Нимесулид: фармакологические свойства и терапевтическая эффективность

Нимесулид – исторические аспекты

Препарат был разработан компанией Helsinn Healthcare в 1980 г. Нимесулид введен в клиническую практику с 1985 г. и в настоящее время зарегистрирован более чем в 50 странах. Ключевым механизмом действия НПВП является ингибирование фермента циклооксигеназы (ЦОГ). После открытия двух изоформ фермента – ЦОГ-1 и ЦОГ-2 – оказалось, что нимесулид обладает селективностью в отношении ЦОГ-2. В 1994 г. окончательно была доказана селективность нимесулида в отношении преимущественного ингибирования ЦОГ-2 при значительно меньшем влиянии на ЦОГ-1, что обеспечивает низкую гастротоксичность препарата. Эта отличительная особенность нимесулида позволила рассматривать его как первый препарат нового класса НПВП – селективных ингибиторов ЦОГ-2. Российские клиницисты хорошо знают нимесулид и широко применяют его на практике.

Анальгетический эффект нимесулида

Основные эффекты НПВП ассоциированы с блокадой циклооксигеназы – фермента, который превращает арахидоновую кислоту, обязательный компонент мембраны любой клетки, в предшественник простагландинов (ПГ). Идентифицированы две изоформы фермента. С изоформой ЦОГ-1 связано большинство физиологических процессов в организме, поэтому ее блокирование приводит к побочным эффектам. Напротив, анальгетический эффект НПВП в большой степени связан с ингибицией ЦОГ-2. ЦОГ-зависимый анальгетический эффект реализуется на периферическом уровне, за счет блокады синтеза простагландинов, которые активируют болевые рецепторы. Центральный механизм менее значим, но также связан с угнетением синтеза ПГ, которые образуются в ЦНС и способствуют усилению болевого сигнала. Обсуждаются дополнительные механизмы анальгетической активности НПВП, не связанные с ингибицией ЦОГ: подавление функции нейтрофилов и взаимодействия лейкоцитов с эндотелием сосудов, ингибирование активации фактора транскрипции NF-kВ, регулирующего синтез провоспалительных медиаторов, опиоподобные эффекты. Конечно, нельзя преувеличивать роль ЦОГ-независимого анальгетического действия в реализации клинических эффектов НПВП. Научные исследования показывают, что ЦОГ-независимый анальгетический эффект – скорее особенность всего класса, а не отдельных его представителей. Нет никаких оснований считать, что селективность НПВП приводит к утрате ЦОГ-независимого анальгетического эффекта. Умеренная селективность нимесулида может являться преимуществом по сравнению с высокой селективностью новых препаратов. Есть некоторые доказательства, что нимесулид ингибирует ЦОГ-1 именно в очаге повреждения и воспаления, что при отсутствии влияния на ЦОГ-1 в желудке и почках может являться дополнительным терапевтическим преимуществом [1].

Согласно сравнительным исследованиям, нимесулид превосходит или как минимум столь же эффективен, как и классические НПВП, в купировании большинства болевых синдромов, включая скелетномышечные боли в спине, миофасциальные болевые синдромы, ревматоидный артрит, остеоартроз, послеоперационные боли, дисменорею, зубную боль, а также воспалительных процессов. Вероятно, мощное анальгетическое действие нимесулида частично обусловлено дополнительными ЦОГ-независимыми эффектами. Например, нимесулид влияет на продукцию/действие окислительных радикалов и других компонентов нейтрофильной активации, что может усилить противовоспалительный и анальгетический эффект и потенциально редуцировать вероятность гастроинтестинальной ульцерогенности [2].

Уникальным свойством, выделяющим нимесулид из всех НПВП, является его ингибирующее влияние на цитокины. В частности, показано, что нимесулид ингибирует фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α), который участвует в поддержании гипералгезии. Дополнительным преимуществом нимесулида является быстрое развитие анальгетического действия [3].

ЦОГ-2 ингибиторы в отличие от классических НПВП не оказывают отрицательного влияния на хрящевую ткань. Кроме того, нимесулид ингибирует синтез интерлейкина 1-бета, апоптоз хондроцитов, подавляет активность металлопротеаз, что свидетельствует об антиоксидантных свойствах препарата. Эти дополнительные механизмы действия нимесулида обусловливают его высокое протективное действие в отношении хрящевой ткани, что особенно важно для больных остеоартрозом и при поражении суставного аппарата позвоночника.

Взаимосвязь спектра безопасности нимесулида с его фармакокинетикой

При приеме внутрь нимесулид быстро и практически полностью абсорбируется, причем этот процесс не зависит от приема пищи. Доказано, что фармакокинетика препарата не зависит от пола и возраста больного. Нимесулид обладает коротким периодом полужизни в плазме человека. Это может быть одним из факторов, определяющих гастроинтестинальную безопасность и низкую ренальную токсичность препарата. Период полувыведения для нимесулида и его основного метаболита составляет от 2 до 5 часов. Именно благодаря этой фармакокинетической характеристике нимесулид не аккумулируется в организме пожилых пациентов с субклиническим снижением ренальной функции и/или концентрации альбуминов плазмы. Пожилые пациенты и пациенты с умеренным нарушением почечной функции (группа, находящаяся в зоне риска в отношении терапии НПВП) демонстрируют клинически незначимое снижение клиренса нимесулида [4]. Нимесулид может применяться у больных с клиренсом креатинина от 30 до 80 мл/мин в стандартной дозе.

Гастроинтестинальная токсичность

Эндоскопические исследования демонстрируют, что нимесулид значительно менее гастротоксичен у здоровых лиц, чем напроксен [5]. Очевидное уменьшение раздражающего эффекта нимесулида на слизистую оболочку гастроинтестинального тракта коррелирует с ингибирующим действием на простагландины, продуцируемые слизистой гастроинтестинального тракта. Это подтверждает тот факт, что преимущественное блокирование НПВП ЦОГ-2 защищает слизистую желудочно-кишечного тракта от повреждения через ингибирование продукции простагландинов.

Преимущества ЦОГ-2 селективных препаратов заключаются не только в сохранении эффектов ЦОГ-1, но и в том, что ЦОГ-2 селективные агенты обладают слабыми кислотными свойствами, соответственно они не аккумулируются в слизистой оболочке желудка и кишечника. Большинство традиционных НПВП по химической структуре представляют собой кислоты, которые повышают проницаемость тонкого кишечника. Это является дополнительным и не связанным с продукцией ПГ механизмом гастропатии [6]. Нимесулид обладает чрезвычайно слабыми кислотными свойствами. Таким образом, гастроинтестинальная безопасность нимесулида обеспечивается отсутствием ингибиции ЦОГ-1 и химическими свойствами препарата. Кроме того, возможно, что ингибиторный эффект нимесулида на продукцию окислительных радикалов и лейкотриенов, а также на выброс гистамина из тучных клеток может обеспечивать дополнительную защиту против повреждения слизистой [5].

При кратковременном использовании (менее 10 дней) нимесулид не отличается по безопасности от плацебо и наиболее часто употребляемых в детской практике анальгетиков-антипиретиков (парацетамол, ибупрофен). Нимесулид не повышает риска гипотермии, гастроинтестинального кровотечения, эпигастральной боли, тошноты, диареи и транзиторного повышения трансаминаз по сравнению с плацебо.

Двойное слепое исследование с применением гастродуоденальных эндоскопических методов показало, что у пациентов с симптомами диспепсии воздействие нимесулида в суточной дозе 100 мг или 200 мг на слизистую оболочку ЖКТ через 7 дней приема практически не отличается от плацебо [8]. В многочисленных клинических исследованиях при различных мышечно-скелетных заболеваниях было показано, что подавляющее большинство побочных реакций со стороны желудочно-кишечной системы являются транзиторными, слабо выражены, проявляются такими симптомами, как тошнота, эпигастральная боль, и слабо коррелируют с ульцерогенным эффектом [5].

Можно констатировать, что нимесулид крайне редко вызывает тяжелые гастроинтестинальные осложнения, особенно у пожилых лиц.

Кардиоваскулярный риск Особое внимание в настоящее время привлечено к потенциальному кардиоваскулярному риску, связанному с применением НПВП (особенно селективных препаратов). Сразу оговоримся, что НПВП-индуцированный кардиоваскулярный риск имеет значение только для лиц, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями, и по фатальным последствиям значительно ниже гастроинтестинального риска. Концепция кардиоваскулярного риска, связанного с применением селективных ингибиторов ЦОГ-2, утверждает, что эти препараты блокируют синтез васкулярных простациклинов, не нарушая при этом синтез тромбоксанов, поскольку не влияют на ЦОГ-1. Может ли нарушение баланса между уровнем простациклинов и тромбоксанов объяснить все аспекты кардиоваскулярного риска? Конечно, нет. Эта гипотеза предполагает, что все ЦОГ-2 селективные агенты обладают одинаковым уровнем кардиоваскулярного риска (эффект класса), а традиционные НПВП не увеличивают риск атеротромботических событий. Однако данное теоретическое предположение не получило абсолютно никаких практических подтверждений. Напротив, в настоящее время получены убедительные клинические данные, свидетельствующие о том, что умеренное увеличение риска кардиоваскулярных осложнений является класс-специфическим эффектом НПВП, не связанным с селективностью к ЦОГ-2.

При применении терапевтических доз нимесулида преимущественно ингибируется лейкоцитарная ЦОГ-2 при незначительном влиянии на тромбоцитарную ЦОГ-1, что, по-видимому, объясняет результаты клинических наблюдений об отсутствии значительного эффекта нимесулида на систему гомеостаза [7]. Проведено несколько исследований, подтверждающих отсутствие гипертензивного эффекта при кратковременном приеме препарата в терапевтических дозах (200 мг/сут).

Взаимодействие нимесулидас другими препаратами

Нимесулид в суточной дозе 100–200 мг снижает эффект диуретиков, в частности, фуросемида. Взаимодействие с фуросемидом является наиболее неблагоприятным: совместный прием препаратов приводит к фуросемид-индуцированному повышению плазменного уровня ренина, альдостерона, снижению собственно диуретического эффекта фуросемида. В этом отношении действие нимесулида аналогично действию других НПВП. В некоторых исследованиях было показано, что нимесулид может снижать концентрацию теофиллина в крови у пациентов с хроническими обструктивными заболеваниями легких, принимающих данный препарат. В то же время нимесулид не влияет на фармакокинетику и фармакодинамику варфарина [5]. Нимесулид не взаимодействует с противодиабетическими лекарствами и не влияет на толерантность к глюкозе. В целом негативные взаимодействия нимесулида с другими препаратами встречаются реже, чем у традиционных НПВП [9]. Тем не менее с осторожностью следует назначать нимесулид лицам, принимающим антациды, метотрексат, противодиабетические препараты, вальпроаты, аспирин, варфарин.

Кожные реакции

В значительной степени гиперсенситивные реакции, в первую очередь кожные, связаны с блокадой ЦОГ-1. Следовательно, селективные ингибиторы ЦОГ-2, в том числе нимесулид, могут рассматриваться как альтернативные препараты у пациентов с гиперсенситивными реакциями на традиционные НПВП. Кроме того, нимесулид обладает дополнительными свойствами, обусловливающими его гипоаллергенность, в частности, нимесулид ингибирует фосфодиэстеразу IV, в результате чего уменьшается выброс гистамина из базофилов и тучных клеток. Антигистаминный эффект и отсутствие бронхоконстрикторного действия позволяют назначать нимесулид больным аспириновой бронхиальной астмой [1].

Крайне редко кожные реакции могут быть индуцированы нимесулидом. В большинстве случаев эта категория побочных эффектов возникает при совместном приеме нимесулида с амоксициллином или другими антибиотиками, которые могут вызывать эритематозную сыпь.

Гепатотоксичность

Нарушение функции печени в значительно большей степени влияет на фармакокинетику нимесулида, чем патология почек. Так, при наличии заболевания печени период элиминации 4-гидрокси-метаболита нимесулида из плазмы (период полужизни T_½) увеличивается в пять раз [1]. Метаболизм нимесулида в его активной форме 4-гидроксиметаболит осуществляется благодаря окислительным реакциям, опосредованным цитохромом Р₄₅₀.

Гепатотоксичность является классзависимым побочным эффектом НПВП и включает повышение уровня трансаминаз, развитие острого гепатита, хронического активного гепатита, центролобулярного некроза. Но в целом риск гепатопатий среди пациентов, принимающих НПВП, крайне низок. Подсчитано, что риск серьезных гастродуоденальных осложнений (кровотечение и перфорации) в 10 раз выше, чем гепатотоксичность.

В большинстве случаев повышение уровня печеночных ферментов возникает у пожилых пациентов и больных, имеющих в анамнезе нарушения со стороны печени. В целом частота НПВП-индуцированного повышения уровня печеночных ферментов составляет 1–24/100000. Первый всесторонний сравнительный анализ (включающий рандомизированные и постмаркетинговые клинические исследования) побочных реакций со стороны печени, индуцированных нимесулидом и неселективными НПВП, показал, что нимесулид вызывает повышение печеночных ферментов не чаще или реже, чем традиционные НПВП [5]. Анализ спонтанных извещений о случаях гепатотоксических реакций, зафиксированных в 2003 г., выполненный на основе базы данных по безопасности FDA (FDA/FOI) и Всемирной организации здравоохранения (WHO/UMC), также свидетельствует, что профили гепатотоксической безопасности селективных и неселективных НПВП между собой не различаются [10]. Тем не менее пациентам, получающим НПВП, в том числе нимесулид, рекомендуется проводить лабораторное мониторирование уровня трансаминаз (АСТ, АЛТ), особенно при хронических курсах лечения. Снижают дозировку или отменяют прием нимесулида в тех случаях, когда повышение уровня какого-либо из печеночных ферментов превышает верхнюю границу нормы в три или более раз.

Нимесулид, как и другие НПВП, ассоциирован с редкими, непредсказуемыми, но весьма серьезными побочными печеночными реакциями. Предполагаемая частота составляет 1 случай на миллион пролеченных пациентов (что сравнимо с другими НПВП). Такие данные свидетельствуют скорее в пользу повреждения печени за счет метаболической идиосинкразии. Более того, опубликованные случаи тяжелых реакций относятся к длительному применению препарата (в среднем 2 месяца) у пожилых людей (средний возраст 62 года).

Тяжелая гепатотоксичность – один из самых неблагоприятных побочных эффектов нимесулида. Этой проблеме было посвящено ретроспективное когортное исследование, проведенное в 1997–2001 гг. в Италии, которое включало около 835 тыс. жителей [10]. На основании проведенного анализа авторы сделали вывод: вероятность развития гепатопатии среди пациентов, принимающих НПВП, небольшая, в частности, применение нимесулида сопряжено с незначительным увеличением риска данного осложнения; основным фактором развития гепатотоксичности является возраст пациента.

Эти выводы согласуются с данными проведенных ранее эпидемиологических исследований. Одно из самых широкомасштабных исследований, выполненных к настоящему времени, основывается на изучении 2,1 млн назначений НПВП врачами общей практики в Великобритании [11]. Среди 23 больных с острым повреждением печени (1,1 на 100 000 назначений) 8 пациентов были госпитализированы в стационар (0,4 на 100 000). Исследование, проведенное в Испании, выявило наибольшее число возникновения гепатопатий (9,37 случаев на миллион выписанных упаковок препарата), связанных с применением нимесулида [12]. Высокая вариабельность частоты осложнений, возникающих при использовании других НПВП, была получена в ряде исследований.

Анализируемые эпидемиологические исследования не выявили случаев быстрого и злокачественного течения гепатитов. Это подчеркивает, что единичные случаи быстро протекающих форм гепатитов, связанных с приемом НПВП, скорее обусловлены сопутствующими состояниями.

Еще раз отметим, что в общем профиле возникновения побочных эффектов, связанных с приемом НПВП, лидирующее положение занимают серьезные осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта (кровотечение и перфорация), которые встречаются в 10 раз чаще, чем гепатотоксичность. Частота госпитализаций в связи с кровотечением и перфорацией среди пациентов, не принимающих НПВП, составляет около 100 случаев на 100 000 больных в год. Среди пациентов, принимающих НПВП, риск осложнений возрастает в 4 раза, что предполагает возникновение 400 осложнений на 100 000 пациентов в год, то есть возникновение около 300 дополнительных случаев осложнений на 100 000 пациентов в год.

Принципы индивидуального выбора НПВП

Назначению любого препарата предшествует тщательный анализ соотношения пользы/риска от применения препарата. Выгода от купирования боли эмоционально понятна каждому человеку. Боль значительно ухудшает качество жизни, и, кроме того, является независимым фактором риска смерти. Эпидемиологическое исследование Т. Sokka и Т. Pincus (2005) показало, что боль, превышающая по интенсивности 40 баллов (по 100-балльной визуальной аналоговой шкале), является независимым от возраста, пола и наличия угрожающего жизни заболевания предиктором смерти в 5-летний период. Нет сомнений в необходимости проведения качественного обезболивания. Безусловно, в отношении ноцицептивной боли и, в частности, острой боли в спине анальгезирующая терапия НПВП является наиболее адекватным решением проблемы. Нимесулид – несомненно, эффективный НПВП для лечения остеоартрита и других неревматологических мышечно-скелетных заболеваний, острой и хронической боли. При выборе анальгетика решающая роль должна принадлежать оценке индивидуальных рисков конкретного пациента с учетом принимаемой им постоянной терапии. Необходимо также использовать все возможности рациональной мультимодальной анальгезии, позволяющей сократить сроки лечения и уменьшить дозировки анальгетиков.

Заключение

Профиль безопасности нимесулида характеризуется ограниченным спектром гастроинтестинальных побочных эффектов. Базируясь на доступных доказательствах, можно охарактеризовать нимесулид как эффективное и безопасное средство для лечения различных болевых синдромов, преимуществами которого являются быстрое анальгетическое действие и позитивный профиль переносимости. Оптимальная доза нимесулида – 100 или 200 мг дважды в день, именно в этом терапевтическом диапазоне препарат демонстрирует высокую эффективность и толерантность. В то же время клиницисту необходимо знать, что следует избегать применения НПВП, в том числе нимесулида, у лиц, имеющих выявленное или предполагаемое заболевание печени, а также в сочетании с другими гепатотоксическими лекарствами.