Новое в лечении high grade серозного рака яичников

Введение

В структуре смертности эпителиальный рак яичников занимает первое место среди онкогинекологических заболеваний [1]. У большинства пациенток рак яичников диагностируется уже на распространенных стадиях – IIB–IV, согласно классификации Международной федерации гинекологии и акушерства (FIGO), когда в опухолевый процесс вовлечены брюшная полость и другие органы [2]. Это во многом объясняет плохой прогноз данной патологии.

Эпителиальный рак яичников, на долю которого приходится 90% первичных опухолей яичников, относится к гетерогенным заболеваниям и имеет несколько гистологических подтипов: серозная, муцинозная, эндометриоидная, светлоклеточная, переходноклеточная аденокарцинома (опухоль Бреннера), смешанные и недифференцированные аденокарциномы [2].

Канцерогенез эпителиального рака яичника до конца не ясен. Согласно дуалистической модели канцерогенеза, рак яичников можно разделить на две категории – опухоли 1-го и 2-го типа [3]. Опухоли 1-го типа, к которым относятся высокодифференцированные серозные, муцинозные, эндометриоидные и светлоклеточные карциномы, а также опухоль Бреннера, имеют латентное течение и характеризуются мутациями генов, участвующих в сигнальных путях KRAS, BRAF, PTEN, PIK3CA, CTNNB1, ARID1A и PPP2R1A [3]. Опухоли 2-го типа (низкодифференцированные серозные, эндометриоидные и недифференцированные карциномы) считаются наиболее распространенными. Они агрессивны, генетически крайне нестабильны и обычно диагностируются на поздней стадии [3]. При опухолях 2-го типа редко выявляются мутации, характерные для опухолей 1-го типа, в то время как мутации р53 и BRCA встречаются достаточно часто [3, 4]. Согласно данным недавних популяционных исследований [5], мутации генов BRCA1 и BRCA2, свидетельствующие о повышенной предрасположенности к раку, регистрируются приблизительно в 26% случаев эпителиального рака яичников. BRCA1 и BRCA2 кодируют белки, которые играют важную роль в репарации двухцепочечной ДНК. При спорадическом раке яичников имеют место соматические мутации BRCA и различные эпигенетические инактивации этих генов [6, 7].

При эпителиальном раке яичников начальных стадий, ограниченном яичниками и органами малого таза (стадии I–IIA FIGO), проводится циторедуктивная операция [8]. В 70% случаев удается добиться продолжительной ремиссии, однако в 30% случаев в первые два года развивается рецидив заболевания [8].

Современное первичное лечение при распространенных стадиях (IIB–IV FIGO) эпителиального рака яичников предполагает проведение циторедуктивной операции с комбинированной химиотерапией карбоплатином и паклитакселом [8]. Хотя большинство пациенток достигает ремиссии в первой линии химиотерапии, у большинства (70–80%) развивается рецидив заболевания [2, 9].

Химиотерапия при рецидиве рака яичников предусматривает использование комбинированных схем на основе препаратов платины для пациенток с рецидивом заболевания более шести месяцев после завершения химиотерапии первой линии и последовательное применение цитотоксических препаратов в монорежиме для пациенток с рецидивом, который развился ранее чем через шесть месяцев после завершения химиотерапии первой линии [2].

Не так давно арсенал препаратов расширился за счет добавления таргетных препаратов, в частности бевацизумаба, гуманизированного моноклонального антитела против фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), и пероральных ингибиторов поли(АДФ-рибоза)полимеразы (PARP). Что касается эпителиального рака яичников, бевацизумаб одобрен в комбинации:

• с карбоплатином/паклитакселом для первичного лечения рака яичников стадий IIIB, IIIC и IV;
• карбоплатином/гемцитабином для лечения первого рецидива, чувствительного к препаратам платины, ранее не леченного антиангиогенной терапией;
• паклитакселом, топотеканом или пегилированным липосомальным доксорубицином (PLD) для лечения платинорезистентных рецидивов после не более чем двух предыдущих режимов химиотерапии, ранее не леченных антиангиогенными препаратами [10].

Олапариб – первый ингибитор PARP зарегистрирован в Европейском союзе и России в монорежиме в качестве поддерживающего лечения пациенток с чувствительным к платине рецидивом BRCA-мутированного (герминального и/или соматического) рака яичников низкой степени злокачественности, у которых зафиксирован полный или частичный ответ на платиносодержащую химиотерапию [11].

Введение таргетных препаратов значительно расширило возможности лечения и способствовало разработке индивидуальных стратегий лечения рака яичников. Знание BRCA-мутационного анализа стало необходимым для выбора терапевтических опций.

Оперативное лечение

Циторедуктивная хирургия при раке яичников играет двоякую роль: используется не только для диагностики и постановки диагноза, но и в качестве терапевтического лечения [2]. Целью первичной операции является удаление всех видимых очагов заболевания. Объем остаточной опухоли служит независимым прогностическим фактором общей выживаемости. Отсутствие макроскопической остаточной опухоли значительно снижает риск рецидива [8]. Неоадъювантная химио­терапия с последующей интервальной циторедукцией не приносит такой пользы в отношении выживаемости, как первичная циторедукция [12].

Предварительные данные III фазы исследования позволяют предположить, что операция может быть повторена с преимуществом в выживаемости без прогрессирования (ВБП) у отобранных пациенток с рецидивом, чувствительным к препаратам платины. В исследовании AGO DESKTOP III/ENGOT ov20 повторные циторедуктивные операции ассоциировались с клинически значимым 5,6-месячным увеличением ВБП [13].

Доказательства роли гипертермической внутрибрюшинной химиотерапии (HIPEC) после интервальных циторедуктивных операций ограниченны. В исследование III фазы были включены 245 пациенток, у которых отмечалась по крайней мере стабилизация заболевания после трех циклов неоадъювантной химиотерапии с карбоплатином и паклитакселом с последующей циторедуктивной операцией с HIPEC и без нее. По сравнению с пациентками группы только циторедуктивной операции у пациенток с HIPEC наблюдалась более длительная ВБП (относительный риск (ОР) 0,66; 95%-ный доверительный интервал (ДИ) 0,50–0,87) и общая выживаемость (ОР 0,67; 95% ДИ 0,48–0,94) [14]. Частота тяжелых побочных эффектов была схожей в обеих группах. По этим показаниям рекомендуют выполнять HIPEC только в центрах, имеющих большой опыт использования данной методики, или в рамках клинических исследований.

Первая линия химиотерапии

Комбинация карбоплатина (AUC) 5–6 и паклитаксела (175 мг/м²) остается стандартом первой линии химиотерапии, несмотря на неутешительные результаты при долгосрочном наблюдении в регистрационных исследованиях, продемонстрировавших высокую частоту рецидивов (70–80%) в течение первых двух лет [8].

За последние два десятилетия были скрупулезно изучены альтернативные пути лечения, но указанный химиотерапевтический режим убедительно зарекомендовал себя в качестве превосходной стандартной комбинации [8, 15–18]. Приемлемые альтернативы включают еженедельный паклитаксел с карбоплатином один раз в три недели, добавление бевацизумаба к трехнедельному карбоплатину/паклитакселу и внутрибрюшинную терапию [8, 16, 17].

Недавно были опубликованы результаты исследования SOLO1, на основании которых может быть определен новый стандарт лечения первой линии для женщин с мутациями BRCA 1/2. SOLO1 – первое двойное слепое рандомизированное проспективное исследование III фазы, в котором у пациенток с III–IV стадией заболевания и мутацией BRCA оценивали эффективность поддерживающей терапии олапарибом после первой линии химиотерапии [18]. В исследовании участвовала 391 пациентка с серозным или эндометриоидным раком яичников high grade с полным или частичным ответом после химиотерапии первой линии. Пациентки в соотношении 2:1 были рандомизированы в группы олапариба 300 мг/сут (n = 260) и плацебо (n = 131) в течение двух лет. Первичной конечной точкой оценки эффективности лечения служила ВБП от начала рандомизации, вторичными – ВБП2 (время от рандомизации до второго прогрессирования), общая выживаемость и качество жизни. Медиана наблюдения составила 41 месяц. ВБП2 была значительно лучше у пациенток, получавших олапариб (медиана ВБП2 составила 41,9 месяца для плацебо, медиана в группе олапариба не достигнута (ОР 0,50; 95% ДИ 0,35–0,72; p = 0,0002)). Клинически значимых изменений качества жизни между группами не установлено. Только 12% пациенток прекратили прием олапариба из-за токсичности [18].

Химиотерапия второй линии

Цель лечения второй линии терапии при возникновении рецидива – продлить выживаемость, отложить симптоматическое прогрессирование заболевания, а также улучшить качество жизни больных. Серозный гистотип, наличие мутаций BRCA, размер опухоли и количество метастазов служат независимыми прогностическими факторами ответа на химиотерапию второй линии. Важнейшая проблема при рецидивировании – время начала лечения второй линии. Установлено, что раннее начало второй линии, вызванное биохимическим рецидивом (то есть повышенным уровнем CA 125), не улучшает отдаленные результаты лечения [19].

В настоящее время доступны разные варианты лечения рецидивов рака яичников. По традиции выбор обусловлен чувствительностью к терапии на основе препаратов платины. Пациенткам, чувствительным или частично чувствительным к препаратам платины (чувствительность определяется соответственно интервалом без платины > 12 или 6–12 месяцев), рекомендуется комбинированная платиносодержащая химиотерапия [8]. Пациенткам, резистентным к препаратам платины, доступны несколько вариантов лечения неплатиновой терапией в монорежиме. Таргетная терапия способна улучшить результаты в этой трудной для лечения когорте больных.

Таргетная терапия. Антиангиогенные препараты

Эффективность и безопасность бевацизумаба в комбинации с химиотерапией при раке яичников оценивали в различных условиях – в первой линии (GOG-0218, исследования ICON7) [20, 21], при лечении рецидива у пациенток, чувствительных к препаратам платины (исследование OCEANS) [22, 23], а также при платинорезистентных рецидивах (исследование AURELIA) [24]. Показано, что в целом добавление беваци­зумаба к химиотерапии увеличивает ВБП. При этом профиль переносимости приемлемый, качество жизни сохраняется.

В исследовании GOG-0218 1873 женщины с эпителиальным раком яичников III или IV стадии были рандомизированы на три группы [20]. Во всех группах было предусмотрено шесть циклов стандартной первой линии химиотерапии (карбоплатин/паклитаксел). Схема контрольного лечения включала химиотерапию с добавлением плацебо ко второму курсу в течение 22 циклов. Пациентки второй группы получали химиотерапию с добавлением бевацизумаба со второго по шестой цикл в дозе 15 мг/кг и плацебо с седьмого по 22-й курс лечения. В третьей группе бевацизумаб добавляли к химиотерапии со второго по шестой цикл, далее назначали бевацизумаб в поддерживающем режиме с седьмого по 22-й цикл. Медиана ВБП составила 10,3 месяца в конт­рольной группе, 11,2 месяца – в группе бевацизумаба с химиотерапией и 14,1 месяца – в группе поддерживающего введения бевацизумаба (ОР 0,717; 95% ДИ 0,625–0,824; p < 0,001) с добавлением бевацизумаба во всех группах. Разница в ВБП между контрольной группой и группой бевацизумаба с химиотерапией была несущественной. Это означает, что лечение бевацизумабом должно быть продолжено после химиотерапии в поддерживающем режиме. Значительных различий в общей выживаемости среди трех групп не зафиксировано. Добавление бевацизумаба было связано с более неблагоприятными нежелательными явлениями (гипертония и токсичность со стороны желудочно-кишечного тракта), но снижения качества жизни при добавлении бевацизумаба не отмечалось.

В исследовании OCEANS с участием 484 пациенток с чувствительным к платине рецидивом эпителиального рака яичников медиана ВБП составила 12,4 месяца с добавлением бевацизумаба (15 мг/кг) к карбоплатину и гемцитабину и 8,4 месяца в группе только химиотерапии (ОР 0,484; 95% ДИ 0,388–0,605; p < 0,001) [22]. Анализ результатов общей выживаемости не выявил существенных различий между группами (медиана в группе бевацизумаба составила 33,6 месяца, только химиотерапии – 32,9 месяца) [23]. Неожиданных побочных явлений после длительного применения бевацизумаба не зафиксировано.

Во всех стандартах химиотерапия паклитакселом и карбоплатином с добавлением бевацизумаба с последующей поддерживающей монотерапией бевацизумабом рекомендована в качестве первой линии лечения high grade серозного рака яичников [8]. Во второй линии бевацизумаб одобрен для лечения платиночувствительного рецидива рака яичников в комбинации с химиотерапией и при платинорезистентном рецидиве.

Ингибиторы PARP

Репарация повреждения ДНК важна для поддержания геномной стабильности. Белки, кодируемые генами BRCA1 и BRCA2, участвуют в восстановлении разрыва двухцепочечной ДНК. Из-за утраты этими генами функции опухолевые клетки становятся более зависимыми от альтернативного пути восстановления ДНК – механизма восстановления одноцепочечной ДНК. PARP является одним из главных компонентов репарации одноцепочечной ДНК, и его ингибирование предотвращает полностью функцию восстановления ДНК в раковых клетках с дефицитом BRCA после повреждения, вызванного химиотерапией [25, 26].

Эффективность олапариба в качестве поддерживающей терапии продемонстрирована в рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании II фазы (исследование 19) и III фазы (SOLO2/ENGOT ov21) [27–29]. В исследовании 19 с участием 265 пациенток с платиночувствительным рецидивом high grade серозного рака яичников монотерапия олапарибом 400 мг два раза в день (пероральная капсула) имела преимущество перед плацебо и характеризовалась более длительной медианой ВБП (8,4 против 4,8 месяца; ОР 0,35; 95% ДИ 0,25–0,49; p < 0,001) [27]. Cущественной разницы между группами в общей выживаемости не зафиксировано. Нежелательные явления (тошнота, усталость, рвота и анемия) чаще регистрировались в группе олапариба и были в основном 1-й или 2-й степени токсичности. Запланированный анализ по статусу мутации BRCA показал, что пациентки с чувствительным к платине рецидивом серозного рака яичников с мутацией BRCA оказались в выигрыше от лечения олапарибом [28]. В BRCA-мутированной группе медиана ВБП на фоне применения олапариба составила 11,2 месяца, при использовании плацебо – 4,3 месяца (ОР 0,18; 95% ДИ 0,10–0,31; p < 0,0001). Медиана времени до первой последующей терапии или смерти (TFST) и медиана времени до второй последующей терапии или смерти (TSST) также были проанализированы и составили 15,6 месяца при использовании олапариба, 6,2 месяца на фоне применения плацебо (ОР 0,33; 95% ДИ 0,22–0,50; p < 0,0001), 23,8 против 15,2 месяца (ОР 0,44; 95% ДИ 0,29–0,67; p = 0,00013) у пациенток с мутацией BRCA. Окончательный анализ общей выживаемости после смерти 203 (77%) из 265 пациенток в исследовании 19 после более чем пятилетнего последующего наблюдения выявил более продолжительную общую выживаемость BRCA-мутированных больных, получавших поддерживающую терапию олапарибом. Однако различия между группами не достигли статистической значимости [29].

Эффективность олапариба (таблетированная форма 300 мг два раза в день) в качестве поддерживающей терапии была также подтверждена в исследовании SOLO2/ENGOT ov21 с участием 295 пациенток с платиночувствительным рецидивом BRCA-ассоциированного рака яичников, получивших по крайней мере две линии предшествующего лечения [30]. На основании данных исследования 19 и SOLO2/ENGOT ov21 олапариб рекомендован как поддерживающая терапия женщинам с BRCA-мутацией [8].

Анализ мутационного статуса BRCA

Всем женщинам с диагнозом немуцинозной, непограничной, эпителиальной опухоли яичников, маточной трубы или первичного рака брюшины рекомендуется оценка мутационного статуса BRCA [31]. Генетическое тестирование – это не только диагностическая процедура, но также руководство к выбору терапевтического подхода и проведению профилактики рака у родственников больных раком яичников [31]. Положительный результат у здоровых родственниц может действительно способствовать более точному и частому мониторингу, профилактике (мастэктомия и профилактическая сальпингоофорэктомия) с преимуществами с точки зрения снижения риска рака яичников, маточной трубы и брюшины [32].

Больным раком яичников целесообразно проводить положительный генетический тест, поскольку прогноз у них более благоприятный (m-BRCA), а наличие мутаций BRCA является предиктором лекарственной чувствительности к терапевтическим комбинациям с препаратами платины и ингибиторами PARP [32]. Утвержденные процедуры для тестирования мутаций герминальных линий в периферической крови доступны.

Согласно данным Атласа генома рака (TCGA), примерно 50% high grade серозного рака яичников характеризуются нарушением гомологичной рекомбинации (HRD). Предполагается, что путь гомологичной рекомбинации для репарации ДНК – нарушение вследствие не только герминальной и соматической BRCA-мутации, но и мутации в других генах [33, 34]. Эти изменения механизмов репарации ДНК также известны как BRCA-подобный синдром, что указывает на сходство с признаками, встречающимися при раке яичников с мутациями BRCA.

Алгоритм лечения платиночувствительных рецидивов рака яичников

Выбирая тактику ведения пациенток с платиночувствительным рецидивом рака яичников, необходимо учитывать предшествующее лечение бевацизумабом в первой линии и мутационный статус BRCA.

BRCA-мутационный статус – первый прогностический маркер, определяющий терапевтические опции при раке яичников. Олапариб является терапией выбора для поддерживающего лечения пациенток с m-BRCA, которые достигли частичного или полного ответа на фоне платиносодержащей химиотерапии [11]. Прежде чем решать вопрос о назначении олапариба при наличии полисерозитов и выраженных жалоб у больных, BRCA-мутированным пациенткам, ранее не получавшим бевацизумаб, в отсутствие противопоказаний к антиангиогенной терапии может быть предложен бевацизумаб во второй линии.

В исследовании OCEANS пациентки с очень большим распространением заболевания и наличием полисерозитов (например, при наличии асцита и/или плеврального выпота), которые не получали бевацизумаб в комбинации с химиотерапией в первой линии, продемонстрировали лучшие результаты при добавлении бевацизумаба к химиотерапии второй линии [22, 23].

У пациенток с платиночувствительным рецидивом рака яичников с диким типом BRCA алгоритм лечения второй линии также зависит от предыдущего применения беваци­зумаба. Опции второй линии включают комбинированную химиотерапию на основе препаратов платины для тех, кто уже получал бевацизумаб в первой линии. Для пациенток, ранее не получавших бевацизумаб, вторая линия предусматривает его добавление к комбинации «карбоплатин/гемцитабин» по показаниям EMA или комбинацию на основе платины без добавления бевацизумаба, если он противопоказан [10].

Выводы и перспективы

Добавление таргетной терапии (антиангиогенные препараты и ингибиторы PARP) к схеме лечения больных раком яичников способствовало повышению эффективности терапии.

Анализ мутационного статуса BRCA позволил сделать первый шаг на пути к индивидуальным стратегиям ведения больных раком яичников. Этот анализ является решающим и должен проводиться на момент постановки диагноза всем пациенткам.

Особый интерес представляет комбинация ингибиторов PARP и антиангио­генных агентов [35, 36]. При лечении ингибиторами PARP важно понимать механизмы, приводящие к развитию их резистентности. Будущие исследования должны сосредоточиться на оптимизации переносимости и оценке результатов лечения, включая качество жизни. Это позволит понять последствия и преимущества длительного целенаправленного поддерживающего лечения перед перемежающейся химиотерапией.

Наконец, с учетом результатов исследования SOLO1 будущие исследования призваны прояснить роль ингибиторов PARP после предшествующего лечения ингибиторами PARP.