Новая возможность безопасной фармакотерапии ожирения

Таблица. Динамика показателя индекса массы тела пациентов, кг/м2

Численность больных ожирением во всех возрастных группах неуклонно растет. Как показывает статистика, избыточная масса тела отмечается у 61% жителей США, 54% жителей России, 51% – Великобритании и 50% – Германии. И все чаще избыточная масса тела переходит в ожирение.

Согласно отчету Организации Объединенных Наций (ООН) первое место по количеству больных ожирением занимает Мексика (32,8% взрослого населения), второе – США (31,8%), на третьем месте находится Сирия (31,6%). Россия в списке самых «толстых» стран мира занимает 19-е место [1].

По данным Российской академии медицинских наук (РАМН), на сегодняшний день около 60% женщин и 50% мужчин старше 30 лет имеют избыточную массу тела, а у 30% россиян диагностировано ожирение. И ситуация продолжает усугубляться, поскольку большая часть населения не признает у себя наличие излишней массы тела. Так, опрос исследовательского холдинга «Ромир» показал, что только 51% женщин и 38% мужчин подтверждают у себя избыточную массу тела [2]. По статистике каждый третий россиянин имеет излишнюю массу тела [3].

Консалтинговая компания Maplecroft (Великобритания) провела исследование влияния ожирения на производительность труда. Было охвачено 188 стран мира. Учитывались количество работников в стране с избыточной массой тела, их процент в общей численности населения и динамика массы тела, а также показатели урбанизации и размер доходов. Был сделан вывод, что излишняя масса тела влияет на производительность труда во всем мире. Например, только в США из-за недостаточной продуктивности работников с излишней массой тела компании ежегодно теряют около 153 млрд долларов [4]. Согласно полученным данным, в группу чрезвычайного риска вошли Россия (третье место), Мексика, США, Египет и Южная Африка.Таким образом, ожирение стало экономической проблемой для многих стран: сотрудники с избыточной массой тела часто болеют, и государство вынуждено увеличивать расходы на здравоохранение.

Однако ожирение и избыточная масса тела в последние годы приобрели медико-социальную значимость. Эти два фактора существенно сокращают продолжительность жизни пациентов. Например, ежегодно в США от ожирения умирает 300 000 человек [1]. При ожирении также повышается риск развития ишемической болезни сердца, артериальной гипертензии, сахарного диабета (СД), острого нарушения мозгового кровообращения, онкологических заболеваний [5]. Так, один лишний килограмм обусловливает повышение артериального давления (АД) на 2 мм рт. ст.

Ген ожирения, условно названный Ob (obese gene), пока не обнаружен. В качестве генов – кандидатов ожирения называют те же гены, что и для развития СД 2 типа. За последние 10 лет предприняты колоссальные усилия для того, чтобы установить роль мутации генов, например рецептора лептина или альфа-меланоцитстимулирующего гормона, в этиологии ожирения и СД 2 типа. Хотя мутации и связаны с некоторыми фенотипами морбидного ожирения, в подавляющем большинстве случаев они не позволяют объяснить накопление избыточной массы тела, а также развитие ожирения и СД 2 типа у пациентов [6].

В этиологии ожирения рассматривается даже роль некоторых вирусов, но убедительных данных пока не получено [7]. Последние гипотезы связывают развитие заболевания со средовыми факторами, в частности с употреблением продуктов с большим содержанием жира. Тенденция к перееданию именно жирной пищи связана с тем, что жиры в отличие от углеводов и белков обладают низкой способностью подавлять аппетит [8].

Прямым следствием такой диеты является модификация кишечной микрофлоры, приводящая к дисбалансу между грамотрицательными и грамположительными бактериями, в сторону увеличения количества первых [9]. Грамотрицательные бактерии вырабатывают липополисахариды – сильнейшие провоспалительные медиаторы.

При сбалансированном питании белки в суточном рационе должны составлять 15%, жиры – 30%, углеводы – 55%. Высокое содержание жиров в пище способствует увеличению массы тела, поскольку энергетическая ценность жира в 2 раза превосходит таковую белков и углеводов. Когда поступающая энергия превышает расходуемую, нарушается энергетический баланс и развивается ожирение. У пациентов с избыточной массой тела расход энергии снижен из-за гиподинамии. Надо также учитывать влияние возрастного фактора: после 40 лет замедляется основной обмен [8].

Основой терапии ожирения является соблюдение диеты с ограничением жиров и легкоусвояемых углеводов. Уменьшение массы тела и отрицательный энергетический баланс достигаются снижением физиологической калорийности рациона на 500–600 ккал. Заметим, что суточная норма у женщин должна составлять не менее 1200 ккал, у мужчин – не менее 1500 ккал.

При низкокалорийной диете ежедневный рацион должен включать не более 25–30% жира от суточной нормы, в том числе насыщенных жиров – менее 7–10%, полиненасыщенных – до 10% и мононенасыщенных – менее 20%, 300–200 мг холестерина и более 20–25 г клетчатки. Углеводы (медленноусвояемые) должны составлять 55–60%, а белки – 15% от общей калорийности рациона. Следует сократить употребление соли до 5 г в день.

Эффективность снижения массы тела контролируется с помощью ежедневного ведения дневника питания, в котором пациенты фиксируют все приемы пищи, перечень продуктов и их объем, количество потребленной жидкости.

Пациентам с ожирением могут быть рекомендованы регулярные физические нагрузки (дозированная ходьба, плавание, велотренажер) умеренной интенсивности – 4–5 занятий в неделю по 30–45 минут.

Несмотря на то что эффективность сочетания диеты с физической активностью доказана, только 20% пациентов, стремящихся снизить массу тела, используют эти методы терапии в комплексе.

К сожалению, среди пациентов, снизивших массу тела с помощью диеты и физических нагрузок, примерно у 2/3 масса тела увеличивается в течение года, а у остальных – в ближайшие 5 лет. В некоторых случаях масса тела становится даже больше исходной [10]. И только 4–5% больных могут достичь положительных результатов без дополнительной фармакотерапии. Фармакотерапия ожирения применяется в качестве дополнения к немедикаментозным методам и позволяет повысить приверженность пациента немедикаментозному лечению, достичь более эффективного снижения массы тела, а также поддерживать его в течение длительного периода. Она назначается пациентам при индексе массы тела (ИМТ) ≥ 30 кг/м2, а при наличии связанных с ожирением патологических состояний и факторов риска при ИМТ ≥ 27 кг/м2 [11].

Лекарственные препараты, используемые для лечения ожирения, должны не только снижать массу тела, но и препятствовать развитию и прогрессированию заболеваний, ассоциированных с ожирением. Высокой эффективностью в отношении снижения массы тела обладают препараты, ограничивающие всасывание пищевого жира, например орлистат. Фармакологическое действие орлистата обусловлено его способностью связываться ковалентно с активным центром липаз желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), что приводит к его инактивации. Липазы ЖКТ – ферменты, осуществляющие гидролиз пищевых триглицеридов до моноглицеридов и жирных кислот. Ингибируя липазы ЖКТ, орлистат препятствует расщеплению и последующему всасыванию около 30% пищевых жиров. Таким образом создается хронический дефицит энергии, что при длительном приеме препарата приводит к снижению массы тела.

Орлистат принимается по 120 мг 3 раза в день во время еды или в течение часа после еды при наличии в рационе жиров. Показано, что прием орлистата на фоне умеренно низкокалорийной диеты значительно уменьшает массу тела и предупреждает ее повторное увеличение, оказывает положительное влияние на динамику сопутствующих ожирению заболеваний и, как следствие, повышает качество жизни.

Противопоказаниями к применению препаратов орлистата являются синдром мальабсорбции, холестаз, гиперчувствительность к препарату или его компонентам. В клинических исследованиях Ксеникала побочные реакции возникали в основном со стороны ЖКТ: маслянистые выделения из прямой кишки, выделение газов с некоторым количеством отделяемого, императивные позывы на дефекацию, стеаторея, учащение дефекации и недержание кала. Эти нежелательные явления стали причиной низкой приверженности пациентов с ожирением медикаментозному лечению.

Большое количество исследований, посвященных клинической эффективности орлистата, открыли новые возможности безопасного и эффективного лечения больных ожирением [12–14].

Так, в России было проведено открытое сравнительное рандомизированное исследование эффективности и безопасности применения препарата Листата в комплексной терапии ожирения. В качестве препарата сравнения использовали Ксеникал.

В состав Листаты входит гуммиарабик, который способен нивелировать негативные явления, связанные с приемом орлистата. Гуммиарабик – смола акации, произрастающей в Восточной и Западной Африке. Гуммиарабик позволяет получать устойчивые эмульсии с большинством масел в широком диапазоне pH в присутствии электролитов без необходимости вторичной стабилизации другими ингредиентами. Он абсорбируется на гидрофобных поверхностях и стабилизирует масляную эмульсию. По сути, гуммиарабик предотвращает слияние (коалесценцию) капелек жира и тем самым исключает возможность побочных эффектов, связанных с избытком жира в толстой кишке, в частности маслянистые выделения.

Цель исследования заключалась в демонстрации достаточного совпадения профилей эффективности, безопасности и переносимости исследуемого препарата и препарата сравнения у пациентов с ожирением.

Основным показателем эффективности было изменение массы тела (выраженное в килограммах) относительно исходного уровня.

Второстепенными показателями, подтверждающими клиническую равноценность препаратов, были:

• изменение массы тела (в процентном отношении);
• количество пациентов, у которых наблюдалось уменьшение массы тела на 5% и более (в процентах);
• количество пациентов, у которых отмечено снижение массы тела на 10% и более (в процентах);
• изменение окружности талии (ОТ) (в сантиметрах).

В исследовании участвовало 60 пациентов, у которых ожирение было диагностировано впервые или ранее (при этом была проведена немедикоментозная или медикаментозная терапия, препараты для снижения массы тела были отменены не менее чем за 30 дней до включения в настоящее исследование), диагностирован СД 2 типа с адекватным контролем заболевания и которые не принимают гипогликемических лекарственных средств.

Критерии включения пациентов в исследование:

• ожирение – ИМТ ≥ 30 кг/м²;
• возраст от 18 до 65 лет;
• письменное согласие пациента на участие в исследовании;
• согласие придерживаться надежных методов контрацепции на протяжении всего исследования – для женщин с сохраненным потенциалом деторождения.

Критерии исключения пациентов из исследования:

• снижение масса тела более чем на 4 кг за последние 3 месяца;
• в анамнезе инфаркт миокарда, аортокоронарное шунтирование или чрезкожная транслюминальная коронарная ангиопластика, острый коронарный синдром или цереброваскулярное событие менее чем за 3 месяца до скрининга;
• неконтролируемая артериальная гипертензия (диастолическое АД выше 99 мм рт. ст., а систолическое выше 159 мм рт. ст.);
• декомпенсированная застойная сердечная недостаточность;
• синдром хронической мальабсорбции, холестаз;
• клинически значимые отклонения лабораторных показателей (аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, гаммаглутамилтрансферазы, щелочной фосфатазы, гематологических креатинина, билирубина);
• активные желудочно-кишечные заболевания или заболевания печени (например, пептическая язва, панкреатит, цирроз, гепатит, желчнокаменная болезнь, диарея или хронические запоры);
• послеоперационный спаечный процесс в брюшной полости;
• оперативные вмешательства на желудке с целью снижения массы тела;
• почечная недостаточность с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин;
• нарушение аппетита (например, булимия, анорексия);
• алкоголизм или наркотическая зависимость;
• эндокринные заболевания, кроме компенсированного СД 2 типа (уровень глюкозы натощак менее 6,5 ммоль/л), не требующие назначения сахароснижающей терапии и заместительной терапии левотироксином;
• гиперчувствительность к исследуемым препаратам или их компонентам или другие аллергические заболевания, которые могут препятствовать проведению терапии во время исследования;
• клинически значимые патологические состояния, которые могут влиять на приверженность лечению или на выживаемость пациента (злокачественные новообразования, тяжелые хронические заболевания, психические заболевания);
• беременность и период лактации;
• прием препаратов, не допустимых исследованием;
• прием препаратов для коррекции ожирения или препаратов, исключаемых данным исследованием, менее чем за 30 дней до включения в исследование;
• отказ сотрудничать с конкретным исследователем;
• участие в другом исследовании за 30 дней до включения в настоящее исследование.

Исследование состояло из двух этапов. На первом этапе проводилась немедикаментозная терапия ожирения. Длительность – 2 недели. В этот период пациенты получали консультации по низкокалорийной диете, которую должны были соблюдать на протяжении всего исследования. Для каждого пациента были рассчитаны ежедневные энергетические потребности.

На втором этапе – продолжительность 12 недель – в дополнение к немедикаментозной терапии назначен орлистат.

В период исследования было запланировано 6 визитов. В рамках первого визита проведен скрининг для проверки соответствия пациентов критериям включения/невключения, а также проведено распределение больных на группы А и Б методом простой рандомизации. Рандомизационный номер (код) присваивался пациентам методом генерации случайных чисел с использованием статистической программы SPSS Statistics 19.0. В оставшиеся 5 визитов оценивали параметры эффективности и безопасности, а также проверяли соблюдение пациентами рекомендаций по лечению (приверженность лечению).

Пациенты группы А (n = 40) получали по 120 мг препарата Листата 3 раза в день, пациенты группы Б (n = 20) – по 120 мг препарата Ксеникал также 3 раза в день. Препараты принимались с основными приемами пищи во время или сразу после еды. Перевод пациентов из одной группы в другую или какое-либо изменение активной терапии были запрещены.

Скрининг показал, что исходная масса тела в группах А и Б достоверно не различалась – 96,19 ± 15,07 и 98,93 ± 16,69 кг соответственно (p = 0,524). Анализ динамики средней массы тела на первом этапе продемонстрировал, что данный показатель статистически значимо (p < 0,005) уменьшился в группе А до 95,80 ± 15,15 кг, а в группе Б –  до 98,54 ± 16,48 кг. Таким образом, масса тела в группах А и Б снизилась на 0,39 ± 0,47 и 0,39 ± 0,48 кг соответственно (p = 0,985).

На втором этапе исследования снижение массы тела в группе А с 95,80 ± 15,15 кг до 90,84 ± 15,21 кг и в группе Б с 98,54 ± 16,48 кг до 93,44 ± 15,33 кг происходило относительно равномерно и имело характер устойчивой статистически значимой тенденции (p < 0,001). По окончании 12-й недели активной терапии показатели изменения массы тела у пациентов в группах А и Б статистически значимо не различались – -4,97 ± 2,18 и -5,10 ± 2,22 кг соответственно (p = 0,823).

В результате комплексного лечения ожирения (соблюдение диеты, умеренные физические нагрузки и прием орлистата) у всех пациентов было зарегистрировано снижение массы тела. Достоверных различий показателей в группах А и Б выявлено не было. Снижение массы тела в период терапии в группе А составило 5,29 ± 2,36%, в группе Б – 5,14 ± 1,92%. Различия показателей между терапевтическими группами оказались статистически незначимыми (p = 0,80).

Индивидуальные значения снижения массы тела более чем на 5% достигнуты у 22 (55%) пациентов в группе А и 12 (60%) пациентов в группе Б (p = 0,71). Снижение массы тела относительно исходных значений более чем на 10% было достигнуто только у 1 (2,5%) пациента группы А. Процентное соотношение пациентов, в разной степени ответивших на терапию, оказалось статистически незначимым.

Индекс массы тела пациентов на момент скрининга в группе А составил 35,90 ± 5,33 кг/м², в группе Б – 36,87 ± 4,51 кг/м² (p = 0,492), в начале терапии – 35,76 ± 5,36 и 36,73 ± 4,49 кг/м² соответственно, а в конце ИМТ достоверно (p < 0,001) снизился в группе А до 33,91 ± 5,47 кг/м2, в группе Б – до 34,84 ± 4,27 кг/м² (p = 0,508) (таблица).

Числовые значения ОТ пациентов в группах А и Б на скрининге были сопоставимы – 104,49 ± 11,64 и 107,90 ± 11,19 см соответственно (p = 0,28). На начало активной терапии ОТ в среднем составила в группе А 104,35 ± 11,61 см, а в группе Б – 107,60 ± 10,86 см (p = 0,30). По окончании терапии ОТ в группах А и Б имела статистически значимую (p < 0,001) тенденцию к уменьшению и составила 100,30 ± 11,97 и 103,75 ± 10,78 см соответственно (p = 0,28). Таким образом, за время терапии ОТ в группе А уменьшилась на 4,05 ± 2,43 см, в группе Б – на 3,85 ± 1,84 см. Различие значений в группах не было статистически значимым (p = 0,75).

За период исследования только у 13 пациентов (21,7%) были зарегистрированы нежелательные явления: 10 побочных эффектов у 7 (17,5%) пациентов группы А и 8 – у 5 (25%) пациентов группы Б.

Клинически значимых изменений лабораторных параметров выявлено не было. Все нежелательные явления, которые исследователи признали связанными с приемом препарата, были со стороны ЖКТ. Степень их выраженности квалифицирована как легкая.

Таким образом, препарат Листата в результате сравнительного исследования продемонстрировал полную терапевтическую эквивалентность препарату Ксеникал. При этом на фоне приема препарата Листата отмечались лучшая переносимость и меньшее количество побочных эффектов.