Низкодифференцированный нейроэндокринный рак поджелудочной железы

Варианты второй и третьей линии лечения пациентов с нейроэндокринной карциномой

Рис. 1. Схема лечения пациентки с НЭК поджелудочной железы

Рис. 2. КТ органов брюшной полости: динамика очага печени

Актуальность

Нейроэндокринные опухоли считаются гетерогенными с точки зрения эмбрионального происхождения, степени агрессивности, прогноза и тактики лечения [1].

Низкодифференцированные нейроэндокринные карциномы (НЭК) G3 относятся к редким опухолям. На их долю приходится около 5% всех нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы [2].

НЭК поджелудочной железы – клинически агрессивная опухоль, характеризующаяся низкой дифференцировкой, высокой пролиферативной способностью и быстрым прогрессированием [3–5]. В отличие от пациентов с хорошо дифференцированными нейроэндокринными опухолями G1/G2, у которых обычно наблюдается вялотекущий процесс заболевания, у большинства пациентов с НЭК отмечаются симптомы, сходные с протоковой аденокарциномой, включая боль в спине, кахексию, снижение веса и желтуху [4].

Свыше 70% пациентов с НЭК на момент постановки диагноза имеют регионарные или отдаленные метастазы, что обусловлено быстрым агрессивным течением заболевания, и только в 20–30% случаев возможна хирургическая резекция [3, 4, 6, 7].

Пятилетняя выживаемость пациентов с НЭК ниже, чем пациентов с высоко или умеренно дифференцированными нейроэндокринными опухолями [1]. При распространенной стадии, равно как и при локализованной НЭК, средняя выживаемость составляет 4–16 месяцев [8–14]. В отсутствие лечения выживаемость существенно меньше – один месяц [15].

Роль хирургического вмешательства при НЭК противоречива. Вопрос о таком лечении рассматривается в случае ограниченного процесса. Кроме того, хирургическое лечение должно сочетаться с адъювантной химиотерапией из-за риска метастатического прогрессирования и рецидива [16, 17].

НЭК обычно не реагирует на стандартные методы лечения, традиционно применяемые при опухолях G1 и G2, – аналоги соматостатина, эверолимус, сунитиниб и интерферон [18–20]. Аналоги соматостатина не рекомендуются при НЭК, поскольку их противоопухолевое действие подтверждено только при нейроэндокринных опухолях с индексом Ki-67 < 10%. У пациентов с НЭК очень редко наблюдается карциноидный синдром [16, 17, 21, 22]. Аналоги соматостатина могут применяться в комбинации с лечебной химиотерапией для контроля карциноидного синдрома либо при маркерном росте.

У пациентов с метастатической НЭК химиотерапия первой линии предполагает использование цисплатина или карбоплатина в сочетании с этопозидом. Согласно данным исследований, частота ответа на комбинированную терапию цисплатином и этопозидом варьируется от 14 до 50% [22–26]. Крупнейшее ретроспективное исследование желудочно-кишечной НЭК показало более низкий уровень ответа на химиотерапию на основе платины у пациентов с Ki-67 < 55% (15%) по сравнению с пациентами с высокой пролиферативной активностью Ki-67 > 55% (42%; р < 0,01) [15].

Схема химиотерапии второй линии на данный момент не определена. В большинстве рекомендаций предлагается повторная индукция с помощью платины/этопозида или применение темозоломида, капецитабина [15, 27–29]. Возможно и применение схем химиотерапии, включающих иринотекан и платину [30–37]. При тяжелой сопутствующей патологии – статус ECOG 2 – допустимо применение темозоломида в монорежиме [38–40]. Альтернативой может служить комбинация иринотекана и цисплатина. В крупном японском ретроспективном исследовании сообщалось о лучшем ответе и более высокой выживаемости для этой комбинации по сравнению с цисплатином и этопозидом (частота ответа – 50 против 28%, выживаемость – 13 против 7 месяцев) [30]. Варианты терапии второй и третьей линии у пациентов с НЭК представлены в таблице [41].

Клинический случай

Пациентке 1960 г.р. в 2011 г. была проведена энуклеация опухоли в области перешейка поджелудочной железы T1N0M0, обнаруженной при ультразвуковом исследовании (УЗИ) во время диспансеризации. Иммуногистохимическое (ИГХ) исследование показало НЭК поджелудочной железы, Кi-67 50%. Маркеры (хромогранин А, гидроксииндолилуксусная кислота, нейронспецифическая энолаза) – в пределах референсных значений. У пациентки отсутствовала тяжелая сопутствующая патология, наследственный анамнез не отягощен. Лечения больная не получала, проводилось динамическое наблюдение по месту жительства.

В декабре 2014 г. по поводу опухоли головки поджелудочной железы, метастазов в печени, брыжейке тонкой кишки, яичниках пациентке был наложен обходной анастомоз по Ру. Гистологическое исследование показало в лимфатических узлах и брюшине метастазы НЭК G3. Проведено десять курсов химиотерапии по схеме XELOX (оксалиплатин 130 мг/м² в день внутривенно (в/в) капельно + внутрь капецитабин 2000 мг/м² в 1–14-й дни каждые три недели) на фоне введения октреотида 20 мг один раз в 28 дней.

В мае 2016 г. после лечения наблюдалась стабилизация процесса, согласно результатам компьютерной томографии (КТ). УЗИ малого таза: прогрессирование заболевания в виде увеличения метастаза в левом яичнике. Выполнена экстирпация матки с придатками.

Результаты ИГХ-исследования показали метастазы НЭК. Назначено шесть курсов химиотерапии по схеме: паклитаксел 175 мг/м² в день в/в + карбоплатин AUC5 в/в каждые три недели до апреля 2017 г.

Все курсы химиотерапии пациентка перенесла удовлетворительно. В июне 2017 г. зафиксировано повышение уровня хромогранина А до 148,5 мкг/л. Была рекомендована терапия октреотидом 40 мг один раз в 28 дней.

В ноябре 2017 г. (контрольное обследование) отмечалось увеличение забрюшинных лимфатических узлов и очагов в печени. Поскольку безрецидивный период превысил шесть месяцев, было принято решение провести химиотерапию по схеме: этопозид 100 мг/м² в 1–3-й дни в/в + цисплатин 75 мг/м² в день в/в каждые три недели. Пациентка прошла шесть курсов химиотерапии (до мая 2018 г.). В мае 2018 г. исследование маркеров крови показало увеличение уровня хромогранина А до 323,48 мкг/л. Пациентке была проведена эхокардиография для исключения сердечной недостаточности. Отклонений не выявлено. КТ брюшной полости: в печени обнаружены два новых очага. Проведено восемь курсов химиотерапии по схеме: темозоломид 150 мг/м² внутрь в 10–14-й дни + капецитабин 2000 мг/м² в 1–14-й дни каждые четыре недели на фоне терапии аналогами соматостатина (октреотид 60 мг один раз в 28 дней). Курсы пациентка перенесла удовлетворительно, без гематологической токсичности. Последний курс завершился в феврале 2019 г. Терапия октреотидом продолжена в прежнем режиме. Проведено исследование NGS, мутаций не выявлено.

Результаты КТ органов брюшной полости показали стабилизацию процесса. В дополнение к проведенному ранее лечению было решено провести радиочастотную абляцию очагов печени. Повторная КТ в августе 2019 г. показала отсутствие динамики. В сентябре 2019 г. наступила смерть. Алгоритм  лечения пациентки с НЭК поджелудочной железы представлен на рис. 1, динамика очага печени – на рис. 2.

Выводы

Учитывая, что средняя продолжительность жизни пациентов с НЭК не превышает двух лет и НЭК относится к редким патологиям, рассмотренный случай можно считать уникальным. По нашему мнению, данный факт обусловлен диагностированием на ранней стадии (стадия I), радикальностью выполненной операции на первом этапе, хорошей переносимостью назначенной терапии.

С ростом онкологической заболеваемости, в том числе нейроэндокринными опухолями, все большее значение приобретает поиск новых схем лечения пациентов с НЭК, прогноз которых оставался неблагоприятным в течение последних десятилетий. Ингибиторы контрольных точек, такие как ниволумаб или пембролизумаб, расширяют возможности лечения данных пациентов.

Результаты исследования показали, что экспрессия PD-L1 в НЭК связана с низкой степенью дифференцировки (экспрессия PD-L1 наблюдалась в 40% случаев НЭК) и плохим прогнозом [42]. В исследовании P.T. Nghiem и соавт. на фоне пембролизумаба, который назначали пациентам с карциномой из клеток Меркеля (также относится к НЭК) в качестве терапии первой линии, отмечался объективный ответ в 56% случаев [43]. Таким образом, необходимы дальнейшее изучение иммунотерапии при НЭК G3 и выявление групп пациентов, у которых новые варианты лечения могут быть эффективны.

С учетом неоднородности и сложной биологии опухоли в каждом конкретном случае лечение должно быть строго индивидуальным и проводиться с участием многопрофильной команды. Такой подход к лечению предполагает проведение тщательного анализа всех факторов, связанных с пациентом и заболеванием, определение степени, локализации первичной опухоли и метастазов, а также объема собственно опухолевой массы, симптомов, сопутствующих заболеваний и общего статуса пациента. Скрупулезная оценка и при необходимости переоценка потенциальных преимуществ конкретных терапевтических и поддерживающих мероприятий на каждом этапе принятия клинического решения в отношении течения заболевания призваны обеспечить наиболее благоприятный исход.