Рак печени: состояние проблемы и современные возможности противоопухолевой лекарственной терапии

Рис. 1. Динамика выявления случаев ЗНО печени и внутрипеченочных желчных протоков в 2018–2022 гг. в Сибирском федеральном округе

Рис. 2. Структура заболеваемости ЗНО в Сибирском федеральном округе в 2022 г.

Рис. 3. Динамика заболеваемости ЗНО печени и внутрипеченочных желчных протоков в Сибирском федеральном округе и Российской Федерации в 2018–2022 гг., на 100 тыс. населения

Рис. 4. Динамика заболеваемости ЗНО печени и внутрипеченочных желчных протоков среди мужского и женского населения в Сибирском федеральном округе в 2018–2022 гг., на 100 тыс. населения

Рис. 5. Сравнительная динамика числа заболевших ЗНО печени и внутрипеченочных желчных протоков по возрастным группам в Российской Федерации в 2018 и 2022 гг., на 100 тыс. населения

Рис. 6. Динамика выявления ЗНО печени и внутрипеченочных желчных протоков в Российской Федерации по распространенности опухолевого процесса, %

Рис. 7. МСКТ от 26.01.2021. Состояние после правосторонней гемигепатэктомии, холецистэктомии

Лабораторные показатели перед началом терапии по поводу прогрессирования ГЦК

Рис. 8. МСКТ от 16.02.2023. На фоне терапии отмечается частичный регресс очагов в левой доле печени

Рис. 9. МСКТ от 24.01.2024. Сохраняется достигнутый частичный ответ

Злокачественные новообразования (ЗНО) занимают второе место после сердечно-сосудистых заболеваний среди причин смерти в Российской Федерации (РФ). Заболеваемость, инвалидизация и смертность вследствие онкологических заболеваний имеют не только медицинское, но и огромное социально-экономическое значение. Изучение влияния тактики лечения на эпидемиологические показатели ЗНО является важным инструментом в планировании и реализации специализированной помощи населению [1].

В Сибирском федеральном округе (СФО) за период с 2018 по 2022 г. было зарегистрировано 384 707 впервые установленных случаев ЗНО, из них 180 172 (46,8%) – у мужчин, 204 535 (53,2%) – у женщин. Также за этот период выявлено 6989 случаев ЗНО печени и внутрипеченочных желчных протоков: 4173 (59,7%) – у мужчин и 2816 (40,3%) –
у женщин.

Прирост впервые выявленных случаев ЗНО печени и внутрипеченочных желчных протоков за 5 лет составляет 16,0% (увеличение числа случаев с 1259 до 1460).
Средний ежегодный прирост числа впервые выявленных случаев составляет 4,0%. При этом на фоне ограничений, связанных с распространением новой коронавирусной инфекции (COVID-19) и снижением числа лиц, прошедших профилактические осмотры и диспансеризацию в 2020 г., наблюдалось снижение числа выявленных случаев рака печени (рис. 1).

В 2022 г. в структуре общей заболеваемости ЗНО в СФО рак печени и внутрипеченочных желчных протоков находится на 16-м месте среди обоих полов – 1,9%. Лидирующие позиции занимают ЗНО молочной железы (12,0%), ЗНО кожи (кроме меланомы) (11,3%), ЗНО трахеи, бронхов и легкого (10,7%). В структуре заболеваемости у мужского населения округа ЗНО печени и внутрипеченочных желчных протоков занимают 11-е место (2,3%), в структуре заболеваемости у женского населения – 15-е место (1,5%) (рис. 2). В Республике Тыва, например, ЗНО печени и внутрипеченочных желчных протоков находятся на 5-м месте (6,3%) среди обоих полов, в Красноярском крае – на 14-м (2,3%), в Иркутской области – на 15-м (2,2%), в Новосибирской области – на 16-м месте (1,5%).

В России ЗНО печени и внутрипеченочных желчных протоков занимают 16-е место в общей структуре заболеваемости ЗНО – 1,2% [2].

Заболеваемость ЗНО печени и внутрипеченочных желчных протоков в 2022 г. по сравнению с 2018 г. в СФО выросла на 45,7% (с 6,0 на 100 тыс. населения в 2018 г. до 8,7 на 100 тыс. населения в 2022 г.). На протяжении всего анализируемого периода заболеваемость остается выше, чем в целом по России. При этом максимальный показатель заболеваемости отмечается в 2022 г., до этого наиболее высокий показатель был в 2019 г. Схожая ситуация наблюдается во всех регионах СФО (рис. 3).

Заболеваемость ЗНО печени и внутрипеченочных желчных протоков в СФО среди женского населения в 2022 г. составила 6,8 случая на 100 тыс. женского населения, по сравнению с 2018 г. показатель увеличился на 25,9% (5,4 случая на 100 тыс. женского населения в 2018 г.). Показатель заболеваемости среди мужского населения за тот же период увеличился на 14,7% (с 9,5 случая на 100 тыс. мужского населения в 2018 г. до 10,9 случая на 100 тыс. мужского населения в 2022 г.) (рис. 4).

В целом заболеваемость среди мужского населения выше, чем среди женского, максимальное расхождение в исследуемом периоде наблюдалось в 2021 г. и составляло 81,9% (6,1 случая на 100 тыс. женского населения и 11,1 случая на 100 тыс. мужского населения).

Средний возраст заболевших среди обоих полов в Российской Федерации в 2022 г. по сравнению с 2018 г. снизился с 66,9 до 66,7 года. Средний возраст заболевших женщин выше, чем мужчин. Так, среди женского населения средний возраст заболевания увеличился с 70,0 до 70,4 года, а у мужчин, наоборот, снизился с 64,6 до 64,2 года.

Максимальное число впервые выявленных случаев заболеваний ЗНО печени и внутрипеченочных желчных протоков в РФ диагностируется в возрастных группах 65–69 лет – 1738 (17,7%) случаев, 60–64 года – 1600 (16,3%), 70–74 года – 1588 (16,2%) случаев. Наиболее активный рост числа заболевших отмечается в возрастных группах 75–79 лет – на 63,5%, 35–39 лет – на 43,1%. Снижение числа заболевших произошло в возрастные периоды 70–74 года – на 30,9% и 45–49 лет – на 23,9% (рис. 5) [2–5].

Стоит отметить, что наибольшее значение при лечении ЗНО имеет стадия заболевания. Благоприятный прогноз характерен для ранних стадий. При этом выявление рака печени и внутрипеченочных желчных протоков на ранних стадиях, несмотря на их рост, остается низким. Так, выявление ЗНО печени и внутрипеченочных желчных протоков на I–II стадиях за период 2018–2022 гг. в целом по РФ увеличилось на 29,4% (с 14,3% в 2018 г. до 18,5% в 2022 г.), в том числе на I стадии – на 93,5%, на II стадии – на 11,6%, а показатель запущенности при ЗНО печени и внутрипеченочных желчных протоков в 2022 г. по сравнению с 2018 г. снизился на 1,4% (с 81,0% в 2018 г. до 79,9% в 2022 г.) в основном за счет снижения случаев, выявленных на IV стадии опухолевого процесса, – на 5,1% (с 58,8% в 2018 г. до 55,8% в 2022 г.).

Также необходимо отметить, что за период 2018–2022 гг. произошло снижение доли случаев, стадия злокачественного процесса которых не была установлена, на 65,9% (с 4,7 до 1,6%) (рис. 6). В СФО выявление ЗНО печени и внутрипеченочных желчных протоков на ранних стадиях составляет 16,7%, что на 43,6% выше показателя 2018 г. (11,6%). При этом число случаев ЗНО, выявленных на IV стадии, практически не изменилось: 2018 г. – 58,1%, 2022 г. – 58,3%. Но отмечается положительная динамика уменьшения доли образований с неустановленной стадией с 4,2 до 1,7% [2–5].

На конец 2022 г. число пациентов с ЗНО печени и внутрипеченочных желчных протоков, состоящих под диспансерным наблюдением, в СФО составило 975 человек, показатель распространенности – 5,8 на 100 тыс. населения. Наибольший показатель отмечается в Новосибирской области – 7,7, Республике Тыва – 6,6, Иркутской области – 6,5 на 100 тыс. населения (РФ – 6,4 на 100 тыс. населения). В сравнении с 2018 г. данный показатель по СФО не изменился (2018 г. – 5,8 на 100 тыс. населения), но при этом изменилось ранжирование внутри округа: наибольший показатель отмечался в Республике Тыва – 14,4, в Кемеровской области – 10,8 на 100 тыс. населения [2–5].

Доля лиц с ЗНО печени и внутрипеченочных желчных протоков, состоящих на учете 5 лет и более, в целом по СФО составляет 31,3%, что ниже, чем в среднем по РФ – 35,2%. При этом в субъектах СФО данный показатель варьировал от 13,6% в Республике Тыва до 37,5% в Омской области. Индекс накопления контингента в СФО вырос по сравнению с 2018 г. с 1,2 до 7,2 [2–5].

Доля больных, умерших в течение первого года после установления диагноза, из взятых на учет в предыдущем году с раком печени и внутрипеченочных желчных протоков составила 67,3% (2018 г. – 69,4%), что выше среднероссийского показателя – 63,7% (65,6%) [2, 5].

Стоит отметить, что на ряд эпидемиологических данных (доля лиц с ЗНО, состоящих на учете 5 лет и более; доля больных, умерших в течение первого года после установления диагноза; число пациентов, состоящих под диспансерным наблюдением) влияют показатели, связанные с лечением онкологических пациентов. Так, в СФО в 2022 г. 12,8% от числа впервые выявленных пациентов с ЗНО печени и внутрипеченочных желчных протоков закончили радикальное лечение (РФ – 12,3%), в Республике Алтай – 50,0%, в Красноярском крае – 36,1%, в Республике Хакасия – 22,2%. В сравнении с 2018 г. в 2022 г. отмечается изменение структуры использованных методов лечения пациентов. Так, в 2018 г. на долю хирургических методов лечения приходилось 42,6%, комбинированного лечения – 57,4; тогда как в 2022 г. – 73,3 и 26,7% соответственно (РФ, 2018 г. – 56,0 и 44,%; 2022 г. – 57,7 и 42,3%) [2–4].

Приведенные данные свидетельствуют о необходимости применения современных методов лечения рака печени. В отношении специализированного лечения стоит отметить, что в последние годы не отмечалось существенных изменений в хирургических и радиотерапевтических подходах. Основные достижения в лечении заболеваний связаны с противоопухолевой лекарственной терапией.

Согласно ведущим международным и российским рекомендациям по раку печени, в качестве предпочтительной первой линии системной терапии у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК) рекомендуется комбинация ингибитора PD-L1 атезолизумаба и моноклонального антитела к VEGF бевацизумаба. В качестве альтернативы при наличии противопоказаний к назначению иммунотерапии в первой линии лечения ГЦК могут быть назначены мультикиназные ингибиторы – сорафениб или ленватиниб [6–9]. Комбинация двойной иммунотерапии дурвалумабом (ингибитор PD-L1) и тремелимумабом (антитело против CTLA-4) также вошла в рекомендации NCCN и RUSSCO 2023, но при непрямом сравнении медиана общей выживаемости (ОВ), выживаемости без прогрессирования (ВБП) и частоты объективных ответов при двойной иммунотерапии уступает аналогичным показателям эффективности комбинации атезолизумаб + бевацизумаб [10, 11].

Клиническое исследование IMbrave150 – это исследование III фазы, направленное на демонстрацию превосходства комбинации атезолизумаб + беваци­зумаб над терапией сорафенибом у пациентов с не­операбельной ГЦК [11]. Особенностью исследования IMbrave150 было включение пациентов с неблагоприятным прогнозом: с макроваскулярной инвазией главного ствола или ветви воротной вены (Vp4), с инвазией желчных протоков, с ≥ 50% поражением печени, тромбозами печеночной и нижней полой вен [12]. Такая сложная когорта пациентов обычно исключается из других исследований ГЦК III фазы.

Исследование IMbrave150 доказало, что применение комбинации атезолизумаб + бевацизумаб у пациентов с нерезектабельной ГЦК имело большую эффективность, чем применение мультикиназного ингибитора сорафениба. Медиана ОВ была значимо выше и составила 19,2 месяца (95% доверительный интервал (ДИ) 17,0–23,7) в группе комбинации атезолизумаб + бевацизу­маб и 13,4 месяца (95% ДИ 11,4–16,9) в группе сорафениба (отношение рисков (ОР) 0,66; 95% ДИ 0,52–0,85; p < 0,001). Показатели ОВ через 12 и 18 месяцев составили 67 и 52% соответственно в группе комбинации атезолизумаб + бевацизумаб и 56 и 40% в группе сорафениба. Преимущество комбинации наблюдалось также и в отношении медианы ВБП, которая статистически и клинически значимо была выше в группе атезолизумаба и бевацизумаба, чем в группе сорафениба: 6,9 месяца (95% ДИ 5,7–8,6) по сравнению с 4,3 месяца (95% ДИ 4,0–5,6) (ОР 0,59; 95% ДИ 0,47­–0,76; р < 0 ,001) [10]. При этом в когорте пациентов без неблагоприятного прогноза комбинация атезолизумаб + беваци­зумаб показала медиану ОВ в 22,8 месяца (95% ДИ 19,1–24,9) против 15,7 месяца (95% ДИ 13,2–19,0) на сорафенибе (ОР 0,68; 95% ДИ 0,52–0,91), а медиану ВБП – 7,2 месяца (95% ДИ 6,5–9,6) против 4,4 месяца (95% ДИ 4,0–5,8) соответственно [12]. Кроме того, использование комбинации препаратов показало ту же частоту нежелательных явлений 3-й и 4-й степени, что и применение сорафениба, несмотря на большую длительность терапии комбинацией атезолизумаб + бевацизумаб по сравнению с сорафенибом (8,4 месяца – средняя длительность терапии атезолизумабом, 7,0 месяцев – беваци­зумабом, против 2,8 месяца – сорафенибом) [13].

После успеха IMbrave150 стало очевидно, что комбинация атезолизумаб + бевацизумаб является наи­более эффективной и предпочтительной опцией первой линии терапии для лечения пациентов с неоперабельной ГЦК.

Последующие анализы исследования IMbrave150, метаанализы рандомизированных клинических исследований терапии ГЦК и исследования реальной практики показали, что комбинация атезолизумаб + бевацизумаб эффективна при терапии ГЦК [14–18].

Результаты представленных данных подтверждаются собственными наблюдениями в лечении ЗНО печени. Приводим клинический случай из нашей практики.

Клинический случай

Мужчина 68 лет направлен в Иркутский онкологический диспансер в октябре 2018 г. с подозрением на объемное образование печени. В результате комплексного обследования установлен диагноз: гепатоцеллюлярный рак правой доли печени Т2N0M0, II стадия.

Хронический вирусный гепатит С, генотип 1, фаза репликации, высокая степень вирусемии с нормальной ферментативной активностью, METAVIR F2.

Ишемическая болезнь сердца (ИБС). Стабильная стенокардия I функционального класса (ФК). Артериальная гипертензия III стадии, 1-й степени, риск 4-й (ИБС, мужской пол, возраст). Хроническая сердечная недостаточность I ФК.

05.12.2018 выполнена масляная химиоэмболизация правой доли печени.

С декабря 2018 г. по март 2019 г. проведен 12-недельный курс лечения вирусного гепатита комбинацией препаратов софосбувир и велпатасвир. При контрольном ПЦР-исследовании от 18.03.2019 РНК вируса не обнаружено.

16.05.2019 пациенту выполнена правосторонняя гемигепатэктомия.

25.05.2019 проведено гистологическое исследование операционного материала: желчный пузырь 80 × 30 × 30 мм, не вскрыт, сероза гладкая, в про­свете густая темная желчь, стенка 2 мм, слизистая бархатистая. При микроскопии гистологическое строение сохранено. Правая доля печени 150 × 140 × 80 мм; на разрезе, ближе к нижней поверхности округлый, четко ограниченный опухолевый узел 40 × 45 × 40 мм, интимно рядом с ним второй очаг 10 × 5 × 5 мм, опухолевый узел тесно прилежит к вене. При микроскопии определяется ГЦК G2 с преобладанием трабекулярного строения, инвазией за пределы псевдокапсулы опухоли, наличием сосудистой инвазии. Удалена в пределах здоровых тканей. Сохранная паренхима печени с умеренной лимфо-лейкоцитарной инфильтрацией, очагово проникающей в дольки, очаговый слабый фиброз портальных трактов. Рак правой доли печени (ГЦК) 8170/3 G2, pT2 N0 LV1 Pn0 R0 (7-е издание, 2009 г.).

После радикальной операции установлен диагноз: гепатоцеллюлярный рак правой доли печени рТ2N0M0G2, II стадия, III клиническая группа. Пациент оставлен под динамическим диспансерным наблюдением, адъювантного лечения не проводилось.

В январе 2021 г. при плановом контрольном обследовании на фоне клинического благополучия, по данным мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) с контрастированием, выявлены множественные очаговые образования в левой доле печени (рис. 7), под ультразвуковым контролем выполнена пункционная биопсия одного из очагов в 3-м сегменте, получена цитологическая картина гепатоцеллюлярного рака. Состояние пациента расценено как удовлетворительное, ECOG 1, признаков портальной гипертензии нет, лабораторно компенсирован (табл.), оценка по Child – Pugh A (6 баллов). В феврале 2021 г. пациенту была назначена комбинация атезолизумаб 1200 мг один раз в три недели в/в + бевацизумаб 15 мг/кг один раз в три недели. В соответствии с критериями mRECIST, был достигнут частичный ответ (рис. 8) на фоне проводимой терапии.

Данное лечение продолжалось до марта 2023 г., когда произошел ишемический инсульт, больной был госпитализирован в неврологическое отделение по месту жительства, выполнены МСКТ, магнитно-резонансная томография головного мозга, проведена соответствующая терапия с положительной динамикой, противоопухолевое лечение атезолизумабом и бевацизумабом было прервано. У пациента сохранялся выраженный правосторонний гемипарез, и на контрольное обследование он смог явиться лишь в октябре 2023 г., по результатам которого клинически и рентгенологически сохранялся достигнутый частичный ответ. При мультидисциплинарном обсуждении принято решение продолжить активное динамическое наблюдение. Очередное обследование проведено в январе 2024 г. (рис. 9), сохраняется рентгенологический частичный ответ при удовлетворительных клинико-лабораторных показателях. Пациент ведет привычный образ жизни.

Таким образом, внедрение в повседневную практику современной противоопухолевой лекарственной терапии существенным образом изменило результаты лечения рака печени. На примере представленных данных показано, что лекарственная терапия стала неотъемлемым стандартом лечения, что в свою очередь приводит к снижению показателей смертности и увеличению продолжительности жизни у данной категории пациентов.