Метастатический рак почки: как добиться оптимального клинического результата. Х Юбилейный конгресс Российского общества онкоурологов. Сателлитный симпозиум компании «Пфайзер»

Профессор Б.Я. Алексеев

Профессор Г. Брацлавский

Последовательная таргетная терапия метастатического почечно-клеточного рака

Тактику последовательной таргетной терапии у больных метастатическим почечно-клеточным раком (мПКР) заместитель директора по науке Национального медицинского исследовательского радиологического центра Минздрава России, д.м.н., профессор Борис Яковлевич АЛЕКСЕЕВ рассмотрел на конкретном клиническом примере.

Больному П. (53 года) в 2007 г. была выполнена нефрэктомия справа с парааортальной лимфаденэктомией.

Послеоперационный диагноз: светлоклеточный почечно-клеточный рак правой почки, стадия III, pT3aN0M0 G3. Сопутствующие заболевания: артериальная гипертензия (АГ) 1-й степени, язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, жировой гепатоз.

Спустя четыре года у больного отмечено прогрессирование заболевания. В марте 2011 г. диагностированы множественные метастазы в легких. Согласно шкале MSKCC (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center), пациент относился к группе благоприятного прогноза: статус по шкале Карновского – 90%, уровни гемоглобина – 137 г/л, кальция – 2,3 нмоль/л, лактатдегидрогеназы – 265 МЕ/л, время от момента постановки диагноза до начала системной терапии – 45 месяцев.

По словам докладчика, сегодня системное лечение больного мПКР предусматривает не одну, а несколько последовательных линий терапии. В соответствии с национальными и международными рекомендациями, у пациентов со светлоклеточным мПКР, относящихся к группе благоприятного или промежуточного прогноза, препаратами терапии первой линии признаны сунитиниб, бевацизумаб в комбинации с интерфероном альфа (ИФН-альфа) и пазопаниб, а у пациентов группы неблагоприятного прогноза – темсиролимус.

Данные исследований фазы III демонстрируют схожую эффективность препаратов терапии первой линии в отношении увеличения выживаемости без прогрессирования (ВБП) у пациентов с мПКР, но различный профиль безопасности. Для сунитиниба в большей степени характерна гематологическая токсичность, для пазопаниба – печеночная токсичность, для сорафениба – ладонно-подошвенный синдром, для бевацизумаба – риск кровотечений и почечная токсичность, для темсиролимуса – метаболические нарушения и пневмониты¹.

Безусловно, подход к выбору препарата первой линии терапии для каждого пациента должен быть индивидуальным. Помимо сопоставимой эффективности и индивидуального профиля безопасности трех таргетных препаратов, применяемых при светлоклеточном мПКР, необходимо учитывать особенности заболевания и характеристики самого больного. Большое значение имеют гистологический вариант опухоли, наличие или отсутствие нефрэктомии, локализация и количество метастазов, возраст пациента, статус по шкале ECOG, сопутствующие заболевания.

Сунитиниб чаще применяется при метастатическом раке почки. В этом году были опубликованы заключительные результаты исследования расширенного доступа с участием свыше 4500 пациентов². Результаты исследования показали, что на фоне терапии сунитинибом медиана ВБП у больных мПКР составила 9,4 месяца, то есть практически не отличалась от медианы ВБП, достигнутой в исследованиях фазы III.

Эффективность сунитиниба была продемонстрирована у больных с различным соматическим статусом и разнообразной локализацией метастазов. ВБП оказалась сопоставимой в разных возрастных группах: медиана ВБП в группе пациентов моложе 65 лет составила 9,2 месяца, а в группе больных старше 65 лет – 10,1 месяца. У пациентов с метастазами в головном мозге медиана ВБП достигла 5,3 месяца.

Заключительные данные продемонстрировали, что сунитиниб эффективен в неоднородной популяции больных с различным функциональным статусом и гетерогенным течением опухолевого процесса. Медиана общей выживаемости варьировала от 45,4 месяца в группе благоприятного прогноза (по шкале IMDC) до шести месяцев у пациентов с неблагоприятным прогнозом.

Оценка заключительных результатов исследования расширенного доступа в отношении больных мПКР из стран Центральной и Восточной Европы показала более высокую эффективность сунитиниба в этой популяции. На фоне терапии сунитинибом медиана ВБП составила 11,6 месяца, медиана общей выживаемости – 30,7 месяца³. Медиана общей выживаемости среди больных, получавших сунитиниб в режиме первой линии, в данном исследовании достигла пяти лет (60,2 месяца). Кроме того, отмечалась хорошая переносимость препарата. Частота нежелательных явлений (НЯ) 3–4-й степени была невысока: утомляемость имела место в 7,5% случаев, АГ – в 7,0%, тромбоцитопения – в 6,5%, диарея – в 4,2%, тошнота и ладонно-подошвенный синдром – в 3,7%, нейтропения – в 3,0% случаев.

На основании изложенного профессор Б.Я. Алексеев привел алгоритм подбора терапии первой линии для пациента П. При светлоклеточном мПКР и промежуточном прогнозе могут быть эффективны все три таргетных препарата. У пациента удалена первичная опухоль, что не исключает стандартного выбора медикаментозной терапии. Поскольку имеется сопутствующая патология (жировой гепатоз, язвенная болезнь), назначение пазопаниба, отличающегося гепатотоксичностью, и бевацизумаба, увеличивающего риск кровотечения, нецелесообразно. Что касается АГ 1-й степени, риск ее потенцирования одинаков для всех препаратов первой линии терапии. С учетом перечисленных критериев данному пациенту назначили терапию препаратом сунитиниб 50 мг в режиме 4/2 (лечение в течение четырех недель с двухнедельным перерывом). В результате проведенной терапии был получен объективный ответ в виде стабилизации процесса. Отмечались следующие НЯ: АГ 2-й степени, диарея 1-й степени, астения 1-й степени. Стабилизация процесса сохранялась в течение 12 месяцев, но через год у больного вновь было зафиксировано прогрессирование заболевания, увеличение числа и размера метастатических очагов в легких.

По словам докладчика, при дальнейшем прогрессировании мПКР ингибитор тирозинкиназ широкого спектра (в данном случае сунитиниб) необходимо заменить более высокоселективным противоопухолевым препаратом, например акситинибом.

Акситиниб представляет собой высокоселективный ингибитор рецепторов VEGFR-1, VEGFR-2 и VEGFR-3, играющих ключевую роль в механизмах патологического ангиогенеза, опухолевого роста и метастазирования злокачественных опухолей. Его эффективность и безопасность изучали в рандомизированном сравнительном исследовании AХIS фазы III во второй линии терапии мПКР⁴.

Данные исследования показали преимущество акситиниба перед сорафенибом в достижении ВБП: медиана ВБП в группе акситиниба была статистически достоверно (р < 0,0001) выше, чем в группе сорафениба, – 6,7 по сравнению с 4,7 месяца. По сравнению с сорафенибом акситиниб во второй линии терапии продемонстрировал достоверно более высокую эффективность в отношении безрецидивной выживаемости у больных, получавших предшествующую терапию цитокинами. В группе акситиниба медиана ВБП достигла 12 месяцев, а в группе сорафениба – 6,5 месяца.

Профили токсичности обоих препаратов сопоставимы, за исключением преобладания АГ в группе акситиниба и более высокой частоты развития ладонно-подошвенного синдрома в группе сорафениба. Важно и то, что частота отмены терапии из-за НЯ была наименьшей в группе акситиниба (4%). В группе сорафениба этот показатель составил 8%. Нужно отметить, что частота отмены терапии вследствие НЯ на фоне применения акситиниба наиболее низкая по сравнению с таковой при использовании других таргетных препаратов.

Следовательно, акситиниб является ингибитором тирозинкиназ с доказанной эффективностью во второй линии терапии мПКР, резистентного как к ингибиторам тирозинкиназ, так и к цитокинам. Благодаря этому у больного П. можно ожидать увеличения времени без прогрессирования. Кроме того, акситиниб характеризуется удовлетворительным профилем безопасности, что также позволяет считать назначение акситиниба больному П. наилучшей лечебной опцией.

Больному П. назначили акситиниб в стандартной дозе 5 мг два раза в сутки. Спустя год был получен полный ответ: диагностирована полная регрессия легочных метастазов. НЯ, такие как АГ 2-й степени, астения 1-й степени, диарея 1-й степени, осиплость голоса, имели место, но не мешали больному применять препарат в стандартной дозе. Через 18 месяцев лечения было зафиксировано прогрессирование заболевания в виде появления новых очагов.

По словам профессора Б.Я. Алексеева, при прогрессировании процесса после использования ингибиторов тирозинкиназ в качестве терапии третьей линии можно назначать ингибиторы mTOR, в частности эверолимус.

Как показали результаты исследования RECORD-1, применение эверолимуса пациентам со светлоклеточным мПКР после двух линий терапии ингибиторами тирозинкиназ (сунитинибом и сорафенибом) способствовало увеличению медианы ВБП почти в три раза по сравнению с плацебо (4,01 против 1,84 месяца). Таким образом, эверолимус наиболее эффективен именно в качестве терапии третьей линии после последовательного применения сунитиниба и акситиниба в первой и второй линиях.

Больному П. в третьей линии назначили эверолимус 10 мг один раз в сутки. Это позволило добиться стабилизации процесса в течение семи месяцев. Пациент переносил терапию удовлетворительно, отмена лечения не требовалась. Имели место следующие НЯ: стоматит 1-й степени, астения 1-й степени, диарея 1-й степени, пневмонит 2-й степени, гиперхолестеринемия 2-й степени.

Через семь месяцев у больного П. было диагностировано прогрессирование заболевания в виде увеличения числа и размеров метастатических очагов в легких, появление новых очагов в течение последующих пяти месяцев. В сентябре 2014 г. он умер.

Подводя итоги, профессор Б.Я. Алексеев констатировал, что индивидуальный подход к выбору препаратов, последовательное применение сунитиниба в первой линии терапии с переходом на акситиниб во второй линии и назначение эверолимуса в третьей линии с использованием поддерживающей терапии в течение последних пяти месяцев позволили продлить больному П. жизнь на 42 месяца.

У большинства больных метастатическим почечно-клеточным раком заболевание в конечном итоге становится резистентным к таргетной терапии, поэтому последовательная терапия имеет решающее значение для увеличения продолжительности жизни.

Перспективы лечения пациентов с мПКР: что нас ждет в ближайшее десятилетие

Последние годы оптимальным считается мультидисциплинарный подход к лечению пациентов с мПКР. Международный эксперт по раку почки, заведующий кафедрой урологии Медицинского университета штата Нью-Йорк, д.м.н., профессор Геннадий БРАЦЛАВСКИЙ рассказал о роли хирургических и терапевтических методов лечения таких больных. Прежде всего он рассмотрел возможности циторедуктивной нефрэктомии для увеличения продолжительности жизни пациентов с мПКР.

Опубликованные в 2001 г. результаты исследований, продемонстрировавшие преимущество циторедуктивной нефрэктомии в отношении выживаемости больных, создали предпосылки для широкого внедрения этого метода в мировую практику. Однако циторедуктивная нефрэктомия всем без исключения больным мПКР не проводится, а назначается с учетом факторов риска, определяемых по прогностической шкале MSKCC или новой шкале International Consortium on mRCC.

Значимость прогностических факторов демонстрирует исследование R.J. Motzer и соавт.⁵ с участием 1059 больных мПКР, принимавших сунитиниб в стандартной дозе. Согласно полученным данным, у пациентов с метастазами, появившимися в период менее года после постановки диагноза, медиана ВБП и общей выживаемости была значительно меньше, чем у пациентов с метастазами, развившимися в более поздний период. Это были пациенты очень высокого риска с синхронным раком почки.

Важную роль в эффективности циторедуктивной нефрэктомии играют резектабельность опухолевого процесса и возможность удаления большого процента опухоли. В исследовании J. Barbastefano и соавт.⁶ удаление более 95% опухоли методом циторедуктивной нефрэктомии способствовало увеличению продолжительности жизни пациентов.

По словам профессора Г. Брацлавского, данное вмешательство также показано тем пациентам, у которых после хирургического лечения развиваются метахронные метастазы рака почки. Циторедуктивная нефрэктомия может рассматриваться как самостоятельный метод лечения пациентов с солитарными метастазами.

Одним из эффективных хирургических методов лечения считается удаление метастатических очагов. Согласно данным литературы, пятилетняя выживаемость у больных мПКР с метастазами в легких после метастазэктомии составляет 30–40%, у пациентов с метастазами в поджелудочной железе – 72%. С учетом прогностических факторов пациента метастазэктомия успешно проводится при метастазах в костях, головном мозге, печени, желчном пузыре.

Часть больных на момент первичного выявления заболевания имеют неоперабельную стадию, поэтому их лечение основано прежде всего на системной терапии. Однако метастатический ПКР относится к химиорезистентным опухолям. В связи с этим возрастает роль таргетной терапии. Безусловно, при ее назначении пациентам с мПКР следует опираться на признанные рекомендации, в частности на рекомендации Всеобщей национальной онкологической сети (National Comprehensive Cancer Network – NCCN), обновленная версия которых вышла в 2015 г. Крайне важно, что представленный в них алгоритм лечения таргетными препаратами основан на данных доказательной медицины.

Преимущество сунитиниба в первой линии терапии подтверждено в ряде рандомизированных исследований. В исследовании COMPARZ фазы III с дизайном non-inferiority сравнивали эффективность таргетной терапии у больных мПКР, получавших в первой линии терапии сунитиниб или пазопаниб. Результаты показали, что по эффективности пазопаниб не хуже сунитиниба. В то же время сунитиниб характеризовался более благоприятным профилем безопасности: частота прерывания терапии из-за НЯ в группе пазопаниба составила 24%, в группе сунитиниба – 19%.

Анализ последовательности двух линий терапии «сунитиниб → сорафениб» и «сорафениб → сунитиниб», проводимой в рамках исследования SWITH, подтвердил преимущество сунитиниба в достижении медианы ВБП в первой линии терапии. «В нашей клинике мы стараемся назначать сунитиниб всем больным почечно-клеточным раком с благоприятным и промежуточным прогнозом. К тому же в США сорафениб не признан препаратом первой линии терапии у таких пациентов», – уточнил докладчик.

Последнее время все более уверенную позицию в качестве препарата терапии второй линии при распространенном ПКР завоевывает акситиниб. В исследовании AXIS фазы III, посвященном сравнению эффективности и безопасности акситиниба с таковыми сорафениба во второй линии терапии мПКР, именно в группе акситиниба была зарегистрирована более продолжительная медиана ВБП.

По словам профессора Г. Брацлавского, со временем данные доказательной медицины о появляющихся новых препаратах будут вносить коррективы в алгоритмы ведения пациентов с мПКР. Ведь до появления таргетных препаратов в 2005 г. возможности онкоурологов в отношении системной терапии мПКР были ограничены только цитокиновой терапией с применением интерлейкина 2 или ИФН-альфа. В то же время после 2005 г. к интерлейкину 2 добавились семь препаратов, одобренных Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США и включенных в рекомендации NCCN, – сунитиниб, сорафениб, темсиролимус, эверолимус, бевацизумаб, пазопаниб, акситиниб.

«Борьба за первую и вторую линии терапии продолжится. Вполне вероятно, что эверолимус вынужден будет покинуть место даже во второй линии терапии и его заменит более эффективный препарат, например кабозантиниб, который в недавнем сравнительном исследовании продемонстрировал преимущество перед эверолимусом», – пояснил докладчик. Он также отметил, что перспективным направлением терапии мПКР может быть применение комбинации препаратов. Однако подтвердить это должны результаты клинических исследований.

Постепенно возрождается интерес к иммунотерапии, к ее способности перезапускать угнетенную злокачественным процессом иммунную систему и заставлять ее снова бороться с болезнью. В настоящее время ожидаются результаты крупного исследования ADAPT фазы III, в котором 460 пациентов после циторедуктивной нефрэктомии были рандомизированы в группу сунитиниба в стандартной дозе и группу сунитиниба в комбинации с вакциной. Результаты покажут, является ли комбинация сунитиниба и вакцины более эффективной и безопасной в терапии мПКР по сравнению с монотерапией сунитинибом.

Завершая выступление, профессор Г. Брацлавский выразил надежду на то, что в недалеком будущем циторедуктивная нефрэктомия при метастатическом раке станет редкостью и будет накоплен значительный опыт по длительному применению последовательной таргетной терапии у больных мПКР. Он также предположил, что в ближайшие десять лет появятся новые сведения о лечении резистентной болезни, основанном на молекулярных и метаболических характеристиках опухоли, а также о возможностях иммунотерапии и комбинированной терапии распространенного ПКР.

Заключение

При метастатическом почечно-клеточном раке эффективны таргетные препараты. Именно их последовательное назначение имеет решающее значение в увеличении продолжительности жизни пациентов.

Сегодня в арсенале клиницистов присутствуют семь препаратов с доказанной эффективностью. Результаты клинических исследований и опыт применения таргетных препаратов, нашедшие отражение в национальных и международных клинических рекомендациях, демонстрируют, что сунитиниб является препаратом выбора в терапии первой линии. Высокоселективный ингибитор тирозинкиназ второго поколения акситиниб уверенно занял позицию стандарта терапии второй линии как после ингибиторов тирозинкиназ, так и после цитокинов в первой линии. Темсиролимус назначается пациентам с неблагоприятным прогнозом.

Таким образом, при наличии современных таргетных препаратов пациентам с мПКР можно выбрать оптимальную схему лечения, обеспечив ее высокую эффективность и хорошую переносимость.