Метастатический колоректальный рак: профилактика, контроль и методы коррекции нежелательных явлений на фоне терапии регорафенибом

Таблица 1. Результаты исследования CORRECT: профиль безопасности препарата регорафениб

Таблица 2. Результаты исследования CONCUR: профиль безопасности препарата регорафениб

Таблица 3. Сравнительный анализ спектра нежелательных явлений на фоне применения регорафениба

Таблица 4. Рекомендации по коррекции дозы регорафениба на фоне кожной токсичности

Медиана времени до развития нежелательных явлений от начала приема регорафениба

Анализ профиля токсичности

На сегодняшний день опубликовано свыше 40 работ, посвященных оценке не только эффективности регорафениба, но и профиля его токсичности. В самый крупный анализ безопасности включено 21 исследование [1]. Данные о безопасности, полученные в исследованиях III фазы, приведены в табл. 1 [2] и 2 [3].

Общая частота всех нежелательных явлений

Согласно результатам большинства исследований, частота побочных эффектов первой – четвертой степени варьируется от 80 до 100% [2, 3, 4–6]. Исключение составляет ретроспективное исследование K. Kopeckova и соавт. [7], в котором общая частота нежелательных явлений была значительно ниже – 12%.

Как показывает наш опыт наблюдения за 25 пациентами с метастатическим колоректальным раком, получавшими регорафениб, нежелательные явления имели место в 94% случаев. Однако необходимо отметить, что в регистрационных исследованиях в группе плацебо также фиксировалась схожая общая частота нежелательных явлений, поэтому данный показатель отражает скорее исходные характеристики пациентов.

В исследованиях CORRECT [2] и CONCUR [3] у 54% пациентов, получавших регорафениб, зарегистрированы нежелательные явления третьей степени (14 и 15% пациентов в группах плацебо соответственно). В исследовании II фазы A.L.A. Wong и соавт. [8] побочные явления третьей степени наблюдались в 46% случаев. Исключение – исследование K. Kopeckova и соавт. [7], в котором токсичность третьей степени зафиксирована только у 3,4%. В целом во всех проспективных и ретроспективных исследованиях данный показатель варьировался от 24 до 60%. Нежелательные явления третьей-четвертой степени у российских пациентов отмечались в два раза реже, чем в исследовании CONSIGN (28 против 57%).

В исследовании эффективности и профиля токсичности при использовании на старте терапии сниженной дозы [9] эти данные представлены не были. Наиболее частыми побочными явлениями третьей степени были ладонно-подошвенный синдром и артериальная гипертензия. Наш опыт применения также подтверждает, что при использовании регорафениба на первый план выходят ладонно-подошвенный синдром и артериальная гипертензия. При оценке токсичности терапии любой степени тяжести чаще регистрировались ладонно-подошвенный синдром (50%) и артериальная гипертензия (50%) (табл. 3).

Ладонно-подошвенный синдром

Частота развития ладонно-подошвенного синдрома всех степеней выраженности варьируется от 25 до 86%, но в большинстве исследований этот показатель ≥ 50%, что согласуется и с нашими данными. Ладонно-подошвенный синдром также лидирует в группе побочных явлений третьей степени. В двух исследованиях III фазы [2, 3] третья степень ладонно-подошвенного синдрома зафиксирована у 17 и 16% пациентов. В других исследованиях частота данного синдрома варьировалась от 0 до 38%, чаще в верхнем диапазоне этих колебаний.

По нашим наблюдениям, ладонно-подошвенный синдром на фоне применения регорафениба отличается ранним началом (в первые одну – три недели от начала терапии), очень быстрым прогрессированием (несмотря на еженедельный режим посещения врача, в ряде случаев за несколько дней выраженность синдрома достигает третьей степени), склонностью к выраженному кератозу с последующим формированием глубоких болезненных трещин. Особенно опасен для пациентов летний период, когда в условиях повышенной влажности усиливается трение на стопах. Крайне важно информировать больных о том, что при появлении первых признаков (болезненность, покраснение) следует обратиться к лечащему врачу для контроля и оценки развития нежелательного эффекта. Своевременная диагностика, до появления серьезных кожных дефектов, и снижение дозы препарата позволяют продолжать лечение и гарантируют достижение оптимального результата. Возникновение глубоких трещин требует приостановки терапии. Несколько несвоевременно диагностированных эпизодов способны полностью изменить ход лечения: продолжительность перерывов может превысить длительность приема препарата, что негативно отразится на эффективности лечения.

Благодаря пероральному приему (четыре таблетки) можно легко корректировать дозу регорафениба, при необходимости снижая ее на 25 и 50% (табл. 4). В связи с этим основной акцент при ведении пациентов необходимо делать именно на диагностике и контроле побочных эффектов, особенно в первый месяц терапии.

Кожная токсичность

Различные поражения кожи нередки. Вероятность развития любого варианта кожной токсичности в исследовании CORRECT [2] составила 34%, в исследовании CONCUR [3] – 6,6%. Третья степень токсичности развивалась относительно редко (около 6% случаев). Начало терапии с редуцированной дозы не повлияло на развитие кожной токсичности [9]. По нашему мнению, кожная токсичность проявлялась генерализованной папулезной сыпью, что требовало перерыва в терапии. Однако после купирования сыпи реинтродукция регорафениба не сопровождалась повторным возникновением сыпи. Это означает, что тактика перерыва в лечении с его дальнейшим продолжением в прежней дозе вполне оправданна.

Артериальная гипертензия

Частота артериальной гипертензии всех степеней выраженности в исследовании CORRECT составила 28%, в исследовании CONCUR – 23% [2, 3]. В других исследованиях на фоне применения регорафениба частота варьировалась от 11 до 47%. В исследованиях III фазы в группах регорафениба артериальная гипертензия третьей степени отмечалась в 7,2 и 11% случаев. В нашей практике наиболее значимые эпизоды повышения артериального давления на фоне приема регорафениба возникали у относительно молодых пациентов, не имевших в анамнезе артериальной гипертензии и не получавших исходно гипотензивной терапии. Тем не менее во всех случаях удалось сохранить режим дозирования регорафениба за счет проведения стандартной гипотензивной терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, бета-блокаторами и блокаторами кальциевых каналов.

Диарея

В исследованиях CORRECT [2] и CONCUR [3] в группе регорафениба диарея любой степени фиксировалась у 34 и 18% пациентов соответственно. В других исследованиях частота диареи варьировалась от 3,1 до ≥ 30% [4–8]. Начало терапии с редуцированной дозы способствовало уменьшению частоты диареи с 27 до 5% [9]. Максимальная частота диареи третьей степени 7,2% зафиксирована в исследовании CORRECT [2]. Значимое уменьшение риска развития диареи при начале терапии с редуцированной дозы свидетельствует о дозозависимости данного побочного эффекта, что еще раз подтверждает необходимость своевременной диагностики и коррекции дозы.

Слабость

Слабость была частым побочным эффектом во всех исследованиях регорафениба. В исследовании CORRECT [2] слабость отмечали 48% пациентов, в исследовании CONCUR – 17% пациентов [3], слабость третьей степени – 9,6 и 2,9% больных соответственно.

В отличие от группы с полной дозой в группе с исходно редуцированной начальной дозой регорафениба [9] наблюдалось снижение на 15% частоты развития слабости.

В рандомизированном исследовании II фазы [10] оценивали влияние дексаметазона на развитие слабости и утомляемости у пациентов, принимавших регорафениб. Существенной разницы между группами не установлено. Учитывая тяжесть общего состояния пациентов, которым показана терапия регорафенибом, на практике сложно дифференцировать слабость, обусловленную основным заболеванием, и слабость, связанную с приемом регорафениба. Пробная редукция дозы может стать своеобразным дифференциально-диагностическим тестом.

Гепатотоксичность

Гепатотоксичность, определяемая как повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (АСТ) либо гипербилирубинемия, регистрировалась часто (АЛТ – 24–59%, АСТ – 24–81%, гипербилирубинемия – 1,1–59%) [1].

Во всех исследованиях зафиксирована примерно одинаковая частота развития гепатотоксичности третьей степени – от 6 [1] до 16%. Изменения других лабораторных показателей отмечались редко (до 15%).

Разработанные рекомендации по модификации дозы и прекращению терапии в случае развития гепатотоксичности позволяют снизить риск необратимого повреждения печени. В когорте пациентов, находившихся под наблюдением в Российском научном центре хирургии (РНЦХ) им. акад. Б.В. Петровского, значимое повышение концентрации общего билирубина во всех случаях становилось первым симптомом развития механической желтухи на фоне роста метастатических очагов в печени или лимфатических узлах в воротах печени. Таким образом, при повышении уровня билирубина в два-три раза следует проводить ультразвуковое исследование органов брюшной полости и через пять – семь дней – контрольное обследование.

В исследовании 2017 г. с участием 123 пациентов, принимавших регорафениб, ладонно-подошвенный синдром чаще регистрировался у больных, ответивших на лечение и в дальнейшем получивших свыше шести курсов терапии регорафенибом. В то же время у пациентов с менее продолжительным ответом на лечение регорафенибом (менее шести циклов) чаще фиксировалась гипербилирубинемия. На наш взгляд, в такой ситуации гипербилирубинемия – один из ограничивающих факторов для продолжения терапии регорафенибом. Однако ладонно-подошвенный синдром вполне может служить предиктивным маркером длительного ответа на терапию [11].

Модификация дозы и прекращение терапии

На фоне терапии регорафенибом часто требуется коррекция дозы. Частота модификации дозы колеблется от 50 до 91%. Частота прерывания терапии из-за побочных эффектов составила 17% в исследовании CORRECT [2] и 14% в исследовании CONCUR [3].

В российской популяции пациентов, находившихся под наблюдением в РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского, отмена терапии (15 против 25%) и снижение дозы регорафениба (40 против 74%) из-за развившейся токсичности имели место почти в два раза реже, чем в исследовании CONSIGN [5].

Периодичность наблюдения

Практически все нежелательные явления возникают в течение первых четырех недель терапии (рисунок). Регулярный мониторинг, проводимый именно в эти сроки, позволяет, в частности, изменять дозу препарата, то есть своевременно корректировать лечение, не прерывая его. На наш взгляд, регорафениб целесообразно назначать пациентам с сохранным общим статусом, поскольку в этом случае препарат лучше переносится и возможен его длительный прием.

С учетом стоимости лечения поиск маркеров, предсказывающих эффективность терапии регорафенибом, по-прежнему крайне актуален [12]. В связи с этим особый интерес представляет динамика онкомаркеров (РЭА (раковый эмбриональный антиген) и СА (cancer antigen, раковый антиген) 19-9) в ответ на терапию регорафенибом [13].

В исследовании доказано, что снижение концентрации СА 19-9 через 28 дней от начала лечения регорафенибом статистически достоверно является фактором прогноза ответа на лечение, что делает целесообразным применение наряду с визуализационными методами исследования мониторирование уровня СА 19-9 для оценки и прогнозирования эффективности терапии.

Таким образом, именно непрерывность лечения в течение первого месяца может стать определяющим фактором будущего ответа.

Заключение

Последние десятилетия в лечении метастатического колоректального рака достигнуты определенные успехи благодаря более активному применению хирургических методов с удалением метастатических очагов, внедрению новых, в том числе таргетных, препаратов. Однако полностью проблема лечения не решена. От врача по-прежнему требуется внимание к деталям, мгновенное реагирование в случае развития побочных эффектов.

Регорафениб прочно занял свое место в ряду препаратов, применяемых для лечения метастатического колоректального рака. Доказанная эффективность и поддающийся коррекции профиль токсичности позволяют широко использовать препарат у пациентов с таким заболеванием [14].