Лекарственно-индуцированная тиреоидная дисфункция

Таблица 1. Лекарственные средства, индуцирующие гипотиреоз, и механизмы их действия [6]

Таблица 2. Лекарственные средства, индуцирующие гипертиреоз, и механизмы их действия [56, 59]

Введение

Одной из серьезных проблем современной медицины является увеличение доли болезней эндокринной системы, расстройств питания и нарушения обмена веществ в общей структуре хронической неинфекционной заболеваемости взрослого населения. Особую тревогу вызывает «омоложение» сахарного диабета, ожирения и болезней щитовидной железы.

Заболевания щитовидной железы традиционно занимают второе место в структуре эндокринной патологии, уступая только сахарному диабету 2 типа [1]. При этом данная тенденция отмечается в мире в целом и Российской Федерации в частности. В России их встречаемость выросла на 21%.

Распространенность и нозологическая структура нарушений функции щитовидной железы существенно различаются в регионах с разным уровнем потребления йода. При этом у женщин они встречаются в десять раз чаще, чем у мужчин. В детском возрасте заболеваемость относительно низкая. Более того, заболевания щитовидной железы являются самой час­той аутоиммунной патологией [2].

В последние десятилетия в связи с существенным прогрессом в области фармакологии и, как следст­вие, выведением на мировой фармацевтический рынок новых классов препаратов все большую актуальность приобретает проблема лекарственно-индуцированной тиреоидной дисфункции. Лекарственно-индуцированная тиреоидная дисфункция – собирательный термин для обозначения различных нарушений функции щитовидной железы вследствие приема препаратов, которые могут протекать как со снижением ее функции (лекарственно-индуцированный гипотиреоз), так и с ее повышением (лекарственно-индуцированный гипертиреоз). Необходимо отметить, что эта проблема не нова. Давно известно, что тиреоидная ось регуляции функций организма и ее ключевые сигнальные молекулы – тиреоидные гормоны – способны взаимодействовать с лекарственными препаратами, особенно со структурно близкими соединениями, к каковым в первую очередь относятся йодсодержащие агенты. Однако появление огромного количест­ва новых классов препаратов для лечения самых разных заболеваний диктует необходимость убедиться в отсутствии у них исходной структурной тиреотоксичности, обусловленной особенностями молекулярного строения. Кроме того, тиреоидная дисфункция может быть следствием лекарственного взаимодействия при лечении гипо- или гиперфункции щитовидной железы в рамках классических гипотиреоза и гипертиреоза у коморбидных пациентов. Таким пациентам требуется одновременное назначение сразу нескольких классов препаратов (полипрагмазия), которые не должны нарушать всасывание в кишечнике, а также дальнейший транспорт и метаболизм препаратов тиреоидных гормонов (левотироксина) в рамках заместительной гормональной терапии гипотиреоза.

В настоящей статье предпринята попытка обобщить имеющиеся современные данные об основных группах препаратов и их патофизиологических механизмах, приводящих к нарушениям функции щитовидной железы.

Лекарственно-индуцированный гипотиреоз

Гипотиреоз – заболевание, которое характеризуется дефицитом тиреоидных гормонов и связано с развитием изменений во всех без исключения органах и системах, что определяет полисистемность и многообразие его клинических проявлений. Основное изменение происходит на клеточном уровне. Речь, в частности, идет о снижении потребления кислорода клетками, интенсивности окислительного фосфорилирования и синтеза аденозинтрифосфата. Клетки испытывают дефицит энергии, в них снижается синтез ферментов, подавляются процессы клеточного метаболизма [3].

Гипотиреоз может быть как первичным (вследствие патологии самой щитовидной железы), так и вторичным, или центральным (вследствие дефицита основного гормонального регулятора – тиреотропного гормона (ТТГ) – гипофиза). Более 99% всех случаев гипотиреоза у взрослых приходится на первичный приобретенный гипотиреоз [3]. Наиболее часто гипотиреоз развивается вследствие хроничес­кого аутоиммунного тиреоидита, а также вследствие медицинских манипуляций (ятрогенный гипотиреоз) – послеоперационный или в исходе терапии радиоактивным йодом (¹³¹I). После тиреоидэктомии гипотиреоз носит стойкий и необратимый характер. При деструктивных тиреоидитах (послеродовом, подостром, «молчащем») может развиться транзиторный гипотиреоз, который самолимитируется в процессе естественного течения [3].

Первичный гипотиреоз считается одним из наиболее распространенных эндокринных заболеваний. Согласно результатам крупного популяционного исследования NHANES III, в США распространенность первичного гипотиреоза достигает 4,6%, при этом 0,3% случаев приходится на явный гипотиреоз, 4,3% – на субклинический. В России гипотиреоз встречается приблизительно у 21 женщины на 1000 и у 19 мужчин на 1000 [2, 3].

Вторичный гипотиреоз – более редкое заболевание. На него приходится не более 1% всех случаев гипотиреоза. При этом вторичный гипотиреоз одинаково часто диагностируется как у мужчин, так и у женщин. Его распространенность в популяции варьируется от 1:16 000 до 1:100 000 в зависимости от возрас­та и этиологии [4].

Механизмы, лежащие в основе развития лекарственно-индуцированного гипотиреоза, следующие [5]:

• ингибирование синтеза и/или высвобождения гормонов щитовидной железы;
• иммунные и аутоиммунные реакции;
• лекарственно-индуцированный тиреоидит;
• прямое токсическое или ишемическое воздействие на клетки щитовидной железы;
• ингибирование синтеза и секреции ТТГ гипофиза;
• лекарственное взаимодействие при лечении гипотиреоза.

Многие препараты могут вызывать как первичный, так и вторичный (центральный) гипотиреоз одно­временно через разные механизмы (табл. 1) [6].

Антиаритмические средства (амиодарон)

Амиодарон – производное бензофурана с высоким содержанием йода (39% молекулярной массы). Препарат широко используется для лечения аритмий. Он имеет структурное сходство с основным метаболитом амиодарона (дезэтиламиодароном) и гормонами щитовидной железы, поэтому действует как частичный агонист этих гормонов, проявляя аго­нистическую активность в гипофизе и антагонистичес­кую активность в сердечной мышце [7].

Влияние амиодарона на щитовидную железу, с одной стороны, связано с содержанием в нем йода, что ведет к снижению транспорта йода, а также синтеза гормонов щитовидной железы (эффект Вольфа – Чайкова), быстрой блокаде выделения гормонов щитовидной железы, блокаде поглощения ¹³¹I путем разбавления изотопа, снижению активности антитиреоидных препаратов, с другой – с собственными эффектами, которые заключаются в ингибировании 5’-дейодиназы I и II типов, снижении внутриклеточного транспорта тироксина (Т4), антагонистическом воздействии на рецепторы трийодтиронина (Т3), прямой цитотоксичности на клетки щитовидной железы [5, 6]. В результате у пациентов, получающих амиодарон, изменяется уровень гормонов щитовидной железы и ТТГ в сыворотке крови. Данные изменения следует отличать от изменений, характерных для реальной дисфункции щитовидной железы, которая также может возникнуть во время лечения. Гипотиреоз, вызванный приемом амиодарона, обычно развивается в течение первых 6–18 месяцев терапии. Он чаще встречается у женщин, пожилых пациентов, лиц с уже существующими аутоиммунными заболеваниями или проживающих в регионах с недостаточным потреблением йода. Патология встречается примерно у 5–25% пролеченных пациентов и нередко является вторичной по отношению к наличию меньшего резерва щитовидной железы из-за основного аутоиммунного тиреоидита, лечения ¹³¹I, хирургического вмешательства на щитовидной железе или предрасполагающих хронических заболеваний, таких как тяжелая талассемия [8, 9]. Развитие гипотиреоза на фоне применения амиодарона не зависит от дозы вводимого препарата. Концентрация амиодарона и его кумулятивные дозы не различаются у пациентов с сохраняющимся эутиреозом и у тех, у кого формируется гипотиреоз в ходе такого лечения [10]. При продолжении терапии амиодароном спонтанной ремиссии гипотиреоза не происходит. У 60% пациентов с исходно нормальной функцией щитовидной железы прекращение приема препарата способствует выздоровлению в течение двух – четырех месяцев. У оставшихся 40% заболевание может сохраняться еще в течение пяти – восьми месяцев. У лиц с предшествующей дисфункцией щитовидной железы гипотиреоз будет сохраняться даже спустя некоторое время после прекращения приема амиодарона, что требует постоянной терапии левотироксином. Однако во всех этих случаях нет необходимости прерывать прием амиодарона [10].

Клинические проявления амиодарон-индуцированного гипотиреоза не отличаются от проявлений, которые наблюдаются при первичном гипотиреозе. Наиболее тяжелым проявлением гипотиреоза, вызванного амиодароном, является микседематозная кома. Именно поэтому необходимо регулярно исследовать функцию щитовидной железы у получающих амиодарон [11]. Амиодарон также может вызывать деструктивный тиреоидит из-за прямого цитотоксического повреждения фолликулярных клеток щитовидной железы, вызывающего тиреотоксикоз. Примерно в 15% случаев впоследствии развивается гипотиреоз [7].

Аналоги соматостатина

Аналоги соматостатина эффективны у пациентов с синдромом резистентности гипофиза к тиреоидным гормонам и тиреотропиномой [12]. При этом введение соматостатина здоровым добровольцам снижает частоту и амплитуду импульсов ТТГ [13]. Некоторые авторы полагают, что длительное применение аналогов соматостатина снижает уровень ТТГ и его реакцию на стимуляцию тиреотропин-рилизинг-гормоном, не влияя на уровень тиреоидных гормонов в сыворотке крови [14]. В обзоре аналогов соматостатина, используемых при акромегалии, описана низкая частота развития вторичного (центрального) гипотиреоза – 2% случаев [15]. Хотя аналоги соматостатина снижают уровень ТТГ путем прямого воздействия на тиреотропы, эти эффекты в основном носят временный характер и, как правило, не способствуют возникновению вторичного (центрального) гипотиреоза [16].

Бексаротен (Таргретин)

Бексаротен – синтетическое соединение, представляющее собой новую подгруппу ретиноидов, которые активируют ретиноидные X-рецепторы и, следовательно, могут быть определены как рексиноидные агенты. Бексаротен используется при кожной Т-клеточной лимфоме. В 90% случаев на фоне такого лечения развивается центральный гипотиреоз из-за подавления выработки ТТГ [17]. Бексаротен подобно Т3 и 9-цис-ретиноевой кислоте вызывает примерно 50%-ное подавление in vitro гена-промотора β-субъединицы ТТГ. Он также стимулирует периферический метаболизм гормонов щитовидной железы путем индукции глюкуронилтрансфераз и сульфотрансфераз [18]. Таким образом, пациентам с гипотиреозом, вызванным приемом бексаротена, обычно требуется увеличение доз заместительной гормональной терапии в два раза [19]. Гипотиреоз проявляется через несколько дней от начала лечения. После прекращения лечения функция щитовидной железы восстанавливается. Этот эффект не наблюдается при применении 13-цис-ретиноевой кислоты (изотретиноина), которая используется при тяжелой форме угревой сыпи.

Глюкокортикостероиды

Влияние глюкокортикостероидов на секрецию ТТГ хорошо известно [20]. Гидрокортизон играет важную роль в суточных колебаниях уровня ТТГ. Его значения снижаются утром и повышаются вечером, что объясняет наличие высокого уровня ТТГ у пациентов с нелеченой надпочечниковой недостаточностью [13]. Глюкокортикостероиды в высоких дозах подавляют выработку ТТГ как у здоровых лиц, так и у пациентов с гипотиреозом. Длительный прием глюкокортикостероидов в высоких дозах обычно не вызывает развития вторичного (центрального) гипотиреоза. Однако он может встречаться у пациентов с кортикотропными микроаденомами, вызванными подавлением гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы, из-за избытка кортизола [20].

Дофамин и его агонисты

Дофамин и эрголиновые агонисты дофаминовых рецепторов (бромокриптин, перголид, лизурид, каберголин) способны подавлять секрецию ТТГ, активируя дофаминовые D2-рецепторы [16]. Хотя введение дофамина или его производных – добутамина и допексамина – может вызвать трудности при интерпретации уровня ТТГ в сыворотке крови, оно не ассоциируется с возникновением вторичного (центрального) гипотиреоза. При использовании сверхчувствительных методов определения уровня ТТГ (в пределах 0,01 мМЕ/мл) его значения во время лечения указанными препаратами обычно составляют от 0,08 до 0,40 мМЕ/мл. Данные значения отличаются от тех, которые обычно наблюдаются при гипертиреозе (уровень ТТГ < 0,01 мМЕ/мл) [21].

Ингибиторы тирозинкиназы

Ингибиторы тирозинкиназы (ИТК) воздействуют на специфические тирозинкиназа-зависимые сигнальные онкогенные пути, конкурируя с участками связывания домена, блокируя активность ферментов и тем самым подавляя рост и распространение некоторых видов раковых клеток. Хотя терапевтическое действие ИТК при злокачественных опухолях считается эффективным, эти молекулы из-за многоцелевого ингибирования могут вызывать побочные эффекты, затрагивающие несколько биологических систем. Так, ИТК способны привести к развитию гипотиреоза через механизмы, прямо или косвенно влияющие на функцию щитовидной железы и, как правило, сочетающиеся [22, 23]:

• ишемический тиреоидит вследствие выраженной регрессии капилляров, вызванной блокированием фактора роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor, VEGFR);
• повышение метаболизма гормонов щитовидной железы за счет микросомальной индукции в печени и индукции дейодиназы III типа;
• ингибирование синтеза йода, ингибирование пероксидазы, блокирование усвоения йода;
• аутоиммунное поражение щитовидной железы;
• изменение всасывания левотироксина в кишечнике и его энтерогепатической реабсорбции.

Первое упоминание о гипотиреозе, вызванном ингибиторами тирозинкиназы, относится к 2005 г. [24]. В частности, он был отмечен у пациентов с медуллярным раком щитовидной железы, получавших иматиниб. Другими ИТК, ответственными за развитие гипотиреоза, признаны сунитиниб, сорафениб, кабозантиниб, вандетаниб, ленватиниб [24]. Хотя изначально данные препараты применяли для лечения стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта и почечной аденокарциномы, некоторые из них в настоящее время одобрены для лечения метастатического дифференцированного рака щитовидной железы (ленватиниб, сорафениб) и медуллярного рака щитовидной железы (вандетаниб, кабозантиниб).

Гипотиреоз, вызванный применением ИТК, встречается более чем в 50% случаев [25]. У 30–35% пациентов, получающих эти препараты, наблюдается временное повышение уровня ТТГ в сыворотке крови, которое не требует лечения [26].

Таким образом, в период лечения ИТК рекомендуется проводить первичное исследование функции щитовидной железы, далее повторять его каждые четыре недели в течение четырех месяцев, а далее – каждые два-три месяца [27].

Интерфероны

Связь дисфункции щитовидной железы с терапией интерфероном α впервые была отмечена в 1986 г. [28]. За последние несколько лет его применение заметно возросло при разных опухолевых и инфекционных заболеваниях, таких как лейкемия, остроконечные кондиломы, саркома Капоши, гепатиты В и С. Интерфероны активируют ряд внутриклеточных сигналов, включая JAK/STAT, CRK, IRS и MAP-киназу, а также транскрипцию специфических белков, ответственных за опосредование их противоопухолевого и/или иммуномодулирующего эффекта [28]. В результате повышается экспрессия белков класса I из основного комплекса гистосовместимости, что может привес­ти к более высокому воздействию аутоантигенов, способствующих повреждению щитовидной железы [29]. Механизмы, с помощью которых интерфероны вызывают дисфункцию щитовидной железы, до сих пор не ясны. Было высказано предположение о вовлечении в них естественных киллеров, способных повреждать щитовидную железу или даже оказывать прямое цитотоксическое воздействие [29]. Одним из наиболее распространенных побочных эффектов терапии интерфероном α является тиреоидит. Он отмечается в 20–40% случаев, в 5–20% из которых развивается дисфункция щитовидной железы. Такие осложнения могут возникнуть на любом этапе лечения и даже через шесть месяцев после его прекращения, при этом чаще они встречаются у женщин [30]. По окончании приема интерферона α нередко формируется стойкий гипотиреоз [31]. Следует подчеркнуть, что риск развития аутоиммунного тиреоидита, индуцированного интерфероном α, повышают как наличие аутоиммунных заболеваний щитовидной железы до начала лечения, так и лежащая в их основе генетическая обусловленность.

С учетом частоты развития осложнений со стороны щитовидной железы у пациентов, получающих интерферон α, было бы целесообразно перед началом лечения проводить тесты на наличие антитиреоидных антител.

Пациенты с гепатитом С более склонны к развитию аутоиммунного и неаутоиммунного тиреоидита, вызванного интерфероном α, поскольку между вирусом и антигенами щитовидной железы может иметь место молекулярная мимикрия.

Другими цитокинами, которые могут вызывать или усугублять аутоиммунный тиреоидит, являются интерферон β и интерлейкин 2 [28].

Согласно результатам систематического обзора и метаанализа в отношении побочных эффектов, связанных с эндокринной системой, на фоне применения интерферонов при разных типах хроничес­ких гепатитов суммарная частота развития гипотиреоза для всех интерферонов составила 5,2% при 95%-ном доверительном интервале (ДИ) 4,2–6,3, для интерферона α – 5,2% (95% ДИ 3,7–6,8), для интерферона β – 7,0% (95% ДИ 0,06–23,92), для комбинации «интерферон α + рибавирин» – 7,8% (95% ДИ 5,9–9,9) [32]. По сравнению с плацебо риск формирования гипотиреоза был значительно повышен при приеме всех интерферонов (отношение рисков (ОР) 1,999 (95% ДИ 1,043–3,831); р = 0,037). Однако не было выявлено разницы между интерфероном α (ОР 2,634 (95% ДИ 0,559–11,588); p > 0,05), комбинацией «интерферон α + рибавирин» (ОР 1,861 (95% ДИ 0,647–5,350); р > 0,05) и плацебо [32].

Йод и йодсодержащие препараты

Йод был открыт в 1811 г. Б. Куртуа. Название данного вещества происходит от греческого слова iodes, что означает «фиалка, фиолетовый» [33]. К основным последствиям избытка йода относят снижение транспорта, окисления и организации йодида (эффект Вольфа – Чайкова), быстрое блокирование высвобождения гормонов щитовидной железы за счет подавления активности лизосом внутри щитовидной железы, предотвращение гидролиза тиреоглобулина, иммуностимуляцию и снижение васкуляризации щитовидной железы [34].

Факторами повышенного риска развития йод-индуцированного гипотиреоза являются [35]:

• наличие аутоиммунного тиреоидита;
• развитие гипертиреоза после лечения;
• перенесенная гемитиреоидэктомия по поводу лечения узлового зоба;
• послеродовой, подострый, медикаментозный тиреоидит в анамнезе – тяжелая талассемия (гемосидероз щитовидной железы);
• наличие хронических заболеваний почек.

Йодсодержащие радиофармпрепараты используются во многих визуализирующих исследованиях, таких как ангиография, венография, пиелография, эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография, миелография и компьютерная томография. Как правило, на одно исследование расходуется 70–100 мл, что обеспечивает 30–35% содержания йода. Примерно у 20% пациентов без предшествующей патологии щитовидной железы после введения йодсодержащего контрастного вещества может развиться гипо- или гипертиреоз. Именно поэтому рекомендуется исключить патологию щитовидной железы, прежде чем назначать контрастные исследования, особенно детям, пожилым пациентам и пациентам с почечной недостаточностью [36].

Литий

Карбонат лития (Li2CO3) – щелочной катион, широко используемый в нейропсихиатрии. Примерно один человек из 200 получает литий для лечения биполярного расстройства. Концентрация лития в щитовидной железе в три-четыре раза превышает таковую в плазме. Соли лития увеличивают содержание йода в щитовидной железе, ингибируют связывание йодтирозина и выработку гормонов щитовидной железы [37]. В исследованиях in vitro литий уменьшал образование коллоидных капель в клетках щитовидной железы, что было отражением снижения коллоидного пиноцитоза в просвете фолликула. Ингибирование секреции тиреоидных гормонов способствует повышению секреции ТТГ, что приводит к увеличению объема щитовидной железы [38]. Кроме того, литий может индуцировать сигнальные изменения со стороны инсулиноподобного фактора роста 1 и других тирозинкиназ, а также изменения в передаче сигналов Wnt/β-катенина, способствуя пролиферации клеток и, как следствие, зобогенезу и развитию аутоиммунного тиреоидита [38]. В перекрестных исследованиях диффузный зоб имел место у 40–50% пациентов (чаще у женщин), получавших литий в течение первых пяти – десяти лет [39]. Общая распространенность гипотиреоза, вызванного приемом лития, варьировалась от 6 до 52% в зависимости от исследований. Обычно он носил субклинический характер, хотя сообщалось и о тяжелом гипотиреозе, а также микседематозной коме [39]. Лечение литий-индуцированного гипотиреоза не требует отмены лития и проводится левотироксином в обычных дозах, а перед началом такой терапии необходимо провести обследование щитовидной железы, которое повторяется каждые 6–12 месяцев [37].

Препараты, снижающие всасывание левотироксина

Желудочно-кишечный тракт имеет большое значение для физиологии щитовидной железы, поскольку конъюгированные йодтиронины выводятся с желчью и частично не связываются в кишечнике бактериальными ферментами, что высвобождает небольшое количество свободных гормонов, которые всасываются в систему портального кровообращения [40]. Менее 10% суточной выработки гормонов щитовидной железы выводится с калом. Примерно 62–82% левотироксина, принимаемого перорально, всасывается в течение первых трех часов после приема, главным образом в тощей и подвздошной кишках. Повышение абсорбции препарата при приеме натощак свидетельствует о том, что кислотность желудочного сока играет важную роль в этом процессе. У пациентов с гипотиреозом, принимающих левотироксин, многие лекарственные средства и пищевые добавки могут нарушать его всасывание, тем самым препятствуя адекватному метаболическому контролю [41, 42]. Колестирамин, колестипол и колесевелам (смолы, связывающие желчные кислоты) используются при гиперлипидемии. При этом они значительно подавляют всасывание препаратов гормонов щитовидной железы. Из-за своего мощного действия колестирамин рекомендуется для лечения экзогенного гипертиреоза и иногда – в сочетании с Метимазолом для более быстрого контроля гипертиреоза при болезни Грейвса [43]. Изменять всасывание левотироксина в кишечнике также способны сукральфат, гидроксид алюминия, ингибиторы протонной помпы, соли железа, карбонат кальция, а также слабительные и антацидные средства, содержащие магний [44]. Было описано снижение всасывания левотироксина при одновременном применении с натрия полистиролсульфонатом (ионообменной смолой, используемой при гиперкалиемии), севеламером и карбонатом лантана (фосфат-связывающими веществами), хромом, ралоксифеном, орлистатом и ингибиторами тирозинкиназы [43].

Все более актуальным становится взаимодействие некоторых пищевых веществ с гормонами щитовидной железы. Речь, в частности, идет об отрубях и клетчатке, потребление которых значительно увеличилось в последние годы. Отруби подавляют всасывание левотироксина в кишечнике, как и пищевые продукты, содержащие сою [6]. Было описано снижение всасывания левотироксина при одновременном употреблении с растительными препаратами, черносливом и эспрессо [6]. Во всех вышеперечисленных случаях взаимодействия можно избежать, если между приемом левотироксина и вышеупомянутых лекарств и продуктов питания выдержать интервал в четыре – шесть часов. Стоит также отметить, что витамин С может усиливать всасывание левотироксина, поэтому в особых случаях, таких как гастрит, одновременный прием обоих препаратов может быть целесообразным [6, 43].

Препараты, нарушающие транспорт и метаболизм гормонов щитовидной железы

Более 99% гормонов щитовидной железы циркулируют в связанном виде с транспортными белками: тироксин-связывающим глобулином, транстиретином (тироксин-связывающим преальбумином) и альбумином [45]. Тироксин-связывающий глобулин транспортирует около 70–75% циркулирующего Т4 [46]. Остальная часть связывается с транс­тиретином и/или альбумином. Циркулирующая свободная форма составляет менее 0,001% [46]. Таким образом, тироксин-связывающий глобулин является основным транспортным белком, на который чаще всего воздействуют лекарства, и способен влиять на общую концентрацию тиреоидных гормонов в сыворотке крови без ущерба для эутиреоидного состояния пациента, поскольку свободные фракции не изменяются [46].

Эстрогены дозозависимо увеличивают синтез тироксин-связывающего глобулина в печени [46], а также гликозилирование, задерживая его выведение и повышая концентрацию в сыворотке, что приводит к повышению уровня общего Т4 в крови на 20–35% [47].

В некоторых случаях может потребоваться увеличение дозы препаратов для лечения патологии щитовидной железы у женщин с гипотиреозом в постменопаузе, проходящих менопаузальную гормональную терапию эстрогенами [46]. Аналогичная ситуация может наблюдаться при пероральном приеме комбинированных оральных контрацептивов. Эти изменения обычно отмечаются в течение первых шести недель от начала приема эстрогенов, а максимальный эффект достигается к 12-й неделе [48].

Оценка функции щитовидной железы для коррекции дозы левотироксина показана через шесть – восемь недель от начала любой пероральной терапии эстрогенами.

Указанные выше изменения не наблюдаются при трансдермальной терапии эстрогенами из-за отсутствия эффекта первичного прохождения через печень (петли энтерогепатической рециркуляции). В этой связи у женщин с гипотиреозом, которым одно­временно требуется менопаузальная гормональная терапия (монотерапия эстрогенами или комбинированная терапия «эстрогены + гестагены»), предпочтительным и более безопасным с точки зрения тиреоидной функции был бы накожный, а не пер­оральный способ доставки эстрогенов в организм.

Прекращение терапии эстрогенами или снижение уровня эстрогенов во время менопаузы вызывает противоположный эффект у женщин с гипотиреозом, получающих левотироксин, что требует снижения его дозы [46].

У беременных с гипотиреозом применение эстрогенов связано с возрастанием потребности в левотироксине примерно на 40–50% от дозы, применяемой до беременности [49].

Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (кломифен, тамоксифен) благодаря своему агонистическому эффекту на уровне печени изменяют профиль щитовидной железы у женщин с гипотиреозом, которым, следовательно, также может потребоваться коррекция дозы левотироксина [50].

Кроме того, весьма широкий спектр препаратов влияет на метаболизм гормонов щитовидной железы, особенно посредством внутрипеченочной дезйодинации, повышения активности цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) и конъюгации с сульфатом и глюкуроновой кислотой (индукция фермента), что наблюдается, например, при приеме фенобарбитала, карбамазепина, фенитоина и рифампицина. У здоровых лиц гипоталамо-гипофизарно-тиреоидная система компенсирует эти процессы путем увеличения выработки гормонов щитовидной железы, при этом уровни Т4, Т3 и ТТГ остаются в норме. У пациентов с гипотиреозом компенсаторный механизм дает сбой, поэтому может возникнуть потребность в увеличении дозы левотироксина [51–53].

Лекарственно-индуцированный гипертиреоз

Под гипертиреозом понимают лабораторное повышение уровня периферических гормонов щитовидной железы (Т4 и Т3) в сыворотке крови, которое является самой частой причиной развития тиреотоксикоза – клинического синдрома, обусловленного избыточным содержанием тиреоидных гормонов в крови и их токсическим воздействием на разные органы и ткани.

Как было отмечено ранее, в клинической практике гипертиреоз встречается значительно реже, чем гипотиреоз [2]. Основная причина возникновения тиреотоксикоза в йодобеспеченных регионах – аутоиммунный тиреоидит (болезнь Грейвса), а в йододефицитных регионах – функциональная автономия щитовидной железы. С одной стороны, гипертиреоз часто сопровождается развитием тиреотоксикоза (например, при периферической резистентности к тиреоидным гормонам), с другой – при деструктивных процессах в щитовидной железе тиреотоксикоз может развиваться при нормальном или даже сниженном синтезе тиреоидных гормонов [2].

Распространенность гипертиреоза в общей популяции составляет 0,5–2,0%, при этом женщины страдают данной патологией в десять раз чаще, чем мужчины [54, 55]. За последние десятилетия рост заболеваемости отмечен у лиц обоего пола.

К общим факторам риска развития гипертиреоза, индуцированного приемом лекарственных средств, относят сопутствующую патологию щитовидной железы (например, тиреоидит Хашимото, гемитирео­идэктомия), наличие патологии щитовидной железы в анамнезе (например, послеродовая дисфункция), отягощенный семейный анамнез по заболеваниям щитовидной железы и женский пол. Кроме того, выявлены факторы риска развития данного осложнения для некоторых групп или отдельных лекарственных средств [56].

До сих пор общая частота встречаемости лекарственно-индуцированного гипертиреоза остается неизвестной. Однако установлена частота его развития при использовании разных классов препаратов. В частности, данная патология не является редкой в онкологической практике. Так, на фоне приема иммунодепрессанта алемтузумаба она развивается в 15–33% случаев, а на фоне приема ингибитора тирозинкиназы акситиниба – в 83% [57]. В то же время лечение психотропными средствами, содержащими соли лития, ассоциировано с 1,2–1,7% случаев развития гипертиреоза [58]. Наиболее частой формой лекарственно-индуцированного гипертиреоза в клинической практике признан амиодарон-индуцированный гипертиреоз, встречаемость которого может достигать 64% [56].

Патогенетические механизмы развития лекарственно-индуцированного гипертиреоза продолжают изу­чаться. Однако уже сейчас можно выделить следу­ющие [56, 59]:

• ингибирование процессов дейодирования (на уровне щитовидной железы и/или на периферическом уровне);
• аутоиммунные нарушения, в том числе образование антитиреоидных антител;
• повышение образования ТТГ в гипофизе и/или избыточный ответ на тиреолиберин гипоталамуса;
• прямое токсическое воздействие – деструкция тироцитов (развитие деструктивного тиреоидита).

Препараты, индуцирующие гипертиреоз, и механизмы их действия приведены в табл. 2 [56, 59].

Антиаритмические средства (амиодарон)

Амиодарон – антиаритмический препарат, который почти на 38% состоит из йода (74 мг йода в таблетке 200 мг) и по структуре схож с тиреоидными гормонами [56, 59]. Амиодарон-индуцированный гипертиреоз чаще встречается в йододефицитных регионах, при этом соотношение заболевших мужчин и женщин составляет 3:1. Для его развития требуется прием амиодарона в течение 1–24 месяцев [60]. К факторам риска развития амиодарон-индуцированного гипертиреоза помимо общих факторов относят возраст менее 62 лет, индекс массы тела менее 21 кг/м² и/или наличие зоба [56, 59]. Существует несколько возможных механизмов развития амиодарон-индуцированного гипертиреоза. Тип 1 чаще встречается у пациентов с ранее существовавшими или имеющимися факторами риска развития патологии щитовидной железы (аутоиммунные тиреоидные заболевания, многоузловой зоб и др.). Тип 2 возникает в результате деструктивного воспалительного тиреоидита, развивающегося из-за избытка циркулирующих тиреоидных гормонов в кровотоке. Тип 3 характеризуется как смешанный, поскольку механизмы его развития включают механизмы, свойственные для типов 1 и 2 [56, 59].

Ингибиторы тирозинкиназы

На фоне лечения ИТК сообщалось не только о развитии гипотиреоза, но и о развитии тиреотоксикоза. Кроме того, установлено влияние такой терапии на активность ферментов, участвующих в метаболизме гормонов щитовидной железы, поскольку структурно ИТК схожи с йодтиронином и потенциально могут взаимодействовать с участками связывания трансмембранных переносчиков гормонов щитовидной железы [61]. В частности, дисфункция щитовидной железы является известным побочным эффектом сунитиниба – препарата, воздействующего на несколько рецепторных тирозинкиназ, в том числе на рецепторы VEGFR [61].

В настоящее время доступно несколько новых видов ИТК, и предполагается, что дисфункция щитовидной железы может быть побочным эффектом всего класса препаратов. Однако считают, что сунитиниб вызывает дисфункцию щитовидной железы чаще, чем другие ингибиторы тирозинкиназы, приводя к развитию не только гипотиреоза, но и тиреотоксикоза [23, 56].

Интерфероны

Частота встречаемости дисфункции щитовидной железы, связанной с применением интерферонов, варьируется от 2,5 до 34,3% в зависимости от типа интерферонов [62–64]. Так, частота развития гипотиреоза, гипертиреоза и тиреоидита на фоне терапии интерфероном α составила 4,2–6,4, 1,0–5,1 и 1,7–3,4% соответственно [62]. Среднее время до начала развития дисфункции щитовидной железы после лечения интерфероном составило пять-шесть месяцев, до начала развития гипотиреоза – от 5,1 недели до шести месяцев, до начала развития гипертиреоза – от 6,8 недели до четырех месяцев, до начала развития тиреоидита – от 18 недель до четырех месяцев [62]. Однако отдаленные результаты лечения пациентов с дисфункцией щитовидной железы, связанной с терапией интерфероном α, остаются неизвестными, так как большинство проспективных исследований были ограничены периодом в шесть месяцев [62]. У большинства получавших интерфероны имело место субклиническое заболевание щитовидной железы, которое спонтанно излечивалось после отмены терапии. Только у нескольких пациентов были стойкие симптомы, которые требовали медикаментозной коррекции [65].

В ряде исследований показано, что частота встречаемости дисфункции щитовидной железы, связанной с применением интерферонов, четко коррелировала с продолжительностью лечения [66]. При этом кумулятивная заболеваемость увеличивалась с увеличением продолжительности терапии интерферонами и составила 6,6, 10,1 и 11,5% через три, шесть и 12 месяцев от начала терапии соответственно. Разные методы лечения по-разному влияли на частоту развития дисфункции щитовидной железы. Сообщалось, что при применении интерферона α в сочетании с рибавирином таковая составляла от 4,7 до 27,8% [67], а на фоне терапии интерфероном α – от 2,5 до 34,3% [68]. Средняя частота развития тиреоидной дисфункции у пациентов, получавших интерферон α и рибавирин, была выше, чем у пациентов, получавших только интерферон α, – 12,1 против 6,6% [68]. У некоторых больных дисфункция щитовидной железы длительно персистировала, что требовало длительного специфического лечения [69]. Установлено, что принадлежность к азиатской этнической группе является независимым фактором риска развития интерферон-индуцированных тиреоидных дисфункций [70]. Кроме того, йодный статус также играет важную роль в изменении частоты поражения щитовидной железы. Так, диета с низким содержанием йода чаще ассоциировалась с гипотиреозом, а диета с высоким содержанием йода – с гипертиреозом [70].

Недавний систематический обзор и метаанализ побочных эффектов, связанных с эндокринной системой, при применении интерферонов показал, что шансы развития гипертиреоза были ниже, чем шансы развития гипотиреоза [32]. Так, общая час­тота формирования гипертиреоза на фоне терапии любыми интерферонами составила 3,6% (95% ДИ 2,8–4,4), на фоне терапии интерфероном α – 3,5% (95% ДИ 2,5–4,8), на фоне терапии интерфероном β – 3,4% (95% ДИ 0,9–7,5), на фоне терапии комбинацией «интерферон α + рибавирин» – 5,0% (95% ДИ 3,6–6,5). По сравнению с плацебо риск развития гипертиреоза был значительно повышен при приеме любых интерферонов (ОР 2,329 (95% ДИ 1,667–3,253); р < 0,001), а также при применении комбинации «интерферон α + рибавирин» (ОР 2,319 (95% ДИ 1,647–3,266); р < 0,001). Однако не было выявлено различий между интерфероном α (ОР 2,145 (95% ДИ 0,348–13,216); р > 0,05) и плацебо [32].

Тетрациклины (миноциклин)

Миноциклин – антибиотик из группы тетрациклинов, используемый для лечения обыкновенных угрей.

Впервые о появлении черной окраски ткани щитовидной железы у лабораторных животных как о побочном эффекте миноциклина сообщалось в 1967 г. [71]. В 1976 г. был описан первый случай черной окраски ткани щитовидной железы у человека [72]. В течение следующих четырех десятилетий были описаны порядка 125 случаев черной щитовидной железы [73, 74]. Так называемая черная щитовидная железа характеризуется бессимптомным течением, поэтому обычно обнаруживается случайно во время операции или при вскрытии. Она не может быть диагностирована даже с помощью тонко­игольной биопсии. При поверхностном осмотре железа имеет угольно-черный цвет, что практически патогномонично для длительной терапии миноциклином. Однако следует исключить другие причины изменения цвета щитовидной железы, такие как муковисцидоз и наследственный гемохроматоз [73, 74]. Гистологически в фолликулярном эпителии и коллоиде наблюдаются грубые, темно-коричневые или черные пигментные гранулы. Черный нерастворимый нефлуоресцирующий пигмент образуется из миноциклина под влиянием пероксидазы щитовидной железы в результате реакции окисления. Аналогичная пигментация может также отмечаться в других тканях, таких как кожа, склеры, кости, зубы, десны и ногти [73, 74]. Хотя миноциклин является конкурентным ингибитором фермента, такая терапия не связана с клиническим гипотиреозом, вероятно, из-за достаточных резервов щитовидной железы [74]. Несмотря на то что черная пигментация щитовидной железы считается патогномоничной для постоянного приема миноциклина, другие тетрациклины (например, доксициклин) также могут вызывать ее формирование за 12 дней лечения [75].

Заключение

Настоящий обзор продемонстрировал растущую научно-практическую актуальность проблемы, связанной с лекарственно-индуцированной дисфункцией щитовидной железы (тиреоидной дисфункцией), которая, с одной стороны, является отражением интенсивной разработки и внедрения в широкую клиническую практику все новых и новых классов препаратов для лечения самых разных заболеваний человека, с другой – отражением увеличения распространенности, существенного «омоложения» и частого сочетания этих заболеваний в популяции в целом. Лекарственно-индуцированная дисфункция щитовидной железы (тиреоидная дисфункция) включает нарушения, которые развиваются в связи с приемом разных лекарственных средств и могут протекать как со снижением тиреоидной функции (лекарственно-индуцированный гипотиреоз), так и с ее повышением (лекарственно-индуцированный гипертиреоз). Общая частота встречаемости лекарственно-индуцированной тиреоидной дисфункции неизвестна. Однако установлена частота ее развития при приеме наиболее распространенных классов препаратов. В основе патогенеза лекарственно-индуцированной тиреоидной дисфункции могут лежать самые разные механизмы, которые в настоящее время продолжают активно изучаться. Лекарственно-индуцированный гипотиреоз считается наиболее частым проявлением тиреотоксичности лекарственных средств, а установленные механизмы его развития включают ингибирование синтеза и/или высвобождения гормонов щитовидной железы, иммунные и аутоиммунные реакции, индукцию лекарственно-индуцированного воспаления (тиреоидита), прямое токсическое или ишемическое воздействие на клетки щитовидной железы, ингибирование синтеза и секреции ТТГ гипофиза, а также возможные взаимодействия лекарственных средств с синтетическими гормонами щитовидной железы (левотироксином) при лечении гипотиреоза, которые снижают его всасывание, транспорт и метаболизм в организме.

Лекарственно-индуцированный гипертиреоз встречается гораздо реже и связан с такими механизмами со стороны лекарственных средств, как ингибирование процессов дейодирования (на уровне щитовидной железы и/или на периферическом уровне), аутоиммунные нарушения, в том числе образование антитиреоидных антител, повышение образования ТТГ в гипофизе и/или избыточный ответ на тиреолиберин гипоталамуса, прямое токсическое воздейст­вие – деструкция тироцитов (развитие деструктивного тиреоидита).

Информирование врачей о потенциальных тиреотоксичных побочных эффектах целого ряда популярных классов препаратов и проведение соответствующего тиреоидного скрининга, мониторинга и при необходимости коррекции выявленных в ходе медикаментозного лечения нарушений со стороны щитовидной железы имеют решающее значение для обеспечения тиреотропной безопасности любой фармакотерапии.