сохранялась, побочные действия препарата не фиксировались. Все это в совокупности позволило облегчить течение заболевания и, как следствие, улучшить качество жизни пациента.

Заключение

Представленный клинический случай демонстрирует успешное применение ингибиторов НГЛТ-2, в частности дапаглифлозина, при лечении СД 2 типа у пациентов с СПВ. Нами установлено, что дапаглифлозин обеспечивал не только гликемический контроль и снижение веса, но и осуществлял нефропротекцию. Тем не менее для подтверждения эффективности и безопасности ингибиторов НГЛТ-2 у пациентов с СД 2 типа и СПВ необходимы дальнейшие исследования. 

Финансирование
Работа проведена без привлечения дополнительного финансирования со стороны третьих лиц.

Конфликт интересов
Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Согласие пациента
Пациент подписал добровольное информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме в медицинском журнале.