Междисциплинарные аспекты синдрома гипотиреоза: диагностика и лечение

Таблица. Синдромы, формирующие клиническую картину гипотиреоза

По данным Всемирной организации здравоохранения, на первом месте по частоте выявления в структуре заболеваний эндокринной системы стоит сахарный диабет, на втором – заболевания щитовидной железы. В мире более 665 млн человек имеют эндемический зоб или другие заболевания щитовидной железы, у 1,5 млрд существует риск развития йоддефицитных заболеваний. Ежегодный прирост числа заболеваний щитовидной железы составляет 5% [1–3, 4].

В России болезни щитовидной железы диагностируются у 15–40% населения, при этом в отдельных регионах процент пациентов, нуждающихся в лечении, приближается к 95% [5]. В Москве и Москов­ской области каждый второй имеет нарушение функции или структуры щитовидной железы.

Среди возможных причин развития заболеваний щитовидной железы можно выделить плохую экологическую обстановку, дефицит йода и других нутриентов в рационе, а также генетические нарушения [6].

Исходом большинства заболеваний щитовидной железы является снижение ее функции – гипотиреоз [4].

Гипотиреозом принято называть клинический синдром, обусловленный стойким снижением действия тиреоидных гормонов на ткани-мишени, вследствие чего развиваются тяжелые нарушения во всех органах и системах.

В редких случаях (менее 1%) гипотиреоидные состояния ассоциированы с периферическими дефектами действия тиреоидных гормонов – тканевой (транспортный, перифериче­ский) гипотиреоз. Нарушению периферического метаболизма гормонов могут способствовать внешние факторы: голодание (неврогенная анорексия), хирургические вмешательства, лекарственные препараты (пропранолол, амиодарон, глюкокортикостероиды, рентгеноконтрастные ве­щества).

Значительно чаще гипотиреоз возникает на фоне снижения секреции тиреоидных гормонов щитовидной железой.

Главной причиной гипофункции щитовидной железы является автономное снижение выработки гормонов тиреоцитами, тогда говорят о первичном гипотиреозе (95% случаев).

В основе общепринятой классификации первичного гипотиреоза лежит этиология заболевания:

1)  разрушение или недостаток функциональной активности ткани щитовидной железы:

• хронический аутоиммунный тиреоидит;
• оперативное удаление щитовидной железы;
• терапия радиоактивным йодом (I¹³¹);
• преходящий гипотиреоз при подостром, послеродовом и безболевом (молчащем) тиреоидите;
• инфильтративные и инфекционные заболевания;
• агенезия и дисгенезия щитовидной железы;

2)  нарушение синтеза тиреоидных гормонов:

• врожденные дефекты биосинтеза тиреоидных гормонов;
• тяжелый дефицит и избыток йода;
• воздействие медикаментов (тиа­мазол, пропилтиоурацил, пер­хлорат калия, карбонат ли­тия);
• употребление пищи, содержащей гойтерогены – тиоцианаты.

Если снижение функции происходит из-за нехватки или отсутствия стимулирующего влияния тиреотропного гормона (ТТГ) или рилизинг-гормона, говорят о вторичном и третичном гипотиреозе гипофизарного или гипоталамического генеза соответственно (5% случаев) [7, 8].

В зависимости от степени выраженности тиреоидного дефицита выделяют следующие степени тяжести гипотиреоза:

1) субклиническую – повышенный уровень ТТГ при нормальном уровне тироксина (Т4);

2) манифестную – гиперсекреция ТТГ при сниженном уровне Т4, клинические проявления:

• компенсированную;
• декомпенсированную;

3) тяжелую (осложненную). Имеются тяжелые осложнения – кретинизм.

Распространенность манифест­ного первичного гипотиреоза в популяции составляет 0,2–1%, субклинического – 7–10% среди женщин и 2–3% среди мужчин. Отмечено, что за год в 5% случаев субклинический гипотиреоз при позитивно высоких концентрациях антител к тиреопероксидазе переходит в манифестный.

Многообразие клинических проявлений манифестного гипотиреоза обусловлено широким спектром воздействия тиреоидных гормонов на клеточный метаболизм. Наряду с энергетическим обменом они регулируют углеводный, жировой и белковый обменные процессы, таким образом влияя на функционирование всех органов и систем.

Неспецифичность клинических синдромов гипотиреоза (таблица) часто не позволяет своевременно диагностировать заболевание. Длительное время пациенты могут наблюдаться врачами разных специальностей по поводу наиболее выраженного и ранее других диагностированного синдрома. Как правило, в этом случае лечение неэффективно, поскольку лечится маска гипотиреоза, а не сам гипотиреоз.

На сегодняшний день известно 11 масок гипотиреоза:

• терапевтическая – ишемиче­ская болезнь сердца, гипертоническая болезнь, дислипидемия, нейроциркуляторная дистония, артериальная гипотония, полиартрит, полисерозит, миокардит, пиелонефрит, гепатит, гипокинезия желчевыводящих путей и кишечника;
• гематологическая – анемии (железодефицитная нормо- и гипохромная, пернициозная, фолиево-дефицитная);
• хирургическая – желчнокаменная болезнь;
• гинекологическая – ановуляторные циклы, опсоменорея, менометроррагии, аменорея, поликистоз яичников, миома матки, галакторея-аменорея, гирсутизм;
• эндокринологическая – ожирение, импотенция, снижение либидо, акромегалия, пролактинома, преждевременный псе­вдо­­пубертат, задержка полового развития;
• неврологическая – миопатия, полинейропатия, энцефалопатия;
• дерматологическая – алопеция, гирсутизм;
• психиатрическая – депрессии, микседематозный делирий, гиперсомния, агрипния;
• отоларингологическая – тугоухость, фронтит, синусит, ларингит;
• гастроэнтерологическая – анорексия, колит, холецистит;
• нефрологическая – гломерулонефрит, пиелонефрит.

Сталкиваясь с вышеперечисленными нозологиями, врачи не должны исключать из алгоритма обследования гипотиреоидные состояния, тем более что их диа­гностика очень проста.

Для диагностики гипотиреоза достаточно провести гормональное исследование функции щитовидной железы: определить уровень ТТГ и свободного Т4. Отметим, что наиболее информативным и чувствительным критерием данного состояния является повышенный уровень ТТГ. Субклиническому гипотиреозу соответствует уровень ТТГ в пределах 4,0–10,0 мЕд/л при нормальном уровне Т4. В редких случаях наблюдается более выраженное повышение ТТГ (более 10 мЕд/л) на фоне нормальных значений свободного Т4.

Для манифестного гипотиреоза характерно снижение уровня свободного Т4 на фоне высоких показателей ТТГ. При вторичном гипотиреозе снижен уровень как ТТГ, так и Т4.

Другие методы исследования (ультразвуковое исследование щитовидной железы, эластография, изотопная сцинтиграфия, определение антител к ткани щитовидной железы и т.д.) помогают только установить причину синдрома, но не поставить диагноз «гипотиреоз» и выработать адекватную тактику заместительной терапии [8, 9].

Заместительная терапия левотироксином (L-тироксин) – основной и единственный метод лечения гипотиреоза. Доза препарата зависит от уровня ТТГ, возраста пациента и наличия сопутствующей патологии и рассчитывается с учетом массы тела. Так, больным без сердечно-сосудистой патологии левотироксин назначается в дозе 1,5 мкг/кг в день, что составляет 75–125 мкг/сут. У пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями или лиц старческого возраста терапия начинается с малых доз левотироксина (25–50 мкг/сут) с последующим увеличением каждые две-три недели на 25 мкг до достижения целевых значений ТТГ.

Для большинства больных целевым уровнем ТТГ считается 0,4–2,5 мЕд/л. Проверять его рекомендуется через два месяца после начала терапии. Для беременных целевые значения ТТГ устанавливаются ниже 2,5 мЕд/л в первом триместре и менее 3 мЕд/л во втором и в третьем [8, 9]. Для пациентов пожилого возраста целевые значения ТТГ увеличиваются до 5 мЕд/л и контролировать их рекомендуется чаще одного раза в год.

Периодичность контроля уровня ТТГ устанавливает врач в зависимости от степени тяжести гипотиреоза, выраженности симптомов, возраста и наличия сопутствующих заболеваний.

Заместительная терапия гипотиреоза, как правило, носит пожизненный характер. Фармакологические свойства препарата и, как следствие, эффективность терапии зависят от стабильно­сти активного вещества, в данном случае левотироксина. На по­следнюю влияют условия (свет, температура, влажность, рН и окисление), а также сроки хранения [10].

В случае приема таблетированного препарата огромное значение для достижения и поддержания компенсации имеют не только фармакологические свойства вещества, но и вид наполнителя, составляющего большую часть таблетки. Доказано, что наполнители по-разному влияют на стабильность левотироксина натрия. Стандартным и часто используемым наполнителем при производстве левотироксина является лактоза. Однако на сегодняшний день получены данные о том, что это вещество не может гарантировать длительную стабильность активной субстанции: при хранении в течение шести месяцев активность общего тироксина снижается до 30% [10]. Эти данные очень важны, учитывая, что в России крайне сложно в приемлемые сроки обеспечить поступление препарата от производителя к потребителю (логистика в условиях огромных территорий и бюрократических барьеров).

Все сказанное свидетельствует в пользу применения при производстве лекарственной формы наполнителя, способного гарантировать высокую активность действующего вещества. Для левотироксина таким наполнителем является двухосновный фосфат кальция, используемый ООО «Берлин-Хеми/А. Менарини». При идентичных условиях хранения эта форма препарата показала двухкратное прево­сходство в сохранении активности левотироксина перед препаратами, произведенными с использованием лактозного наполнителя. Показано, что таблетированные формы, изготовленные на основе лактозы, перестают удовлетворять требованиям Фармакопеи США уже через три месяца хранения при температуре 40°С и относительной влажности 75% [10].

Применение двухосновного фосфата кальция в качестве наполнителя при производстве левотироксина натрия способствует решению еще одной проблемы – применения препаратов у пациентов с непереносимостью лактозы. Дефицит пищеварительного фермента лактазы, участвующего в процессе расщепления молочного сахара в кишечнике, может носить как первичный (врожденный), так и вторичный (обусловленный заболеванием кишечника) характер. Распространенность гиполактазии (первичной формы) среди коренного населения Европы и Азии составляет 4 и 90% соответственно, в России достигает 40% у этнических русских и 90% у коренных народов Сибири и Дальнего Востока [11]. Безусловно, это состояние имеет свои клинические проявления. Однако их неспецифичность и невысокая степень выраженности обусловливают невысокую клиническую выявляемость состояния. Диарея, метеоризм, вздутие и боли в животе, носящие временный характер, при мягком проявлении вряд ли вызовут беспокойство пациента и станут причиной обращения за медицинской помощью. Поэтому об истинной распространенно­сти гиполактазии остается догадываться. На практике диагно­стируются только тяжелые формы данного состояния.

Нельзя забывать и о приобретенных формах заболевания, развитие которых индуцируют кишечные инфекции, токсины, ряд лекарственных препаратов (антибиотики, противовоспалительные и противоопухолевые средства), а также операции на желудочно-кишечном тракте [12–14].

Необходимо помнить, что клинические проявления гиполактазии способны ухудшить результаты терапии, непрогнозируемо влияя на фармакодинамические свойства назначенных пациенту лекарственных препаратов различных групп, а также то, что любое нежелательное явление при приеме лекарственных препаратов, включая диспепсиче­ские расстройства, может быть ассоциировано больным с конкретным врачебным назначением, что в свою очередь приводит к снижению приверженности терапии, а значит, и степени компенсации гипотиреоза. Это делает еще более актуальным использование альтернативных наполнителей при лечении больных как с выявленной, так и невыявленной формой гиполактазии [15].

Подводя итог, отметим, что хотя стратегия и тактика заместительной терапии гипотиреоза за последние годы существенно не изменились, применение современных форм хорошо зарекомендовавших себя препаратов (например, безлактозной формы левотироксина – препарата L-тироксин Берлин-Хеми – таблетки с содержанием 50, 75, 100, 125 и 150 мкг тироксина) способно оптимизировать терапию больных гипотиреозом. В результате достичь стабильного медикаментозного эутиреоза как на краткосрочных этапах лечения, так и в отдаленной перспективе станет легче.