Мифы и факты о терапии левотироксином

Левотироксин (L-T4) – наиболее часто используемый в клинической медицине гормональный препарат. Согласно статистике, он входит в первую десятку всех рецептурных назначений [1]. Так, в Великобритании в 2010 г. было выписано более 23 млн рецептов на L-T4, что сделало его третьим в списке наиболее назначаемых препаратов после аспирина и симвастатина [2, 3].

В большинстве случаев L-T4 используют для заместительной гормональной терапии гипотиреоза, как правило, в течение всей жизни. L-T4 также применяют при тиреотоксикозе в комплексе с антитиреоидными средствами.

Впервые режим заместительной гормональной терапии описал G. Murray в 1891 г.: экстракт щитовидной железы (ЩЖ) овец вводился пациентам с гипотиреозом подкожно. Позднее было доказано, что более эффективно пероральное применение экстракта.

В 1914 г. E. Kendall получил очищенный тироксин (Т4). В 1926 г. С. Harrington идентифицировал его структуру, а в 1930-х гг. в клинической практике уже использовался синтетический Т4. В 1952 г. J. Gross и R. Petts-River получили более активный гормон – лиотиронин (трийодтиронин (Т3)) [4]. Открытие Braverman & Sterling в 1970 г. периферического превращения Т4 в Т3 послужило поводом для перехода на монотерапию синтетическим L-T4.

L-T4 рекомендуется принимать натощак, так как увеличивается его биодоступность. При пероральном приеме левотироксин натрия всасывается в верхнем отделе тонкой кишки – до 80% дозы. Максимальная концентрация достигается через 5–6 часов.

Более 99% препарата связывается с белками сыворотки (тироксинсвязывающим глобулином, тироксинсвязывающим преальбумином и альбумином). В различных тканях происходит монодейодирование левотироксина натрия (около 80%) с образованием T3 и неактивных продуктов. Тиреоидные гормоны метаболизируются главным образом в печени, почках, головном мозге и мышцах. Небольшое количество препарата подвергается дезаминированию и декарбоксилированию, а также конъюгированию с серной и глюкуроновыми кислотами (в печени). Метаболиты выводятся с мочой и калом.

Период полувыведения препарата – шесть-семь дней, что позволяет принимать его один раз в сутки. При тиреотоксикозе период полувыведения сокращается до трех-четырех дней, при гипотиреозе, наоборот, увеличивается до девяти-десяти.

Изучалась также эффективность применения L-T4 в разное время суток (утром и вечером). Рандомизированное двойное слепое перекрестное исследование с участием 105 пациентов показало, что вечерний прием L-T4 по сравнению с утренним приемом приводит к достоверно большему снижению уровня тиреотропного гормона (ТТГ) и повышению уровня свободного Т4 (св. Т4) и свободного Т3 (св. Т3). При этом изменение режима терапии не повлияло на уровень липидов плазмы и качество жизни пациентов [5]. Однако в другом рандомизированном исследовании у пациентов с впервые выявленным аутоиммунным тиреоидитом (n = 77) не было показано достоверных различий в динамике уровня ТТГ при разных режимах приема L-T4 (перед завтраком и через 2 часа после ужина) [6]. Следовательно, прием L-T4 вечером является альтернативой для пациентов, которые не могут принимать препарат утром.

На эффективность всасывания L-T4 влияет прием некоторых лекарственных препаратов и пищевых добавок, например препаратов железа, кальция, алюминия, холестирамина. Именно поэтому L-T4 следует принимать либо за 4 часа перед приемом других лекарственных препаратов, либо через 4 часа после.

Доза L-T4 зависит от массы тела, возраста и наличия сердечно-сосудистых осложнений.

Существует миф о том, что заместительную терапию обязательно надо начинать с малых доз препарата с постепенным их увеличением. Однако старт лечения L-T4 с полной дозы, рассчитанной с учетом массы тела (1,6 мкг/сут), более эффективен и безопасен. При таком приеме быстро нормализуется уровень ТТГ, св. Т4 и св. Т3 в сыворотке крови [7]. Начало заместительной терапии L-T4 с малых доз оправданно только у пациентов пожилого возраста с сердечно-сосудистой патологией. Такой вывод сделан на основании исследований, показавших, что у большинства пациентов, не относящихся к этой группе, начало терапии сразу с полной дозы сопряжено с какой-либо симптоматикой не чаще, чем в контрольной группе, и в целом она возникает достаточно редко.

В случаях, когда у больного удалена ЩЖ по поводу болезни Грейвса или рака ЩЖ и перед операцией он находился в состоянии эутиреоза, старт заместительной терапии с малых доз L-T4 лишен смысла даже при наличии сопутствующей патологии [1].

Оптимальный шаг для подбора дозы – 12,5 мкг.

Мониторинг терапии L-T4 проводят по уровню ТТГ. Согласно рекомендациям Американской тиреоидной ассоциации (American Thyroid Association – АТА) для йоддефицитных районов референсные значения ТТГ составляют 0,42–4,12 мЕд/л. Однако, согласно эпидемиологическим данным, низконормальный уровень ТТГ (0,4–2,0 мЕд/л) характерен для большинства здоровых людей [1].

Контролировать уровень ТТГ необходимо каждые четыре – восемь недель от начала заместительной терапии L-T4 или изменения его дозы. После подбора адекватной дозы – через шесть месяцев, а далее – каждые 12 месяцев [8]. Необходимо отметить, что в ряде исследований была доказана безопасность более редкого контроля уровня ТТГ – каждые 18 месяцев [9].

На сегодняшний день остается спорным вопрос о целесообразности назначения L-T4 при субклиническом гипотиреозе (СГ) во время беременности.

Европейская тиреоидная ассоциация (European Thyroid Association – ЕТА) (2014) для оценки функции ЩЖ во время беременности рекомендует определять уровень Т4 и св. Т4. При оценке уровня ТТГ следует ориентироваться на следующие верхние референсные границы: для первого триместра – 2,5 мЕд/л, второго – 3,0 мЕд/л, третьего – 3,5 мЕд/л.

При СГ, развившемся при планировании или во время беременности, необходима заместительная терапия L-T4. Прием препаратов, содержащих L-T3, или препаратов экстрактов ЩЖ не рекомендуется.

Цель лечения – нормализация уровня ТТГ в соответствии с триместр-специфическими референсными значениями. При впервые выявленном СГ во время беременности стартовая доза L-T4 рассчитывается исходя из 1,2 мкг/кг в день. При субклиническом и явном гипотиреозе во время беременности доза L-T4 должна подбираться таким образом, чтобы уровень ТТГ был ниже 2,5 мЕд/л. Уровень ТТГ необходимо определять каждые четыре – шесть недель в первом триместре и однократно во втором и третьем.

У пациенток с СГ, диагностированным во время беременности, для принятия решения о необходимости продолжения заместительной терапии необходимо оценить функцию ЩЖ через шесть месяцев и год после родов. Рекомендации ЕТА по диагностике и лечению СГ во время беременности существенно не отличаются от рекомендаций АТА (2011–2012), однако они ближе к реальной клинической практике [10].

Еще одним мифом о терапии L-T4 является необходимость снижения дозы препарата в теплое время года и повышения в холодное. Он основан на том, что пациенты, принимающие L-T4, летом тяжелее переносят жару, а зимой лучше переносят холод, если увеличить дозу препарата. Подобного рода рекомендаций не содержится ни в одном современном руководстве по эндокринологии.

Основание для изменения дозы L-T4 – отклонение уровня ТТГ либо беременность, при наступлении которой дозу препарата увеличивают на 40–50%.

Заместительная терапия подразумевает прием L-T4 в одной и той же дозировке ежедневно, поскольку в норме ЩЖ ежедневно вырабатывает примерно одинаковое количество гормона [1].

L-T4 является точным аналогом эндогенного гормона. В связи с этим появился еще один миф – гормональная терапия вредна, посколько на ее фоне развиваются побочные эффекты.

При приеме синтетических препаратов L-T4 могут наблюдаться прямые эффекты ТТГ и, безусловно, они могут быть неблагоприятными, но только в двух случаях: при избыточной или недостаточной дозе препарата. При передозировке у пациента может развиться медикаментозный тиреотоксикоз и связанные с ним осложнения, при недостаточной дозе препарата сохраняется гипотиреоз и связанные с ним нежелательные явления. Таким образом, в ситуациях, когда мы не допустили ни передозировки, ни недостаточности дозы, ожидать каких-либо неблагоприятных эффектов вряд ли приходится [1].

L-T4 – препарат с очень узким терапевтическим диапазоном, то есть минимальное изменение дозы может привести к выходу значений ТТГ за референсные границы. На протяжении многих десятилетий L-T4 был представлен на отечественном рынке в дозировках 50 и 100 мкг. Для пациентов, принимающих препарат, двух дозировок явно недостаточно: трудно выполнять рекомендации по приему препарата из-за необходимости многократного дробления таблеток при подборе адекватной дозы. Описаны случаи, когда пациенты принимали L-T4 в интермиттирующем режиме по 50 и 75 мкг (через день), что является нефизиологичным [1].

В то же время во многих странах мира фармацевтический рынок предлагает до 12 дозировок препаратов L-T4. В России самое большое количество дозировок имеет препарат Эутирокс®: 25, 50, 75, 88, 100, 112, 125, 137 и 150 мкг.

Еще одна проблема терапии L-T4 связана с взаимозаменяемостью препаратов этого гормона. Необходимо учитывать, что у предприятий-производителей могут различаться, во-первых, состав вспомогательных веществ, во-вторых, технология производства. Эутирокс® имеет запатентованную формулу высокой стабильности. Именно поэтому препарат стабилен и эффективен.

В заключение необходимо отметить, что внедрение в клиническую практику высокочувствительных тестов для определения ТТГ, появление современных синтетических препаратов L-Т4 и большого количества дозировок позволяет упростить подбор дозы L-Т4и обеспечить максимальную эффективность и безопасность лечения.