количество статей
4822
вход
Медицинский форум

Новые Российские рекомендации по артериальной гипертонии: выбор терапии в различных клинических ситуациях

Подготовила В. Павлова
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Кардиология и Ангиология" №1
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии
7 октября 2008 г. в рамках Всероссийского Конгресса кардиологов состоялся симпозиум «Новые Российские рекомендации по артериальной гипертонии: выбор терапии в различных клинических ситуациях», организованный секцией артериальной гипертонии ВНОК в партнерстве с ОАО «Фармацевтический завод ЭГИС». Перед коллегами выступили ведущие ученые-кардиологи: И.Е. Чазова, М.В. Шестакова, Д.В. Небиеридзе, О.А. Штегман, В.В. Якусевич, О.Н. Ткачева. 
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: гипертония, метаболический синдром, давление, диабет, рамиприл, Хартил
7 октября 2008 г. в рамках Всероссийского Конгресса кардиологов состоялся симпозиум «Новые Российские рекомендации по артериальной гипертонии: выбор терапии в различных клинических ситуациях», организованный секцией артериальной гипертонии ВНОК в партнерстве с ОАО «Фармацевтический завод ЭГИС». Перед коллегами выступили ведущие ученые-кардиологи: И.Е. Чазова, М.В. Шестакова, Д.В. Небиеридзе, О.А. Штегман, В.В. Якусевич, О.Н. Ткачева. 
И.Е. Чазова,  д.м.н., профессор, РКНПК Росздрава РФ
И.Е. Чазова, д.м.н., профессор, РКНПК Росздрава РФ
В.М. Шестакова, д.м.н., профессор Эндокринологический научный центр Росмедтехнологий
В.М. Шестакова, д.м.н., профессор Эндокринологический научный центр Росмедтехнологий
Д.В. Небиеридзе,  д.м.н., профессор, ГНИЦ ПМ МЗ РФ
Д.В. Небиеридзе, д.м.н., профессор, ГНИЦ ПМ МЗ РФ
О.А. Штегман, к.м.н., доцент,  Красноярская государственная медицинская академия
О.А. Штегман, к.м.н., доцент, Красноярская государственная медицинская академия
В.В. Якусевич, д.м.н., профессор  Ярославская государственная медицинская академия
В.В. Якусевич, д.м.н., профессор Ярославская государственная медицинская академия
О.Н. Ткачева, д.м.н., профессор, МГМСУ
О.Н. Ткачева, д.м.н., профессор, МГМСУ

Артериальная гипертония и метаболический синдром

Основным признаком метаболического синдрома является центральный, или абдоминальный, тип ожирения. Эксперты ВНОК рекомендуют определять его по окружности талии (если превышает 80 см у женщин и 94 см – у мужчин). Для того чтобы установить диагноз метаболического синдрома, необходимо наличие еще как минимум двух дополнительных признаков из перечисленных: артериальное давление выше 140/90 мм рт. ст., уровень триглицеридов, превышающий 1,7 ммоль/л, уровень холестерина высокой плотности менее 1 ммоль/л у мужчин и менее 1,2 ммоль/л у женщин, либо уровень холестерина и липопротеидов низкой плотности, превышающий 3 ммоль/л, уровень глюкозы, определяемой натощак в венозной крови, больше 6,1 ммоль/л, либо нарушение толерантности к глюкозе, когда уровень гипергликемии составляет от 7,8 до 11,1 ммоль/л.

Для облегчения подходов к терапии пациентов, у которых имеется артериальная гипертония, метаболический синдром и умеренная степень риска сердечно-сосудистых заболеваний, экспертами ВНОК были предложены следующие алгоритмы. В первую очередь нужно определить степень тяжести артериальной гипертонии, затем – факторы риска. Если индекс массы тела меньше 27 кг/м2, то рекомендуется немедикаментозное лечение ожирения, если индекс массы тела больше 27 кг/м2, то лечение ожирения нужно проводить с помощью медикаментозной терапии. Если через три месяца наблюдения достигается целевой уровень артериального давления, необходимо продолжать тактику, которая выбрана на предыдущем этапе. Если цифры артериального давления не снижаются – подбирать антигипертензивную терапию. Если целевые уровни липидов не достигнуты, необходимо назначать гиполипидемическую терапию, а при невозможности достичь целевого уровня глюкозы – сахароснижающие препараты.

При лечении метаболического синдрома препаратами выбора являются следующие группы гипотензивных препаратов: ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина 2 и антагонисты кальция. Эти препараты уменьшают выраженность гипертрофии левого желудочка, включая ее фиброзный компонент, и предотвращают снижение функции почек.

Один из самых современных ингибиторов АПФ – это Хартил (рамиприл). Рамиприл – препарат с мощной доказательной базой. Так, в ходе исследования HOPE было получено значительное снижение риска сахарного диабета при назначении рамиприла больным с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с группой, которая не принимала этот препарат.

Каждый исследователь хочет получить собственный опыт применения лекарственного средства. Поскольку в нашей стране широко представлен препарат Хартил, мы решили провести самостоятельное исследование, которое назвали «Харизма». Целью исследования было оценить гипотензивные эффекты Хартила, назначаемого в разное время суток в течение 16 недель в качестве монотерапии или в комбинации с гидрохлортиазидом у больных артериальной гипертонией первой и второй степени с избыточной массой тела.

В исследовании приняли участие 68 человек. Больные из первой группы получали препарат в утренние часы, из второй – в вечерние. Хартил назначался в дозе 5 мг в течение недели, при необходимости доза увеличивалась до 10 мг. Если целевые уровни АД не были достигнуты, к терапии добавлялось 12,5 мг гидрохлортиазида, доза гидрохлортиазида могла быть увеличена до 25 мг.

Группа больных, которым препарат назначался в вечерние часы, отличалась от группы утреннего приема Хартила. Артериальное давление пациентов из группы вечернего приема группы было исходно выше. Но за 16 недель систолическое давление у этих больных сначала сравнялось с показателями из группы утреннего приема. К концу наблюдения группы достоверно не различались по показателям уровня систолического и диастолического артериального давления. К концу исследования артериальное давление достоверно снизилось и в группе утреннего, и в группе вечернего приема и его показатели достигли целевых результатов.

Кроме того, были проанализированы дополнительные свойства препарата Хартил. В обеих группах достоверно снижался уровень микроальбуминурии. По этому показателю не было достоверных различий между группами утреннего и вечернего приема препарата. Динамика биохимических показателей при приеме препарата Хартил была следующей: уровень кальция не менялся за время наблюдения, уровень креатинина снизился. При этом не было достоверных различий между группами по этим показателям. При приеме препарата Хартил, у больных также снижался уровень мочевой кислоты.

Уровень глюкозы достоверно не менялся, а вот уровень общего холестерина и триглицеридов при назначении Хартила значительно снижался. Это является очень важным свойством препарата Хартил.

Таким образом, если у пациентов имеется артериальная гипертония и метаболический синдром, необходимо назначение препаратов с благоприятным действием на биохимические показатели, которыми являются в первую очередь ингибиторы АПФ. Из этой группы необходимо назначать современные лекарственные средства, доказавшие свою эффективность и безопасность в ходе зарубежных и отечественных исследований, такие как Хартил.

Артериальная гипертония и сахарный диабет

Основными причинами высокой инвалидизации и смертности больных сахарным диабетом с сопутствующей артериальной гипертонией являются ишемическая болезнь сердца, острый инфаркт миокарда, нарушения мозгового кровообращения, терминальная почечная недостаточность. Установлено, что повышение диастолического артериального давления на каждые 6 мм рт. ст. увеличивает риск развития ишемической болезни сердца на 25%, а риск развития инсульта – на 40%. Скорость наступления терминальной почечной недостаточности при неконтролируемом артериальном давлении повышается в 3-4 раза. Поэтому крайне важно своевременно распознавать и диагностировать как сахарный диабет, так и присоединившуюся к нему артериальную гипертензию для того, чтобы вовремя назначить соответствующее лечение.

Выбор антигипертензивной терапии у больных сахарным диабетом является сложной задачей, поскольку это заболевание накладывает целый ряд ограничений к применению того или иного лекарственного средства. Антигипертензивные препараты, используемые в практике лечения больных сахарным диабетом, должны отвечать повышенным требованиям: обладать высокой антигипертензивной активностью при минимуме побочных эффектов, не влиять на углеводный и липидный обмены, обладать кардиопротективным и нефропротективным действием, не ухудшать течение других (не сосудистых) осложнений сахарного диабета.

Ингибиторы АПФ более значимо снижают риск сердечно-сосудистых и нефрологических осложнений у больных СД, чем другие группы антигипертензивных препаратов. Максимальным профилактическим эффектом обладает рамиприл. Результаты многих международных исследований, таких как CAPP, ABCD, FACET, BENEDICT, HOPE и других, демонстрируют, что рамиприл наиболее эффективно снижает риск сердечно-сосудистых и нефрологических осложнений у больных СД.

Остановимся на исследовании HOPE. Цель исследования – определить степень снижения заболеваемости и смертности при добавлении рамиприла и витамина Е к стандартной терапии пациентов высокого риска с сохраненной функцией ЛЖ. В него были включены 9297 мужчин и женщин, возраст – 55 лет и старше. Критерии включения: наличие ИБС, нарушение мозгового кровообращения в анамнезе, заболевания периферических артерий, диабет в сочетании с любым другим фактором риска.

Через 4,5 года наблюдения оказалось, что уровень артериального давления в группе рамиприла по сравнению с плацебо снижался незначительно. Однако эффект от этого снижения был колоссальный: уменьшение количества ИМ, инсультов, сердечно-сосудистой смертности – на 20%, осложнений диабета – на 10%. Важным результатом этого исследования является то, что возникновение новых случаев диабета в группе рамиприла снизилось на 34%.

Анализируя результаты международных и отечественных исследований, Минздравом РФ зарегистрирован реестр показаний к применению ингибиторов АПФ, в котором только рамиприл зарегистрирован по всем показаниям: АГ, ХСН, дисфункция ЛЖ после ИМ, профилактика сердечно-сосудистых событий, диабетические и недиабетические нефропатии. В России хорошо изучен препарат Хартил, именно поэтому он является необходимым средством для предотвращения сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом.

Ангиопротекция – дополнительная цель антигипертензивной терапии

Необходимость длительной, по существу пожизненной, медикаментозной терапии артериальной гипертензии в настоящее время не вызывает сомнений. Конечная цель антигипертензивной терапии заключается не только в снижении уровня повышенного артериального давления, но и в том, чтобы замедлить у больных прогрессирование атеросклероза, снизить повышенный риск развития мозгового инсульта, инфаркта миокарда, сердечной и почечной недостаточности и по возможности предотвратить преждевременную смерть от сердечно-сосудистых заболеваний.

Мне бы хотелось акцентировать внимание на базовой части исследования HOPE. В нем участвовали пациенты с атеросклерозом различной локализации (перенесенный инфаркт миокарда, стенокардия напряжения, коронарная ангиопластика, инсульты, периферический атеросклероз). В ходе исследования оценивался долгосрочный протективный эффект рамиприла в дополнении к стандартной терапии у пациентов с сохраненной функцией ЛЖ (без СН).

Дозу рамиприла титровали от минимальной – 2,5 мг, до максимальной – 10 мг. Большинство пациентов на протяжении всего времени проведения эксперимента принимали максимальную дозу.

У пациентов, принимавших рамиприл, риск развития инфаркта миокарда снизился на 21%, инсульта – на 32%, хронической сердечно-сосудистой недостаточности – на 23%. Причем такой эффект рамиприла нельзя объяснить антигипертензивным действием, поскольку снижение АД на фоне приема препарата было незначительным.

Еще одно исследование, подтверждающее влияние рамиприла на толщину комплекса интима-медиа сонных артерий, – SEKURE. В ходе плацебо контролируемого исследования разные группы больных получали две дозы рамиприла: 2,5 мг и 10 мг. Наиболее значимое утолщение комплекса интима-медиа, а, следовательно, и замедление развития атеросклероза наблюдалось в группе, принимавшей рамиприл в дозе 10 мг.

Все это доказывает, что достоверное снижение риска развития атеросклероза при приеме рамиприла зависит не от антигипертензивного действия, а обусловлено его ангиопротекторным (антиатерогенным) эффектом.

Рамиприл включен в рекомендации по лечению стабильной стенокардии ROK 2006 года, где впервые ингибитор АПФ (рамиприл) был предложен для снижения риска осложнений и улучшения прогноза пациента. Но если в Европейских рекомендациях ингибиторы АПФ были предложены к применению после перенесенного инфаркта миокарда, то в российских рекомендациях по выбору лекарственных препаратов для лечения больных АГ 2007-2008 года в список заболеваний, при которых назначается рамиприл, были внесены все формы ишемической болезни сердца. Это было продиктовано тем, что рамиприл достоверно снижает риск осложнений и значительно улучшает прогноз у пациентов с клиническими проявлениями атеросклероза.

В рамках исследования ХАРИЗМА нами было проведено исследование влияния Хартила на эндотелийзависимую вазодилятацию. Было изучено влияние на эндотелий разных классов антигипертензивных препаратов. Среди них Хартил был лучшим, оказывая мощное влияние на эндотелиальную функцию. Пациент, принимая Хартил, в плане состояния эндотелия приближался по цифрам показателей к тем, кто изначально не имел факторов риска. Итак, Хартил – препарат с доказанным ангиопротекторным эффектом – достойно представляет рамиприл на фармацевтическом рынке.

Терапия пациентов высокого риска

Пациент высокого сосудистого риска – это больной, имеющий клинические проявления, доказательства наличия или высокий риск развития атеросклероза. К числу современных маркеров высокого риска относят симптомный атеросклероз, сахарный диабет типа 2 и метаболический синдром, артериальную гипертензию (АГ) III ст. Согласно рекомендациям ВНОК по АГ, таковым является также сочетание трех учитываемых факторов риска из ниже перечисленных: ХС ≥ 8 ммоль/л (320 мг/дл), ХС ЛНП ≥ 6 ммоль/л; гипертрофия левого желудочка; МАУ; креатинин > 115 мкмоль/л у мужчин и 107 мкмоль/л у женщин; САД ≥ 160 мм рт. ст. при ДАД ≤ 70 мм рт. ст.; скорость пульсовой волны > 12 м/с; СКФ ≤ 60 мл/мин; толщина комплекса интима-медиа > 0,9 мм. Те или иные вмешательства, назначаемые врачом, снижают смертность у больных высокого риска не менее чем на 20%: аспирин – 20-30%; статины – 25-42%; ингибиторы АПФ – 22-25%; β-блокаторы (обладающие липофильностью, за счет чего и происходит ангиопротекция) – 20-35%. Изменение образа жизни даже более значимо, чем вмешательство лекарственным препаратом. Так, эффективность отказа от курения в снижении риска составляет 50%.

От имени группы авторов мне поручено представить результаты исследования ЭРА, проведенного в Сибири, – «Эгилок ретард: эффективность, безопасность, влияние на качество жизни пациентов высокого риска». Это двухмесячное мультицентровое открытое несравнительное исследование. Цель исследования – оценка эффективности и безопасности, влияния на качество жизни липофильного кардиоселективного пролонгированного β-блокатора метопролола тартрат (Эгилок ретард) у пациентов высокого риска. Руководил исследованием член-корреспондент РАМН, профессор А.В. Шабалин. Нами были отобраны пациенты с артериальной гипертонией, имеющие высокий сердечно-сосудистый риск из пяти городов: Новосибирска, Кемерово, Красноярска, Иркутска и Хабаровска. В исследовании ЭРА приняли участие 603 пациента со средним уровнем САД 170 мм рт. ст., ДАД 100 мм рт. ст., ЧСС 88 уд/мин, ХС 6,4 ммоль/л, триглицеридов 1,9 ммоль/л. Средний возраст участников составил 60 лет.

В начале исследования пациентам назначался Эгилок ретард в дозе 50 или 100 мг/сут. На 14-й день проводилась титрация дозы и (при необходимости) подключение гипотиазида на 30-й день. Анализ полученных результатов позволяет сделать вывод о том, что терапия метопрололом (Эгилок ретард) у лиц высокого артериального риска позволила существенно снизить уровни как САД, так и ДАД у всех пациентов уже к моменту второго визита (на 14-й день терапии). Снижение АД продолжалось и к концу курса терапии, который длился в течение двух месяцев. Переносимость препарата в большинстве случаев (87%) была хорошая. Существенно возросло качество жизни пациентов.

Стратегия в отношении пациента высокого риска имеет своей целью сохранение его жизни. Такой пациент должен вести здоровый образ жизни, отказаться от курения, получать медикаментозную терапию из дезагреганта, статина, тканевого ингибитора АПФ либо сартана и липофильного β-адреноблокатора (например Эгилока Ретард), особенно при ишемической болезни сердца.

Малобюджетный пациент: может ли он рассчитывать на качественное лечение

Всякий раз, задумываясь над правильностью своих назначений, мы должны учитывать и то, что далеко не всем нашим пациентам доступны оригинальные (брендовые) препараты.

Что же выбрать при лечении малобюджетных пациентов? Наверное, ни в одной стране мира не зарегистрировано такого количества гипотензивных препаратов. Например, количество дженериковых форм эналаприла, по моим подсчетам, сейчас чуть больше 50.

В одной из аптек города Ярославля я обнаружил эналаприл стоимостью менее 4 рублей за 20 таблеток (вместе с НДС, коробочкой, транспортными расходами). Думаю, что такие препараты не имеют права на существование.

Существует объективный критерий оценки качества лекарственного препарата. Это отношение стоимость/эффективность. Но он, к сожалению, не всегда работает. Если цена у нас всегда объективная составляющая этого показателя, то информацию о качестве чаще всего приходится получать из рекламных буклетов. И в этом отношении приоритетным правом на существование должны обладать препараты, которые подтверждают свою значимость в клинических испытаниях. Один из них – препарат с мощной доказательной базой (предупреждение ССЗ и смерти у больных высокого риска, кардиопротекция, нефропротекция, антигипертензивная эффективность) – рамиприл.

Мне очень приятно, что уже были доложены результаты российского исследования ХАРИЗМА, где достойно показал себя дженерик рамиприла – Хартил.

Не менее значимая группа антигипертензивных препаратов – антагонисты кальция. Но, к сожалению, львиная доля больных в России получают антагонисты кальция либо в неэффективной, либо в небезопасной форме. Так, более 30% продаж кальциевых антагонистов приходится на нифедипин 10 мг. И это несмотря на то, что приоритет нифедипина с медленным высвобождением действующего вещества общепризнан. Прием препарата, содержащего 20 и более мг действующего вещества, обеспечивает контроль АД на протяжении 24 часов.

С этих позиций привлекателен препарат Кордафлекс РД, обладающий свойством контролируемого высвобождения. Доза Кордафлекса РД, необходимая для поддержания терапевтической концентрации на должном уровне, составляет 40 мг один раз в день.

Также не дает оснований сомневаться в своей эффективности как антигипертензивного средства и амлодипин. Это самый исследованный препарат, поэтому не случайно, что он пользуется популярностью у врачей при назначении лекарственной терапии. Кардиолопин является единственным дженериком амлодипина, подвергнутым прямому сравнению с оригинальным препаратом. Была установлена терапевтическая и биоэквивалентность Кардиолопина и оригинатора. При этом стоимость лечения Кардиолопином меньше, чем оригинальным препаратом, что является дополнительным преимуществом Кардиолопина при назначении лечения малобюджетным пациентам.

По мнению шведских ученых, не следует назначать пожилым пациентам β-блокато­ры при отсутствии дополнительных показаний. Руководствуясь личным опытом и опытом своих коллег, могу сказать, что среди наших пожилых пациентов мало больных без стенокардии, перенесенного ранее инфаркта или нарушений сердечного ритма. Для лечения таких пациентов следует использовать более современные (по сравнению со все еще распространенным атенололом) формы β-блокаторов, например Эгилок ретард.

В заключение важно отметить, что малобюджетные пациенты обязаны получать достойную терапию с помощью качественных дженериковых форм антигипертензивных препаратов, выбор которых должен подтверждаться данными объективных и хорошо спланированных, создающих доказательную базу, исследованиях.

Артериальная гипертония у беременных

Принятая в России в настоящее время классификация артериальной гипертонии у беременных, к сожалению, отличается от общепринятой в мире. В России существует классификация АГ, ассоциированной с беременностью (классификация гестозов), которая не включает гипертоническую болезнь, симптоматическую гипертензию, четко не очерчивает дифференциально-диагностических критериев между артериальной гипертензий, не связанной с беременностью, и АГ,  обусловленной беременностью.  Терминология, которая используется в России, значительно усложняет усвоение современных научных знаний в этой области. Распространенность АГ у беременных в России – 30%, в Европе и США – 5%, что объясняется различиями международных и российских критериев постановки диагноза. Гипердиагностика гестоза приводит не к повышению настороженности, а к обратному результату («все может завершиться благополучно»). Сегодня планирование беременности допустимо, и беременность протекает благополучно только у женщин с артериальной гипертонией I стадии (без поражения органов-мишеней). У беременных женщин с артериальной гипертонией II стадии (с поражением органов-мишеней) в половине случаев развивается гестоз, у 20% – преждевременные роды. У 20% пациенток с гипертонической болезнью плод погибает антенатально. Женщинам, имеющим АГ II стадии необходимо разъяснять возможные угрозы и исходы беременности для принятия ими осознанного решения при планировании беременности. Если женщина страдает гипертонической болезнью в III стадии, беременность абсолютно противопоказана (она крайне редко завершается благополучно). В этом случае существует угроза не только для плода, но и для самой женщины.

Существуют особенности антигипертензивной терапии на различных этапах беременности. На этапе планирования беременности используются самые современные лекарственные средства, например, ингибиторы АПФ. Конечно, нужно помнить, что эти препараты обязательно должны быть отменены в случае наступления беременности.

Препаратом № 1 для лечения АГ у беременных можно назвать Допегит (метилдопа), поскольку в настоящее время это самая безопасная терапия для будущего ребенка. Следующая группа по уровню безопасности – β-блокаторы. Эта группа препаратов, по которой имеется большое количество наблюдательных исследований, показавших их безопасность. Среди достоинств метопролола (Эгилок) следует отметить постепенное начало гипотензивного действия, снижение частоты протеинурии, стабизизацию функции тромбоцитов, отсутствие влияния на ОЦК и постуральной гипотензии. О применении β-блокаторов в гинекологической практике ведутся дискуссии, несмотря на то, что эта группа препаратов одна из самых изученных. Есть мнение, что применение β-блокаторов приводит к снижению веса ребенка, задержке внутриутробного развития плода. Но подобный побочный эффект возможен лишь в том случае, если β-блокаторы назначаются на ранних сроках беременности. Соответственно, чем больше срок беременности, тем меньше вероятность осложнений. Но даже учитывая все эти факты, положительный эффект для состояния матери при назначении β-блокаторов во много раз превышает возможное отрицательное воздействие на плод.

В Европе фаворитом среди препаратов, назначаемых при беременности, является препарат группы антагонистов кальция дигидропиридинового ряда, а именно нифедипин (Кордафлекс).

Клинические исследования не выявили ни одного случая эмбриотоксичности у человека при применении антагонистов кальция. Несомненными плюсами препаратов антагонистов кальция является эффективное снижение АД (как в плановой, так и в экстренной терапии). Их раннее применение снижает частоту развития тяжелого гестоза и других осложнений у матери и плода. Нифедипин (Кордафлекс) положительно влияет на функцию эндотелия, обладает антиагрегантным эффектом и метаболически нейтрален. Однако следует учитывать, что быстрое снижение АД может привести к ухудшению маточно-плацентарного кровотока, препараты антагонистов кальция нельзя сочетать с сульфатом магния во избежание развития тяжелой гипотензии. Назначая терапию женщинам в послеродовом периоде, необходимо помнить, что все гипотензинвные препараты проникают в грудное молоко. Поэтому если у женщины отягощенная артериальная гипертония, то целесообразно отказаться от лактации и назначить полноценную, современную антигипертензивную терапию.

Конечно, в целом снижение артериального давления у беременных улучшает сердечно-сосудистое здоровье матери и уменьшает риск возникновения осложнений после родов. Однако это может отрицательно повлиять на состояние плода. Когда мы лечим беременную женщину, у нас два пациента. И их интересы часто не совпадают. Поэтому при назначении антигипертензивных препаратов беременным женщинам следует находить «золотую середину». В наших рекомендациях мы указываем целевые значения и дозы, с которых нужно начинать применение лекарственных средств.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: гипертония, метаболический синдром, давление, диабет, рамиприл, Хартил

Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?


ИНСТРУМЕНТЫ
PDF
Сохранить
комментарий
Письмо
Добавить в избранное
Аудио
Видео