Микронизация глюкокортикостероидных лекарственных препаратов и их применение в медицине

Введение

Разработка новых фармацевтических препаратов – ресурсоемкий и многостадийный процесс, требующий вовлечения исследователей из различных областей знания. Поэтому одним из направлений развития современной фармакологии является повышение эффективности с одновременным снижением возможного негативного влияния уже известных лекарственных веществ.

Низкая биодоступность препаратов вследствие плохой растворимости в воде и неадекватной скорости растворения считается одной из наиболее значительных проблем, ограничивающих терапевтическую эффективность уже существующих и разрабатываемых лекарственных средств [1].

Для улучшения параметров растворимости используется несколько подходов, в том числе нанотехнологии, технологии микронизации, получения сокристаллов и твердых дисперсий, коллоидных систем доставки лекарств, таких как микроэмульсии, самоэмульгирующие системы, липосомы.

Среди вышеупомянутых наиболее надежным методом повышения скорости растворения является микронизация [2]. Термин «микронизация» используется для техники уменьшения размера частиц, при которой их распределение по размерам составляет менее 10 мкм. Соответственно к наноразмерам относят размер частиц менее 100 нм.

Более высокая растворимость малых частиц достигается за счет уменьшения радиуса, увеличения общей поверхности и поверхностного натяжения. С этой точки зрения нанонизация нерастворимых в воде веществ имеет преимущества перед микронизацией, однако получить наноразмерные частицы удается не во всех случаях, что связано как со свойствами лекарственных средств, так и с имеющимися технологиями [3]. Со временем нанотехнологии могут стать мощным фармакологическим инструментом [4].

Для увеличения удельнοй пο­верхнοсти частиц испοльзуют разные метοды микрοнизации: измельчение, распылительная сушка, кристаллизация и др. Недοстатками таких технοлοгий являются образование частиц с ширοким диапазοнοм распределения пο размеру, деградация прοдукта из-за теплοвοгο или механическοгο вοздействия и загрязнение следами тοксичных раствοрителей. Β настоящее время для устранения пοследнегο фактοра испοльзуют сверхкритическую флюидную технοлοгию. Это позволяет пοлучать препараты с высοкοй биοдοступнοстью и стабильнοстью.

К методам на основе сверхкритической флюидной технологии, использующей преимущества некоторых специфических свойств газов в сверхкритических условиях, в частности, относятся:

RESS (Rapid Expansion of Supercritical Solution) – быстрое расширение сверхкритических растворов;

SAS (Supercritical Antisolvent) – сверхкритический антирастворитель;

PGSS (Particles from Gas Saturated Solutions) – частицы газонасыщенных растворов.

Преимущество указанных методов связано не только с их техническими характеристиками, позволяющими получить препараты с заданным распределением частиц по размеру и морфологии, но и с другими, более важными для фармацевтической промышленности вопросами, а именно с их «зелеными», безопасными и экологичными внутренними характеристиками [5].

Перспективные для микронизации топические препараты

В дерматологической практике наиболее перспективными для микронизации являются [6, 7]: 

• глюкокортикостероиды;
• циклоспорин, такролимус, дитранол;
• азелаиновая кислота;
• ретиноиды;
• бензоилпероксид;
• ципротерона ацетат;
• фотосенсибилизаторы (для ПУВА-терапии);
• нестероидные противовоспалительные препараты и анальгетики;
• ацикловир, пенцикловир;
• антимикотики;
• подофиллотоксин, салициловая кислота.

Микронизированные молекулы могут входить в состав таблеток, спреев, мазей, кремов.

Глюкокортикостероиды

Глюкокортикостероиды признаны высокоэффективными при многих иммуноопосредованных заболеваниях. Препараты данной группы обладают выраженным противовоспалительным, сосудосуживающим, антиаллергическим и антипролиферативным действием, но плохо растворимы.

Системные глюкокортикостероиды ассоциируются с развитием побочных реакций, что ограничивает их длительное применение. Топические глюкокортикостероиды действуют локально, однако требуется их высокая биодоступность, постепенное высвобождение и длительный эффект [8].

В связи с этим представляет интерес использование в различных областях медицины микро- и наноразмерных частиц топических глюкокортикостероидов с улучшенной способностью проникать через мукозальный и эпидермальный барьеры, что позволяет достигать целевой концентрации в зоне воспаления, постепенным и длительным высвобождением, минимальным риском развития системных нежелательных эффектов.

Установлено, что местное применение глюкокортикостероидов эффективно при воспалительных заболеваниях дистальных отделов кишечника, таких как неспецифический язвенный колит и болезнь Крона. Так, A.A. Date и соавт. доказали, что ректальное применение наномолекулы будесонида (~ 230 нм) приводило к значительному уменьшению макро- и микроскопических характеристик воспаления в стенке толстого кишечника. Количество воспалительных макрофагов и интерлейкин-β-продуцирующих CD11b+-клеток снизилось по сравнению с использованием плацебо или микрочастиц вещества размером ~ 2 мкм [9]. В ряде исследований показано избирательное накопление микро- и наночастиц лекарственного средства в местах воспаления слизистой оболочки и язвенных поражений кишечника, а не в здоровой ткани, что свидетельствует о большем потенциале микро- и нанонизированных препаратов для целевого воздействия при воспалительных заболеваниях кишечника [9–11].

Интраназальные топические глюкокортикостероиды считаются наиболее эффективными в терапии аллергического ринита и назального полипоза. Микронизация нерастворимых или плохо растворимых в воде глюкокортикостероидов, например флутиказона пропионата, позволяет обеспечить оптимальную доставку лекарственного средства, минимизировав риски системных побочных эффектов [12].

Микронизированные субстанции глюкокортикостероидов широко используют в порошках и суспензиях для ингаляционной терапии заболеваний легких, так как частицы от 2 до 5 мкм лучше проникают в пораженные отделы респираторного тракта, обеспечивая более высокий процент респирабельной фракции активного вещества и соответственно его эффективность [13]. В.В. Архипов и соавт. сравнили микронизированный будесонид для небулизации со стандартной формой будесонида [14]. Так, плазменная пиковая концентрация микронизированного будесонида после ингаляции с использованием небулайзера не превышала 2 нмоль/л, немикронизированного составляла 3,5 нмоль/л (почти в два раза больше). После ингаляций с применением обеих форм препарата в системный кровоток поступало примерно 14–15% дозы, однако системный клиренс микронизированной суспензии будесонида оказался в 2,4 раза выше, чем у немикронизированной. Это свидетельствовало о большей безо­пасности первой в отношении развития системных нежелательных эффектов, так как их риск в первую очередь зависит от продолжительности циркуляции глюкокортикостероида в плазме.

Использование разных по составу смесей и способов микронизации позволяет расширить диапазон доз лекарственных средств, которые могут быть доставлены с помощью ингаляционных устройств, от 100 нг до 100 мг [15].

Топические глюкокортикостероиды являются основным и практически безальтернативным методом наружной терапии многих дерматозов в силу способности подавлять активацию иммунной системы, ассоциированной с кожей. Для топических глюкокортикостероидов характерно повышение концентрации действующего вещества только в зоне воспалительного процесса, за счет чего не оказывается резорбтивного супрессорного воздействия на иммунную систему и не развиваются тяжелые побочные эффекты [3].

Несмотря на очевидные преимущества топических препаратов, в ряде случаев приходится использовать системные глюкокортикостероиды. Как было отмечено ранее, одной из причин недостаточной эффективности топических глюкокортикостероидов является их недостаточная растворимость в жидкостях организма [8]. Микронизация глюкокортикостероидов решает проблему растворимости.

Благодаря микронизации топические глюкокортикостероиды легче и быстрее проникают к очагу воспаления [1]. Доказано, что уменьшение размеров частиц гидрокортизона с 100–125 до 2–10 мкм увеличивает его высвобождение из мазей в три-четыре раза [16]. Кроме того, микронизация действующего вещества, входящего в состав топических средств, повышает его устойчивость к ультрафиолетовому излучению.

Одна из первых работ по эффективности дексаметазона в свободном виде и включенного в липидную эмульсию (микронизация) проведена K. Yokoyama и соавт. [16]. В ходе исследования установлено, что при индуцированном артрите и формировании гранулем противовоспалительное действие микронизированного дексаметазона в три – пять раз выше, чем таковое обычного дексаметазона.

Наряду с высокой терапевтической эффективностью при аллергических заболеваниях кожи микронизированные формы топических глюкокортикостероидов характеризуются меньшим риском неблагоприятных системных эффектов. Так, в двойном слепом рандомизированном исследовании, проведенном B. Lebrun-Vignes и соавт., у детей с атопическим дерматитом микронизированный дезонид продемонстрировал меньший потенциал в отношении подавления гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (снижение секреции эндогенного кортизола), чем бетаметазона дипропионат, при сопоставимом терапевтическом эффекте [18].

Y. Wang и соавт. сравнили эффективность такролимуса в форме лиофилизата тонких пленок или микронизированного тонким размалыванием кристаллов [19]. Размер лиофилизата тонких пленок составил 2,2 мкм, что подпадает под определение микронизированных средств. Препарат в форме лиофилизата тонких пленок характеризовался лучшим временем удержания в легких, а также меньшей концентрацией в крови, чем препарат в форме микронизированных тонким размалыванием кристаллов, возможно из-за различной структуры частиц. Полученные данные позволили сделать вывод, что не только размер, но и форма частиц микронизированного вещества может влиять на его фармакодинамику.

В настоящее время актуальным направлением в дерматологии признано использование комплексных препаратов, в том числе микронизированных. Одним из первых на российском рынке производителей топических микронизированных препаратов стала фармацевтическая компания «Акрихин». Она производит целый ряд комбинированных глюкокортикостероидных препаратов, используя технологию микронизации. К таковым относятся средства линии Акридерм.

Акридерм

Основу средства линии Акридерм составляет микронизированный бетаметазона дипропионат.

Бетаметазона дипропионат – второй по силе действия после клобетазола пропионата топический стероид. Он является β-изомером дексаметазона, имеет только один атом фтора, что значительно снижает риск побочных эффектов, но без снижения противовоспалительной активности. Этот топический глюкокортикостероид пятого поколения широко применяется для лечения атопического, себорейного, контактного и аллергического дерматита, псориаза и других стероидочувствительных дерматозов [20].

Благодаря микронизации бетаметазона дипропионат легче и быстрее проникает к очагу воспаления, а также более безопасен [1, 3, 8, 20].

В состав Акридерма СК входит бетаметазона дипропионат и салициловая кислота, обладающая антисептическим и отшелушивающим свойствами. В основе Акридерма ГК лежит субстанция микронизированного бетаметазона дипропионата. Помимо бетаметазона дипропионата в состав Акридерма ГК включены гентамицин и клотримазол, являющиеся антибактериальным и антимикотическим средствами.

Наличие двух лекарственных форм (крем и мазь) позволяет выбрать наиболее оптимальную в зависимости от степени воспаления и локализации процесса.

Эффективность кремов линии Акридерм доказана в отечественных исследованиях [8, 20–22]. В двух исследованиях установлено, что однократная аппликация крема Акридерм ГК в дополнение к комплексной терапии больных хроническими дерматозами позволила уже в первые сутки уменьшить или купировать зуд и жжение, снизить проявления воспаления, экссудации и импетигинизации [21, 22]. Все участники исследования отметили хорошую переносимость крема Акридерм ГК. Побочных эффектов на фоне его применения не наблюдалось. Рецидивы встречались редко [21, 22].

Преимущество препаратов линии Акридерм в терапии хронических дерматозов обусловлено прежде всего фармакологическими и фармакокинетическими особенностями составляющих их компонентов. Это сбалансированная комбинация микронизированного наружного глюкокортикостероида (бетаметазона дипропионата) и других активных компонентов, необходимых для комплексной терапии дерматозов (клотримазола, гентамицина, салициловой кислоты).

Вывод

Современная медицина имеет в своем арсенале топические лекарственные препараты, произведенные по новым технологиям – микронизации, нанонизации. Эффективность этих препаратов доказана и отражена в многочисленных научных работах.

Реализация программы импортозамещения позволила сделать данные лекарственные средства доступными для населения.