Научно-практическая конференция «Сахарный диабет 2 типа и метаболический синдром»: Ксеникал в лечении ожирения и профилактике СД 2 типа

Эпидемия ожирения: предполагаемые причины

Распространенность ожирения и ассоциированных с ним заболеваний, в том числе и сахарного диабета (СД) 2 типа, достигла масштабов глобальной эпидемии [17]. Рост заболеваемости ожирением приводит к увеличению расходов на медицинскую помощь, сокращению продолжительности и ухудшению качества жизни людей. Ожирение все больше рассматривается как социально значимое заболевание [1]. Несмотря на то что нерациональное питание и недостаточная физическая активность считаются ведущими причинами эпидемии ожирения, существует множество других факторов, которые играют важную роль в развитии заболевания. К ним относятся особенности термогенеза, воздействие эндокринных разрушителей, нарушения кишечной микрофлоры, расстройства циркадианных ритмов, нарушение функции медиаторов энергообмена (на уровне ЦНС и периферических), а также социальные факторы. Безусловно, индивидуальная предрасположенность к избыточному накоплению жировой ткани предопределена генетически.

Роль генетических факторов

Уточнение функции генов, контролирующих пищевое поведение, дало возможность рассматривать ожирение как нейробихевиоральное заболевание [25]. Дугообразным (аркуатным) ядрам гипоталамуса принадлежит приоритетная роль в интеграции сигналов, регулирующих аппетит. В дугообразных ядрах содержатся два дискретных пула нейронов. Один из них продуцирует нейропептид Y (NPY) и агутиподобный белок (АПБ), другой пул клеток – проопиомеланокортин (ПОМК) и кокаин-амфетамин-регулируемый транскрипт (КАРТ) [22]. Учитывая, что именно эти группы клеток в первую очередь получают и преобразовывают поступающую с периферии информацию о состоянии энергетического баланса, их относят к нейронам первого порядка. В целом нейроны дугообразных ядер гипоталамуса, содержащих нейропептид Y и агутиподобный белок, стимулируют прием пищи, то есть оказывают анаболическое воздействие, в то время как другой пул клеток, содержащих проопиомеланокортин и кокаин-амфетамин-регулируемый транскрипт, подавляет процессы потребления пищи, то есть обладает катаболическим эффектом. Обе группы нейронов связаны с паравентрикулярными ядрами, вентромедиальными ядрами, дорсомедиальной, латеральной и перифорникальной областью гипоталамуса, где содержатся нейроны второго порядка, также участвующие в регуляции питания и расхода энергии (рис. 1).

В дугообразных ядрах гипоталамуса инсулин и лептин ингибируют активность NPY/АПБ-содержащих нейронов и стимулируют ПОМК/КАРТ-нейроны, что приводит к подавлению аппетита и снижению массы тела [3, 9, 12]. Ожирение, обусловленное дефектом единственного гена, включает 2 группы нарушений: так называемые синдромальные, или менделевские, нарушения (патология наследуется в полном соответствии с законами Менделя), а также моногенные формы, обусловленные мутациями генов, играющих критическую роль в обеспечении регуляции аппетита. В обоих случаях выраженное, как правило, морбидное ожирение дебютирует в детском возрасте. По данным на 2005 г., установлено 50 синдромальных форм (аутосомно-доминантных, аутосомно-рецессивных, Х-сцепленных) и 11 моногенных форм ожирения. При синдромальных формах ожирение – лишь одно из многочисленных проявлений заболевания, включающих аномалии строения различных органов, нарушения интеллекта, неврологические расстройства и др. Наиболее распространенными являются синдром Прадера – Вилли (частота 1:25000) и синдром Барде – Бидля (1:160000). 

При моногенных формах, обусловленных инактивацией контролирующих аппетит генов на уровне лептин-меланокортиновой системы, ожирение представляет собой доминирующий фенотипический признак. Необходимо отметить, что на долю моногенных и синдромальных форм приходится не более 1% от всех случаев ожирения. Ожирение, как и множество других хронических заболеваний (ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет 2 типа, бронхиальная астма и др.), в подавляющем большинстве случаев является мультифакторным, или комплексным, заболеванием. В развитии мультифакторных заболеваний участвует несколько генов предрасположенности, таким образом, эти заболевания носят полигенный характер. Гены, образующие полигенную систему, в отдельности дают слабый эффект, то есть применительно к ожирению лишь предопределяют тенденцию к избыточному накоплению жировой ткани, а степень проявления генных эффектов во многом зависит от факторов окружающей среды. Следовательно, в конечном итоге ожирение представляет собой результат сложных взаимоотношений генотипа и внешних факторов [25].

Роль эпигенетики и эндокринных разрушителей

В настоящее время под эпигенетическими нарушениями понимают преобразование генома без изменения первичной последовательности нуклеотидов в ДНК [2, 21]. Эти преобразования заключаются в ДНК-метилировании, ковалентной модификации гистонов (белков, способствующих укладке нити ДНК в ядре), модификации укладки хроматина и изменении активности некодирующей РНК. Несмотря на то что эпигенетические изменения не затрагивают генетический код непосредственно, они оставляют специфические маркеры на ДНК, которые определяют время, место и механизм экспрессии определенных генов. Совокупность эпигенетических маркеров в организме представляет собой эпигеном. В целом геном можно сравнить с аппаратным обеспечением компьютера, в то время как эпигеном – с его программным обеспечением [21]. Оказалось, что эпигенетические преобразования также влияют на фенотип, однако это происходит, прежде всего, благодаря изменению временных параметров активности и выраженности экспрессии генов. Эпигенетика играет важнейшую роль для нормального функционирования клеток, в том числе осуществляя контроль клеточной дифференциации путем активации экспрессии либо репрессии генов. Процесс специфической тканевой детерминации осуществляется преимущественно с помощью эпигенетического «включения» либо «выключения» определенных групп генов (рис. 2).

Важнейшим аспектом эпигенетических изменений является то, что они бывают продолжительными, имеют тенденцию к распространению и могут передаваться от поколения к поколению. Однако, в отличие от генетической информации, эпигенетические изменения могут воспроизводиться лишь в течение 3–4 поколений, а затем, при отсутствии индуцировавшего их стимула, исчезают. Как известно, монозиготные близнецы обладают общим генотипом. Тем не менее большинство монозиготных близнецовых пар не являются полностью идентичными. Они могут быть дискордантными по целому ряду фенотипических признаков, таких как предрасположенность к заболеваниям либо антропометрические параметры. При исследовании особенностей ДНК-метилирования и ацетилирования гистонов у 80 близнецов A. Fraga и соавт. (2005) отметили, что, несмотря на практически полное отсутствие различий эпигенома в ранние годы жизни, пожилые близнецы имели существенные эпигеномные и фенотипические отличия. Эта разница усугублялась по мере увеличения возраста обследуемых и расстояния, разделявшего места их проживания [13]. 

К числу важнейших внешних факторов, влияющих на эпигеном, относятся особенности питания, токсины, стресс, ионизирующее излучение, вирусные инфекции, курение, уровень физической активности, гипоксия и др. Наиболее чувствительными к подобным воздействиям являются период внутриутробного развития и первые три месяца жизни человека. Во время раннего эмбриогенеза геном удаляет большую часть (но не все!) эпигенетических модификаций, полученных от предыдущих поколений, в последующем происходит постепенное метилирование de novo – репрограммирование [5, 15]. Таким образом, эпигеном каждой зрелой клеточной линии хранит запись ее истории развития. Дисбаланс между адаптационными возможностями организма и факторами окружающей среды приводит к целому ряду хронических заболеваний, включая ожирение [20]. Одной из важнейших причин эпидемии ожирения может быть воздействие эндокринных разрушителей. Эндокринные разрушители (ЭР) – экзогенные субстанции, которые вмешиваются в процессы синтеза, секреции, транспорта, метаболизма, связывания либо элиминации гормонов, регулирующих гомеостаз, репродукцию и развитие организма. 

Эндокринные разрушители представляют собой вещества естественного либо синтетического происхождения, которые при попадании в организм (либо воздействуя на внутриутробное развитие плода) нарушают его нормальные взаимоотношения с окружающей средой [10]. Они входят в состав пластиковых упаковок, присутствуют в строительных и отделочных материалах, выбросах промышленных предприятий и автотранспорта, моющих средствах, косметике, водопроводной воде. Большинство эндокринных разрушителей влияют на эпигеном человека и могут участвовать в трансгенеративном эпигенетическом наследовании. В экспериментальных работах неоднократно подтверждено, что применение бисфенола-А у грызунов в пренатальном либо перинатальном периодах сопровождается увеличением массы тела животных. Подобный эффект отмечен при введении трибутилина, ряда фитоэстрогенов, ДДТ, винказолина, диэтилстильбэстрола, перфлюрооктановой кислоты, гексахлорбензола и др. Наиболее вероятными мишенями для ЭР, способствующих увеличению массы тела, являются рецепторы PPAR-γ, рецепторы половых стероидов и тиреоидных гормонов (влияние на адипогенез), а также структуры головного мозга, регулирующие энергообмен [16, 20].

Роль кишечной микрофлоры

До недавнего времени представления о микрофлоре кишечника были существенно ограничены, поскольку большинство анаэробных микроорганизмов невозможно было идентифицировать при традиционной культивации на микробиологических средах. Ситуация радикально изменилась после разработки метода секвенирования генов 16S РНК, с помощью которого удалось установить, что желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) заселяют более 100 триллионов бактерий, а масса микрофлоры в норме составляет до 5% от массы тела человека. Микрофлора ЖКТ в целом включает более 1000 видов бактерий, их общий геном (метагеном) насчитывает порядка 600 тысяч генов, что в 100 раз больше генома человека. Общий геном человека и бактерий получил название метаболом, а методика изучения состава микрофлоры с помощью секвенирования генов 16S РНК – метагеномика. До 90% микробиоты ЖКТ приходится на грамположительные Firmicutes (лактобациллы, микоплазмы, бациллы и клостридии) и грамотрицательные Bacteroides [19]. Результаты наблюдения за линией мышей, имеющих стерильный кишечник (гнотобиоты), впервые позволили определить влияние микрофлоры на адипогенез. F. Backhed и соавт. (2004) обнаружили, что масса тела обычных мышей на 40% больше веса мышей-гнотобиотов при гораздо меньшем суточном рационе. 

Колонизация кишечника гнотобиотов микрофлорой обычных мышей привела к увеличению количества жировой ткани на 60% и развитию инсулинорезистентности у исходно стерильных животных в течение 2 недель без изменения суточного калоража [4]. Метагеном тучных мышей содержал множество генов ферментов, расщепляющих обычно не всасывающиеся полисахариды [24]. В другом исследовании у 12 пациентов с ожирением было выявлено сходное изменение соотношения Firmicutes и Bacteroides. Выполнение программы по снижению массы тела через год привело к увеличению содержания бактероидов [18]. Ряд дальнейших исследований показал, что избыточный прием жирной пищи приводит к метаболической эндотоксемии: повышается всасывание короткоцепочечных жирных кислот, что приводит к активации липогенеза в печени, развивается дисбиоз, увеличивается количество грамотрицательных бактерий, нарушается барьерная функция энтероцитов, в кровотоке возрастает содержание липополисахаридов. Таким образом, кишечная флора при богатом жирами рационе может приводить к эндотоксемии и в конечном итоге – к ожирению и сахарному диабету 2 типа [6].

Роль циркадианных ритмов

Периоды сна/бодрствования, пищевое поведение, терморегуляция, функции эндокринной и репродуктивной систем человека подчиняются законам циркадианной ритмичности. Циркадианный характер секреции характерен для целого ряда гормонов: кортизола, гормона роста, альдостерона, гонадотропинов, половых стероидов и др. Центральным водителем циркадианных ритмов (пейсмекером) являются супрахиазмальные ядра гипоталамуса. Исследования с помощью ДНК-микрочипов показали, что до 25% генов организма человека меняют свою экспрессию в зависимости от времени дня, в том числе около 650 генов, присутствующих в белой, бурой жировой ткани и печени. Секреция многих адипокинов – лептина, резистина, адипонектина, висфатина, а также активность целого ряда участвующих в адипогенезе факторов (рецепторы PPAR-γ, липопротеиновая киназа) определяются циркадианными ритмами [14, 26]. Сменная работа, уменьшение продолжительности сна, быстрая смена часовых поясов при длительных перелетах, изменение режима питания могут являться мощными десинхронизаторами. Десинхронизация – нарушение работы центральных и периферических механизмов, обеспечивающих поддержание циркадианных ритмов, – может привести к ряду метаболических заболеваний (ожирение, сахарный диабет, сердечно-сосудистая патология) вследствие нарушения циклической экспрессии генов. Последние экспериментальные работы показали, что у гомозиготных мышей с мутациями CLOCK развивается ожирение, дислипидемия и гипергликемия [23].

Роль брачной ассортативности и социальных связей

Брачная ассортативность – это предпочтительность в выборе партнера по наличию или отсутствию какого-то определенного признака. Брачная ассортативность хорошо известна в отношении многих факторов, включая возраст, рост, религиозные убеждения, социальный статус. Подобный выбор может играть определенную роль и в развитии распространенности ожирения. Проспективные исследования по распределению индекса массы тела (ИМТ), проводившиеся в Великобритании и Канаде с 1994–1995 по 2004–2005 гг., показали, что в популяциях людей с высоким или низким ИМТ с течением времени прослеживалась отчетливая поляризация по обоим фенотипическим признакам – как по сниженному ИМТ, так и по ожирению [8].

Значимость социальных контактов в развитии ожирения была недавно продемонстрирована в одном из фрагментов Фрамингемского исследования. Данное исследование было начато в 1948 г. с целью определения факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний. Исходно выборка составила около 5 тысяч человек, с 1971 г. в исследование были включены их дети, а с 2002 г. – внуки. Для того чтобы выяснить, является ли ожирение социально контагиозным заболеванием, N. Christakis и соавт. (2007) включили в выборку 5209 человек, мониторинг динамики ИМТ у друзей и членов семьи проводился в течение 32 лет (1971–2003). Было отмечено, что риск ожирения возрастает на 37% при наличии ожирения у супруга либо супруги, на 40% – при избытке веса у брата или сестры, на 57% – при ожирении у приятеля либо приятельницы (рис. 3).

Территориальная близость (соседство) на риск развития ожирения влияния не оказывала [7]. Данные проведенного мониторинга позволили ученым сделать вывод, что социальные связи являются более значимыми для прогноза заболеваемости, чем наследственные факторы. Перечень приведенных потенциальных причин эпидемии ожирения является далеко не полным. В качестве других возможных факторов исследователями обсуждаются потепление климата и снижение энергозатрат вследствие обогрева жилья, уменьшение курения, широкое распространение фармакологических препаратов, способствующих увеличению массы тела, и др. Тщательное изучение всех потенциальных механизмов патогенеза ожирения является залогом создания наиболее перспективных, индивидуальных методов его профилактики и лечения.

Медикаментозные возможности терапии ожирения

На сегодняшний день разработаны определенные алгоритмы ведения больных с ожирением в зависимости от ИМТ. В лечении избыточной массы тела и ожирения используются такие методы, как рациональное питание, физические нагрузки, поведенческая терапия, фармакотерапия, хирургическое лечение. Однако при применении немедикаментозных способов не всегда удается достичь желаемых результатов. Около двух третей пациентов, снизивших вес с помощью диеты и физической нагрузки, вновь набирают его в течение года. В таких случаях в качестве дополнения к немедикаментозным методам лечения ожирения назначается фармакотерапия. Медикаментозная терапия показана пациентам с ИМТ > 30 кг/м2, а также пациентам с ИМТ > 27 кг/м2 при наличии связанных с ожирением патологических состояний и факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Как показали многолетние исследования, наиболее безопасным и широко применяемым препаратом для снижения веса является орлистат (Ксеникал, «Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд.»). Это первый препарат периферического действия, используемый в клинической практике для лечения ожирения. Ксеникал оказывает ингибирующее действие на липазы желудочно-кишечного тракта, которые участвуют в гидролизе пищевых триглицеридов. Ингибируя липазы ЖКТ, препарат препятствует расщеплению и последующему всасыванию порядка 30% пищевых жиров (рис. 4). Ксеникал, уменьшая всасывание жиров, снижает поступление энергии, что при длительном приеме приводит к потере массы тела. Препарат назначают по 120 мг 3 раза в день во время или в течение часа после еды при условии наличия жиров в пище. Четырехлетнее плацебоконтролируемое исследование XENDOS (Xenical in the Prevention of Diabetes in Obese Subjects) показало, что дополнительное уменьшение массы тела у больных с ожирением при лечении Ксеникалом приводит к снижению риска развития СД 2 типа на 37%. Таким образом, прием Ксеникала способствует профилактике диабета у тучных людей.

Лечение Ксеникалом привело к улучшению показателей липидного обмена (снижение коэффициента ЛПНП/ЛПВП), положительная динамика наблюдалась и со стороны гемодинамических показателей – снижение систолического/диастолического АД составило 8,9/5,3 мм рт. ст. Данные 7 многоцентровых исследований, в которых приняли участие в общей сложности 2550 больных с ожирением и СД 2 типа, доказали, что Ксеникал в дозе 120 мг улучшает контроль гликемии у больных с СД 2 типа независимо от снижения массы тела [28]. Важным эффектом Ксеникала является уменьшение количества висцерального жира. Снижение всасывания пищевого жира под действием препарата может воздействовать на висцеральную жировую ткань в большей степени, чем на другие жировые отложения. Действительно, значительное уменьшение количества висцерального жира при лечении Ксеникалом наблюдали у женщин с ожирением (ИМТ 32,1 ± 0,4 кг/м²). 

Применение Ксеникала (орлистат 120 мг) одобрено в педиатрической практике (с 12 лет) Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA, Food and drug administration) в декабре 2003 г., а Европейским медицинским сообществом (EMEA, European Medicines Agency) – в мае 2005 г. С 2011 г. в России Ксеникал разрешен к применению у детей и подростков старше 12 лет (инструкция по медицинскому применению препарата Ксеникал, 30.03.2011). Таким образом, на сегодняшний день Ксеникал является препаратом выбора для эффективного и безопасного лечения пациентов с избыточной массой тела и ожирением, в том числе осложненным артериальной гипертензией, нарушением толерантности к глюкозе и СД 2 типа.

Заключение