Метформин – патогенетический препарат первой линии в лечении сахарного диабета типа 2

Таблица 1. Влияние на факторы риска сосудистых зболеваний при СД типа 2

Рисунок 1. Прямые и непрямые эффекты метформина

Таблица 2. Снижение сосудистой патологии основными лекарственными препаратами

Рисунок 2. Алгоритм ведения СД типа 2 (консенсус АДА/ЕASD, 2006)*

Рисунок 3. Алгоритм лечения СД типа 2. Консенсус ADA-EASD, 2008

Следует отметить, что СД типа 2 (прежде всего инсулинорезистентность) является составной частью так называемого метаболического синдрома, представляющего собой висцеральное ожирение, дислипидемию (повышение ТГ, хс-ЛПНП, снижение хс-ЛПВП), артериальную гипертензию. Метаболический синдром и СД типа 2, как одно из его проявлений, являются ведущими причинами смертности в развитых странах Европы и Северной Америки.

Одной из особенностей СД типа 2 является длительное малосимптомное течение. На ранних стадиях заболевания хроническое повышение уровня глюкозы способствуют постепенному развитию нарушений секреции инсулина, а в дальнейшем приводит к истощению и уменьшению массы бета-клеток поджелудочной железы. Гипергликемия является также мощным фактором прогрессирования атеросклероза и поражения нервной системы. Отсутствие клинических симптомов умеренного (до 7-10 ммоль/л и выше) повышения гликемии приводит к низкой обращаемости пациентов в медицинские учреждения, создает иллюзию благополучия. Все это приводит к тому, что на момент выявления СД типа 2 (обычно случайному) у пациентов уже присутствуют осложнения заболевания в виде нарушения зрения (ретинопатия), нарушения функции почек (мико-макропротеинурия), поражения сосудов сердца, мозга, нижних конечностей. Атеросклеротическое поражение сосудов сердца и мозга является ведущей причиной смерти и высокой инвалидизации больных с СД типа 2.

Сегодня лечение СД типа 2 состоит в ликвидации симптомов декомпенсации углеводного обмена, постепенной нормализации гликемии, липидного спектра и артериального давления. Все вышеперечисленные действия лежат в основе устранения угрозы развития гиперосмолярного синдрома и направлены на профилактику развития поражения сосудов, нервной ткани, костно-суставного аппарата и т.п. Завершившиеся в настоящее время эпидемиологические и интервенционные мероприятия по развитию осложнений СД выявили пути профилактики/снижения развития осложнений СД (таблица 1). Проведено несколько клинических исследований, доказавших значимость нормализации гликемии в отношении прогноза нарушений микроциркуляции при СД типа 2. Несколько иначе дело обстоит в отношении поражения сосудов мышечно-эластического типа. Вклад гипергликемии в развитие атеросклероза несомненен, однако другие компоненты метаболического синдрома (ожирение, липидные нарушения, АГ) также являются мощными факторами развития и прогрессирования макроангиопатии.

В ставшем классическим исследовании по лечению СД типа 2 UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) улучшение показателей углеводного обмена на фоне монотерапии инсулином или препаратами сульфонилмочевины (ПСМ) незначительно влияло на снижение общей смертности или смертности от СД (7% и 20% соответственно), частоты развития инфаркта миокарда (ИМ) (21%). Значительно более выраженным положительным прогностическим эффектом обладал метформин, снижая общую смертность, смертность от СД или ИМ на 36, 42 и 39% соответственно (1, 2). Интересным представляется тот факт, что показатели гликемии на приеме метформина, ПСМ и инсулине были сходные.

Патогенетические предпосылки использования метформина

Такое влияние метформина на развитие осложнений СД и смертности можно объяснить его патогенетическим действием и, прежде всего, снижением лежащей в основе развития СД инсулинорезистентности – причины нарушений углеводного обмена, дислипидемии, АГ и сосудистых осложнений заболевания. В отношении данного препарата имеются неоспоримые лабораторные и клинические результаты по доказанному кардиопротективному и васкулопротективному действию. Так, проводимые еще с 60-х гг. ХХ в. работы, направленные на изучение эффектов метформина в отношении экспериментального атеросклероза выявили, что введение метформина лабораторным животным предотвращало поражение сосудов, типичное для развивающегося СД. Также отмечено снижение риска развития и прогрессирования микроангиопатий при добавлении препарата мышам с инсулинорезистентностью или нарушением толерантности к углеводам.

Исследования по модулированию острой ишемии у животных без и с нарушениями углеводного обмена выявили также антиишемические эффекты метформина (3, 4). В дополнение к вышеуказанным эффектам показано, что метформин у лабораторных животных усиливает расслабление сосудов, потенцируя эффекты веществ действующих через NO. Выявлено, что влияя на инсулинорезистентность и снижая уровни атерогенных липидов, метформин ослабляет включение липидов в сосудистую стенку и пролиферацию гладкомышечных клеток. Назначение метформина улучшает фибринолизис за счет уменьшения объема висцерального жира, инсулинорезистентности, снижая активность и выработку ИАП-1. Также отмечается, что метформин тормозит активность фактора свертывания XIII, ослабляя формирование тромбов (6, 9).

В исследованиях Wiernsperger (7) выявлена способность метформина улучшать состояние микроциркуляторного русла, нормализовывать адгезивные процессы, проницаемость сосудистой стенки (рисунок 1) (10, 11, 12, 13).

Клиническая значимость использования метформина

Как отмечалось выше, гипергликемия и лежащая в основе развития СД типа 2 инсулинорезистентность являются мощнейшими и независимыми факторами, приводящими к развитию макро- и микрососудистой патологии, нарушению неврологической регуляции. Все это приводит к снижению продолжительности жизни и периода трудоспособности у лиц с сахарным диабетом. Большинство больных с СД типа 2 погибают от сердечно-сосудистой патологии.

На протяжении многих десятилетий лечение СД фокусировалось на нормализации гликемии. Достижение эффективного гликемического контроля, снижение гликированного гемоглобина (HbА1c), показателей гликемии натощак или после еды безусловно является важным в профилактике или развитии осложнений СД. Вместе с тем, накоплено достаточно данных, показывающих необходимость агрессивного влияния на артериальную гипертензию, липиды крови при СД или начальных нарушениях углеводного обмена. Это связано с тем, что СД типа 2, являясь компонентом метаболического синдрома, требует не только нормализации гликемии, но и устранения факторов, влияющих на формирование или прогресс атеросклероза.

В исследовании UKPDS метформин существенно лучше влиял на снижение смертности или частоту сосудистых осложнений в сравнении с инсулином или производными сульфонилмочевины (ПСМ) при сходных значениях HbA1c. Кардиопротективное действие метформина сегодня можно объяснить массой дополнительных эффектов, направленных на улучшение состояния эндотелия, реологии крови, капиллярного кровотока и т.п. (см. рисунок 1). Эффективность метформина в снижении смертности, частоты сосудистых катастроф, реваскуляризионных мероприятий сходна или превосходит эффективность классов препаратов, применяемых в лечении АГ, ИБС, МС и СД в различных сочетаниях (таблица 2). Все эти данные позволили рекомендовать метформин в качестве первой линии как в лечении гипергликемии, так и улучшении прогноза у больных СД в отношении сосудистых осложнений.

В настоящее время в основных клинических рекомендациях (IDF, 2005, рекомендациях Национального института здоровья Великобритании (NICE), консенсус лечения СД типа 2 ADA/EASD, 2006 и 2008 гг. и т.п.) метформин является первой ступенью в фармакотерапии СД типа 2 у лиц с избыточной массой тела и ожирением.

Так, в дополненных и переработанных клинических рекомендациях IDF 2005 г. во всех без исключения разделах (высокопрофессиональная, стандартная и минимальная медицинская помощь при СД типа 2), в частности в Рекомендациях 2, 3, 4 раздела «Таблетированные препараты», указывается, что «фармакотерапия СД типа 2 должна начинаться с метформина, титрование дозы (обычно увеличение на 500-850 мг) для уменьшения желудочно-кишечных расстройств проводится еженедельно, основным параметром контроля безопасности является СКФ (с осторожностью при КК < 60 мл/мин / 1,72 м²)». При неэффективности монотерапии метформином наиболее приемлемыми комбинациями считаются «метформин с ПСМ или метформин с глитазонами». Сходные рекомендации по целесообразности использования метформина даются и в разделах по инсулинотерапии, вне зависимости от видов назначаемых препаратов инсулина.

В июле 2006 г. экспертами Американской диабетической ассоциации (АДА) и Европейской Ассоциации изучения диабета (EASD) принят консенсус по фармакотерапии СД типа 2 (рисунок 2). Данные рекомендации базируются на результатах многочисленных клинических исследований при СД типа 2 и ставят задачу по достижению и поддержанию гликемии, близкой к физиологическим значениям. Выбор каждого класса лекарственных препаратов базируется как на их сахароснижающей активности, так и потенциальном влиянии на осложнения сахарного диабета. Этот алгоритм предусматривает постепенное усиление фармакотерапии для поддержания удовлетворительных параметров гликемии (HbA1c, 7,0%).

Первая ступень (инициация терапии) – изменение образа жизни и диеты с нормализацией массы тела. Для эффективного поддержания нормогликемии и с учетом положительного влияния на снижение массы тела метформин является первой линией фармакотерапии СД типа 2. Особенностью метформина является его низкая стоимость, отсутствие риска гипогликемий.

Вторая ступень (дополнительная терапия) – при неэффективности терапии метформином к лечению целесообразно добавить «базальный» инсулин (недорог, улучшает параметры липидного спектра, но требует самоконтроля и вызывает гипогликемии), ПСМ (дешевы, но способствуют прибавке веса и вызывают гипогликемии) или глитазоны (дороги, но нет риска гипогликемий). При недостижении целевых параметров гликемии целесообразно усиление фармакотерапии (см. рисунок 2) для поддержания нормальных параметров углеводного обмена.

С октября 2008 года консенсус несколько изменен (рисунок 3). Данная модификация связана как с вхождением в клиническую практику новых классов препаратов (и-ДПП-IV, аналоги ГПП-1), так и окончанием нескольких крупномасштабных исследований (ACCORD, ADVANCE, VADT и др.), повлиявших на концепцию терапии.

Основной задачей лечения СД типа 2 является нормализация гликемии до «нормального» или «субнормального» уровня, а также более жесткий контроль за артериальным давлением, липидами, массой тела, прокоагулологическим статусом, снижение инсулинорезистентности. Поскольку в отличие от СД типа 1, где улучшение гликемии приводит к прямому снижению риска развития и прогрессирования всех осложнений диабета, при СД типа 2 нормализация глюкозы уменьшает риск микроангиопатии. Вышеуказанные клинические исследования, направленные на достижение оптимальных значений гликемии при СД типа 2, не показали принципиального влияния на макрососудистые осложнения заболевания, в некоторых из них «агрессивная» сахароснижающая терапия даже увеличивала общую смертность. В этой связи основными рекомендованными препаратами для лечения СД типа 2 являются либо высокоактивные и недорогие вещества (инсулин, ПСМ), либо препараты, позитивно влияющие на вес (аналоги ГПП-1), безопасно снижающие инсулинорезистентность (пиоглитазон). Важно отметить, что в независимости от наличия или отсутствия любого другого препарата на всех этапах лечения СД типа 2 присутствует метформин.

В рекомендациях особенно подчеркнуты следующие особенности препарата:

• хорошее снижение гликемии (–1,5% HbA1c);
• хорошая переносимость;
• отсутствие гипогликемий при монотерапии;
• несмотря на влияние на всасывание витамина В₁₂, длительная терапия метформином практически не приводит к анемиям;
• нейтральность в отношении прибавки веса или «мягкое» его снижение;
• великолепные данные UKPDS в отношении снижения сердечно-сосудистых нарушений при СД типа 2;
• высокую безопасность в риске развития лактатацидоза (менее 1 случая на 100 000 пациентов);
• безопасность при начальных нарушениях функции почек (СКФ > 30 мл/мин).

Заключение

Исходя из особенностей фармакодинамики, влияния на снижение гликемии (в среднем на 1,5% HA1c), отсутствие риска гипогликемий при монотерапии, дополнительных эффектов по снижению сосудистых катастроф и смертности у лиц с СД типа 2, метформин рекомендован к применению как препарат первой линии во всем мире. Стартовая доза препарата должна начинаться с 500-850 мг во время или после еды (лучше в вечернее время) с постепенной титрацией на 500-850 мг еженедельно. Средняя терапевтическая доза может составлять 2000-2500 мг, увеличение дозы более 3000 мг/сутки нецелесообразно. Первой «контрольной» точкой эффективности терапии является нормализация гликемии натощак, позволяющая уменьшить подъемы постпрандиальной гликемии. Вместе с тем, метформин может оказывать хорошее влияние в течение всех суток, т.к. помимо снижения продукции глюкозы печенью в ночное время, препарат улучшает чувствительность тканей к инсулину в течение всех суток.

Метформин в целом хорошо переносится, не обладает серьезными побочными эффектами, а риск развития лактатацидоза составляет менее 1 случая на 100 000 больных.