Новые возможности достижения контроля астмы с помощью тиотропия бромида

Бронхиальная астма (БА) – хроническое респираторное заболевание, характеризующееся обструкцией бронхов, развивающейся в результате аллергического воспаления в слизистой оболочке нижних дыхательных путей и спазма гладких мышц. Именно поэтому основу терапии БА составляют противовоспалительные и бронхолитические препараты. Ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) являются самыми эффективными средствами базисной терапии персистирующей БА, а комбинация ИГКС с бета-2-агонистами длительного действия (ДДБА) стала стандартным выбором в отсутствие контроля астмы при монотерапии ИГКС. Результаты клинических исследований свидетельствуют о том, что данная терапия эффективна у большинства больных БА [1], однако многие пациенты не достигают контроля заболевания даже в условиях клинических исследований [2]. Для таких пациентов предусмотрено несколько вариантов оптимизации терапии при условии, что других причин недостижения контроля астмы (низкой приверженности терапии, сопутствующих заболеваний, неправильной техники ингаляции) нет. Речь идет об антагонистах лейкотриеновых рецепторов, моноклональных антителах к иммуноглобулину (Ig) класса E (омализумаб), системных глюкокортикостероидах (ГКС), сопряженных с развитием нежелательных побочных эффектов, и, наконец, длительно действующих антихолинергических препаратах (ДДАХП), в частности препарате тиотропия бромид (Спирива® Респимат®).

Антихолинергические препараты на протяжении многих десятилетий применяются для лечения обструктивных заболеваний легких и для пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) считаются препаратами выбора. При БА они менее популярны вследствие более медленного развития бронходилатационного эффекта по сравнению с бета-2-агонистами короткого действия (КДБА), хотя комбинированный препарат ипратропия бромида и фенотерола Беродуал® очень популярен среди врачей и больных БА и успешно применяется для купирования астматических симптомов и обост­рения БА у детей и взрослых. Тиотропия бромид – антихолинергический препарат длительного (24 часа) действия и один из основных бронхолитических препаратов в терапии ХОБЛ. В настоящее время тиотропия бромид (Спирива® Респимат®) одобрен для лечения БА. Новое показание зарегистрировано в России в феврале 2014 г. [3]. 

Парасимпатическая нервная система составляет важную часть нейрогенного механизма, контролирующего тонус гладких мышц. Стимуляция парасимпатических нервов приводит к бронхоконст­рикции, бронхиальной вазодилатации и гиперсекреции слизистых желез. Все эти эффекты осуществляются через мускариновые рецепторы [4]. В настоящее время известно пять типов мускариновых рецепторов (М1–М5), однако только М1-, М2- и М3-рецепторы существуют в дыхательных путях человека. М3-рецептор бронхиальных гладкомышечных клеток играет особую роль в патофизиологии БА – индуцирует бронхоконстрикцию и секрецию слизи [5, 6]. Пресинаптический М2-рецептор обеспечивает отрицательную обратную связь, уменьшая дальнейшее высвобождение ацетилхолина [7]. Повышенным высвобождением ацетилхолина из холинергических нервных окончаний и нарушенной экспрессией мускариновых рецепторов (повышенной экспрессией М1- и М3-рецепторов или снижением экспрессии М2) можно объяснить чрезмерный бронхоспазм у больных БА [8]. На рисунке 1 представлены возможные причины снижения экспрессии М2-рецепторов у больных БА [9]. Как видим, контакт с аллергенами, поллютантами и респираторными вирусами приводит к снижению экспрессии М2-рецепторов, а значит, к повышенному высвобождению ацетилхолина.

Раздражение афферентных нервных окончаний в дыхательных путях в результате нарушения целостности эпителия под воздейст­вием медиаторов эозинофилов (например, главного основного протеина) является важным механизмом развития гиперреактивности дыхательных путей, обусловленной блуждающим нервом, у больных БА [10]. Избыточная продукция слизи подслизистыми железами бронхов – один из патологических симптомов при БА, участвующий в формировании бронхиальной обструкции. Эти железы иннервируются парасимпатической нервной системой и экспрессируют М1- и М3-рецепторы. М3-рецепторы рассматриваются как основные рецепторы, регулирующие секрецию слизи [11]. Кроме того, активация мускариновых рецепторов приводит к активации рецептора эпидермального фактора роста, регулирующего гиперплазию бокаловидных клеток [12]. В исследованиях у животных установлено, что повторное назначение холинергических агонистов усиливает гиперплазию бокаловидных клеток и гипертрофию подслизистых желез бронхов [10].

В течение последних 10–15 лет показано наличие функционально активных мускариновых рецепторов на большинстве провоспалительных клеток, включая Т- и В-лимфоциты [13, 14], тучные клетки [13, 15] и эозинофилы [16, 17], что предполагает участие холинергических сигналов в модуляции воспалительных процессов с помощью паракринных и аутокринных механизмов [14, 18]. Эндогенный ацетилхолин, по-видимому, усиливает ремоделирование бронхиальной стенки, вызванное воздействием аллергена [19].

Таким образом, повышение парасимпатического тонуса при БА обусловлено несколькими механизмами: избыточной афферент­ной стимуляцией в результате воспаления в слизистой оболочке нижних дыхательных путей, нарушенной экспрессией мускариновых рецепторов, увеличенным высвобождением ацетилхолина из парасимпатических нервных окончаний и снижением уровня нейромодуляторов, уменьшающих парасимпатический тонус. Дисфункция холинергической нервной системы, проявляющаяся в избыточных холинергических стимулах, вносит свою лепту в формирование патофизиологии БА. Поэтому можно ожидать положительные эффекты от антихолинергических препаратов для лечения БА. 

Фармакологические свойства тиотропия бромида

Тиотропия бромид относится ко второму поколению антихолинергических препаратов. По сравнению с другими антихолинергическими средствами тиотропия бромид проявляет высокую специфическую селективность и сродство с мускариновыми рецепторами. Его сродство с М-рецепторами в 6–20 раз выше, чем сродство ипратропия бромида [20]. Связываясь со всеми тремя типами М-рецепторов, тиотропия бромид быстро высвобождается из связи с М2, что позволяет говорить о его селективности по отношению к М1- и М3-рецепторам, диссоциация связи с которыми медленная, что в свою очередь обусловливает длительность его фармакологического действия [21]. Период полувыведения комплекса «тиотропий – М3-рецептор» составляет 35 часов (для сравнения: у ипратропия – 0,3 часа) [21]. Препарат обеспечивает бронходилатацию и протективный эффект против холинергических стимулов, вызывающих бронхоспазм, на протяжении 24 часов, что делает возможным его применение один раз в сутки [22]. После ингаляции около 20% дозы препарата достигает легких [23]. Затем он быстро всасывается в системный кровоток, достигая пика плазменной концентрации в течение пяти минут. Однако бронходилатация, развивающаяся после ингаляции тиотропия бромида, обусловлена прежде всего местным (на дыхательные пути), а не системным действием [24]. После ингаляции однократной дозы среднее время наступления бронхолитического эффекта составляет 30 минут, среднее время достижения максимального эффекта – три часа и пик терапевтической эффективности достигается через одну неделю терапии [20–22, 25]. Подсчитано, что тиотропия бромид в стабильной концентрации будет занимать менее 5% мускариновых рецепторов. Этим можно объяснить относительно низкую частоту системных побочных реакций [21]. При этом нет свидетельств аккумуляции препарата при повторных назначениях.

Исследования in vitro и исследования у животных стали основанием для проведения клинических исследований эффективности тиотропия бромида у больных БА. Результаты исследований продемонстрировали бронхолитический и противовоспалительный эффекты препарата, причем противовоспалительный эффект в отношении как эозинофильного, так и нейтрофильного воспаления. В модели острой и хронической бронхиальной астмы у мышей тиотропия бромид значимо уменьшал воспаление в дыхательных путях и продукцию цитокинов Тh2-профиля в жидкости бронхоальвеолярного лаважа [26]. В этом же исследовании авторы отметили распространенную экспрессию М3-рецепторов на гладкомышечных и эпителиальных клетках дыхательных путей, бокаловидных клетках, лимфоцитах. В другом исследовании изучали влияние тиотропия бромида на воспаление и ремоделирование бронхов морских свинок, индуцированные провокацией аллергена [27]. 

Показано, что селективная блокада мускариновых М3-рецепторов тиотропия бромидом во время провокации аллергеном предотвращает последующую гиперреактивность дыхательных путей, опосредованную блуждающим нервом. Тиотропия бромид уменьшал ремоделирование бронхиальной стенки, включая ее утолщение, гипертрофию слизистых желез и гиперреактивность гладких мышц. Он также редуцировал уровень Th2-цитокинов и легочную эозинофилию, вызванные провокацией аллергеном. Свойство тиотропия бромида влиять на воспаление, вероятно, не ограничивается только эозинофильным и индуцированным аллергеном. В исследовании у мышей препарат продемонстрировал уменьшение цитокиновой продукции и аккумуляции нейт­рофилов, провоцируемых контактом с табачным дымом [28].

В другом исследовании на модели астмы, обусловленной сенсибилизацией к овальбумину у морских свинок, показаны одинаковые эффекты тиотропия бромида и будесонида в отношении предотвращения ремоделирования дыхательных путей [29]. 

Таким образом, механизм действия тиотропия бромида при БА заключается не только в ингибировании М3-рецепторов в дыхательных путях, расслаблении гладкой мускулатуры и снижении бронхиальной гиперреактивности, но и в вероятном противовоспалительном влиянии и уменьшении ремоделирования бронхов.

За последние несколько лет было проведено много рандомизированных клинических исследований, в которых убедительно показана эффективность тиотропия бромида при БА. В таблице перечислены основные исследования [30–34] у взрослых больных астмой. 

Первые исследования эффективности тиотропия бромида у больных БА продемонстрировали, что он обладает быстро развивающимся и длительным бронхолитическим действием и уменьшает бронхиальную гиперреактивность [35, 36]. В исследовании S.P. Peters и соавт. [31] показано, что тиотропия бромид может стать альтернативой повышению (удвоению) дозы ИГКС у больных БА, неадекватно контролируемой низкими дозами ИГКС. В этом слепом исследовании, включавшем 210 взрослых больных БА, не контролируемой монотерапией 160 мкг беклометазона дипропионата (БДП), эффективность добавления к БДП (160 мкг/сут) тиотропия бромида (18 мкг/сут) сравнивали с удвоением дозы БДП (320 мкг/сут) и с добавлением к БДП (160 мкг/сут) салметерола (100 мкг/сут). 

Первичной оценкой эффективности была утренняя пиковая скорость выдоха (ПСВ). Как видно из рис. 2, тиотропия бромид, добавленный к ИГКС, значительно улучшал утреннюю и вечернюю ПСВ по сравнению с удвоением дозы ИГКС. Аналогичный эффект был достигнут и в результате добавления салметерола. Тиотропия бромид и салметерол значимо повлияли и на увеличение объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ₁), уменьшили симптомы БА и улучшили качество жизни больных по сравнению с удвоением БДП. Это исследование показало возможность достижения контроля БА не только с помощью ДДБА, но и за счет добавления к ИГКС длительно действующего антихолинергического препарата тиотропия бромида. 

H.A. Kerstjens и соавт. [32] сравнивали с плацебо эффективность и безопасность двух доз тиотропия бромида   5 и 10 мкг/день, доставляемых с помощью устройства Респимат®, в качестве дополнительной терапии больным тяжелой БА, не контролируемой на фоне применения ИГКС + ДДБА. ОФВ₁ и ПСВ были значимо выше у пациентов, получавших тиотропия бромид (обе дозы), по сравнению с плацебо. Причем существенной разницы между двумя дозами тиотропия бромида не выявлено (рис. 3). Нежелательные побочные эффекты не отличались у пациентов, применявших плацебо и тиотропия бромид с помощью устройства Респимат®, за исключением сухости во рту, встречавшейся чаще у больных, получавших 10 мкг тиотропия бромида.

В глобальном многоцентровом исследовании с участием 912 пациентов с персистирующими симптомами БА, получавших терапию ИГКС и ДДБА, получены новые данные об эффективности тиотропия бромида [34]. В этом исследовании, состоящем из двух сходных по дизайну рандомизированных плацебоконтролируемых исследований, изучали эффективность тиотропия бромида 5 мкг, доставляемого с помощью устройства Респимат®, в качестве дополнительной терапии у больных БА, уже получавших ИГКС и ДДБА, но не достигавших контроля заболевания. Основными критериями эффективности стали параметры функции легких (ОФВ₁) и частота обострений БА (время до первого тяжелого обострения БА). Среднее значение ОФВ1 у больных на момент включения в исследование составило 62% от должного, все пациенты имели в анамнезе по крайней мере одно тяжелое обострение БА за предшествующий год и получали поддерживающую терапию ИГКС (≥ 800 мкг будесонида или эквивалентную дозу другого ИГКС) + ДДБА. Исследование продолжалось 48 недель. 

Через 24 недели лечения в обоих исследованиях отмечалось увеличение пикового ОФВ₁ (в течение трех часов после применения препаратов поддерживающей терапии и исследуемых препаратов) у больных, получавших тиотропия бромид, по сравнению с исходным уровнем и плацебо. Разница ОФВ₁ между тиотропия бромидом и плацебо в исследовании 1 составила 86 ± 34 мл (р = 0,01), в исследовании 2 – 154 ± 32 мл (р < 0,001) (рис. 4). У больных, получавших тиотропия бромид, отмечался прирост ОФВ₁ в целом, измеряемый до применения препаратов, по сравнению с уровнем до рандомизации. И хотя улучшение ОФВ₁ у больных было незначительным (< 10%), следует отметить, что эти пациенты уже находились на терапии ДДБА + ИГКС и имели фиксированную обструкцию бронхов. Положительная динамика ОФВ₁ у них была достигнута за счет тиотропия бромида. Терапия тиотропия бромидом не только повлияла на функцию легких, но и способствовала снижению общего числа тяжелых обострений БА на 21% и увеличению времени до первого тяжелого обострения БА (282 против 226 дней) (рис. 5).

В этих двух дублирующих друг друга исследованиях изучали частоту нежелательных явлений, которая оказалась одинаковой в группе больных, получавших тиотропия бромид, и в группе плацебо. Нежелательные явления, связанные с исследуемым препаратом, наблюдались у 5,7% больных в группе тиотропия бромида и у 4,6% в группе плацебо. Сухость во рту отмечали 11 пациентов: 8 (1,8%) больных из группы тиотропия бромида и 3 (0,7%) пациента из группы плацебо. Нежелательные явления в виде нарушений со стороны сердца наблюдались у двух пациентов, получавших тиотропия бромид, и у одного, принимавшего плацебо.

Результаты данных исследований свидетельствуют о том, что добавление тиотропия бромида к терапии ИГКС + ДДБА у больных персистирующей неконтролируемой БА – эффективная и безопасная стратегия, позволяющая улучшить функцию легких и снизить риск тяжелых обострений БА. 

Персонифицированный подход к терапии больных БА с учетом фенотипа заболевания – очень важный шаг на пути оптимизации контроля, достижение и поддержание которого является главной целью терапии заболевания. Понятие «фенотип» включает видимые характеристики организма, обусловленные взаимодействием его генетической составляющей и факторов внешней среды. Как известно, ответ на терапию основными противоастматическими препаратами (КДБА, ИГКС, антагонистами лейкотриеновых рецепторов) генетически детерминированный, и существенная часть больных, получающих эти препараты, не дают адекватного ответа на них в силу генетической конституции, например полиморфизма рецепторов [37, 38]. Полиморфизм гена бета-2-адренорецептора (ген ADRB2) в 46-й позиции, определяемый как Gly16Arg, приводит к сниженному ответу на терапию КДБА. До сих пор дискутируется вопрос о влиянии данного полиморфизма на ответ на ДДБА и комбинацию ДДБА с ИГКС [39–41]. Кроме того, возникает вопрос безопасности длительного применения бета-2-агонистов у таких пациентов. По крайней мере в двух клинических исследованиях изучали эффективность тиотропия бромида у пациентов с полиморфизмом гена ADRB2. В исследовании H.W. Park и соавт. [30] с участием 138 взрослых пациентов с тяжелой астмой и низкой функцией легких к традиционной терапии добавляли 18 мкг тиотропия бромида. У 80 пациентов выявлен полиморфизм Arg16Gly и Gln27Glu в гене ADRB2. 46 (33,3%) пациентов ответили на терапию тиотропия бромидом, что определяли по приросту ОФВ₁ ≥ 15%. Показано, что ответ на тиотропия бромид ассоциирован с наличием полиморфного варианта Arg16Gly гена бета-2-адренорецептора и наличие этого полиморфизма может быть предиктором ответа на тиотропия бромид. В исследовании E.D. Bateman и соавт. [33] была проверена гипотеза, согласно которой тиотропия бромид может быть альтернативой ДДБА у больных с гомозиготным В16Arg/Arg генотипом. В двойном слепом плацебоконтролируемом рандомизированном исследовании тиотропия бромид, равно как и салметерол, существенно улучшал функцию легких по сравнению с плацебо у пациентов с персистирующей БА, не контролируемой ИГКС, и гомозиготным В16Arg/Arg генотипом. Эффективность и безопасность салметерола и тиотропия бромида были равнозначны.

Среди многообразия фенотипов БА можно выделить те, при которых эффект применения тиотропия бромида может быть особенно значим:

Профиль воспаления при тяжелой, резистентной к традиционной терапии БА гетерогенен, часто выявляется преимущественно нейтрофильное воспаление [42]. Связь между типом воспаления и ответом на противоастматические препараты известна. При эозинофильном биофенотипе БА максимально проявляется эффект ИГКС [43]. В пилотном исследовании H. Iwamoto и соавт., проведенном у 17 больных тяжелой БА, не контролируемой ИГКС + ДДБА (23,5% пациентов получали дополнительно системные ГКС, а у шести пациентов ДДБА были отменены из-за побочных эффектов и/или вследствие неэффективности), изучали эффективность дополнительного назначения тиотропия бромида 18 мкг/сут на протяжении четырех недель [44]. Целью данного исследования было определение характеристик пациента, продемонстрировавшего лучший ответ на терапию тиотропия бромидом. Результаты исследования показали ассоциацию между выраженностью ответа на тиотропия бромид и типом воспалительных клеток в индуцированной мокроте больных. И хотя у всех больных ОФВ1 значимо улучшился по сравнению с исходным уровнем, лучший ответ наблюдали у больных с неэозинофильным профилем воспаления в нижних дыхательных путях. 

Результаты проведенных исследований свидетельствуют о том, что распространенность курения среди лиц, страдающих БА, не отличается от распространенности курения в популяции в целом и составляет от 25 до 35% случаев [45, 46]. Если учесть бывших курильщиков, на долю которых среди больных астмой приходится от 22 до 43% [46], общее число курящих пациентов, больных БА, составит почти половину всех взрослых больных. И активное, и пассивное курение способствует росту заболеваемости астмой, увеличивает ее тяжесть и риск развития обострений, снижает функцию легких и формирует необратимую обструкцию, препятствует достижению контроля и нарушает адекватный ответ на фармакотерапию [47]. Курящие пациенты с БА не отвечают или имеют сниженный ответ на ГКС [48], в том числе в результате формирования нейтрофильного воспаления в слизистой оболочке нижних дыхательных путей. Закономерно предположить, что присоединение к терапии ДДАХП, каковым является тиотропия бромид, будет способствовать увеличению функции легких и улучшению контроля БА у этих пациентов.

С течением времени у курящих пациентов к БА может присоединиться ХОБЛ, что усугубит клинические проявления обоих заболеваний. От 13 до 20% больных БА имеют сочетание БА + ХОБЛ, причем их пропорция увеличивается в старших возрастных группах [49]. Признаками присоединения ХОБЛ к БА и формирования смешанного фенотипа БА + ХОБЛ являются: 

Для этих пациентов требуется увеличение объема бронхолитической терапии, и ДДАХП зачастую являются препаратами выбора. Для больных с фенотипом БА + ХОБЛ предпочтительна комбинированная терапия ИГКС + длительно действующие бронхолитические препараты (ДДБА или ДДАХП) на I и II стадии ХОБЛ и ИГКС + ДДБА + ДДАХП на III и IV стадии ХОБЛ [50]. Тиотропия бромид обладает большой доказательной базой в отношении эффективности и безопасности терапии ХОБЛ, поэтому может быть препаратом выбора в качестве дополнения к ИГКС или ИГКС/ДДБА у пациентов с фенотипом БА + ХОБЛ. 

Эффективность тиотропия бромида у больных БА с фиксированной или малообратимой обструкцией бронхов убедительно продемонстрирована в исследовании H.A. Kerstjens и соавт. [34], рассмотренном выше. 

Недавнее исследование S. Peters и соавт. [51], посвященное предикторам лучшего ответа на тиотропия бромид по сравнению с салметеролом, было выполнено на основании анализа результатов исследования TALC, в котором применяли тиотропия бромид, салметерол и удвоение дозы ИГКС у больных БА, не контролируемой низкими дозами БДП [31]. Исследование было с перекрестным дизайном, поэтому эффект разных стратегий можно было оценить у каждого пациента. Несколько важных выводов было сделано на основании проведенного анализа. 

Во-первых, большое число больных отвечали только на салметерол или только на тиотропия бромид, что позволяет предположить разные механизмы формирования бронхиальной обструкции и симптомов у этих пациентов. Данный факт подтверждается результатами исследования, проведенного у пациентов с тяжелой БА, не контролируемой ИГКС + ДДБА [34]. Добавление к ИГКС + ДДБА тиотропия бромида привело к увеличению функции легких и снижению частоты тяжелых обострений БА. 

Во-вторых, результаты анализа предикторов показали, что пациенты с доминированием тонуса парасимпатической нервной системы (определяли по частоте сердечных сокращений: склонность к брадикардии), а также более молодые пациенты (< 42 лет) имели лучший ответ на тиотропия бромид по некоторым показателям (дни контролируемой БА). 

В-третьих, бронхолитический ответ на КДБА (альбутерол), наблюдаемый у 56% включенных в исследование больных, стал лучшим предвестником дальнейшего ответа на тиотропия бромид, чем бронхолитический ответ на антихолинергический препарат короткого действия ипратропия бромид, отмеченный у 44% пациентов. 

Наконец, выраженность бронхиальной обструкции, оцениваемой по снижению ОФВ1/ФЖЕЛ, также предсказывает позитивный ответ на терапию тиотропия бромидом у больных БА. Пол, атопия, уровень IgE, эозинофилия индуцированной мокроты, уровень оксида азота в выдыхаемом воздухе, длительность БА и индекс массы тела в данном анализе не влияли на эффект терапии тиотропия бромидом. 

Безусловно, необходимы дополнительные исследования по определению предикторов лучшего ответа на терапию тиотропия бромидом у больных БА, но уже сейчас эта стратегия должна быть рассмотрена у пациентов с тяжелой БА, не контролируемой ИГКС + ДДБА, курящих пациентов с БА, больных БА + ХОБЛ, больных с Arg-16 генотипом, а также у молодых пациентов с БА, не контролируемой монотерапией ИГКС, и повышенным парасимпатическим тонусом.

Показания к применению тиотропия бромида (Спирива® Респимат®) у больных БА. Способ применения и дозы

Препарат Спирива® Респимат® показан:

Рекомендуемая терапевтическая доза – две ингаляционные дозы спрея из ингалятора Респимат® (5 мкг/доза) один раз в день в одно и то же время [3].

При лечении БА полный терапевтический эффект наступает через несколько дней. 

У пожилых пациентов, пациентов с нарушениями функции печени и пациентов с легкими нарушениями функции почек (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) можно использовать препарат Спирива® Респимат® в рекомендуемой дозе. Однако использование препарата у пациентов с умеренными или значительными нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 50 мл/мин) необходимо тщательно контролировать [3].

Основу терапии БА, являющейся хроническим респираторным заболеванием, составляют противовоспалительные и бронхолитические препараты, среди которых ИГКС и бета-2-агонисты заслуженные лидеры. Вместе с тем частота достижения приемлемого уровня контроля персистирующей БА у больных в реальной практике не превышает 50%, а в рандомизированных клинических исследованиях   70%. Расширение спектра фармакологических препаратов для лечения БА обеспечивает персонализированный подход к терапии больных, способствует улучшению контроля заболевания. Результаты рандомизированных клинических исследований свидетельствуют об эффективности и безопасности тиотропия бромида в качестве дополнительной к ИГКС бронхолитической терапии у больных персистирующей БА. В настоящее время тиотропия бромид (Спирива® Респимат®) одобрен для длительной терапии БА и рекомендован к применению в комплексе с ИГКС. Добавление тиотропия бромида к ИГКС + ДДБА у больных тяжелой БА приводит к увеличению функции легких и снижению частоты обострений. Эффект тиотропия бромида в комплексе с ИГКС наиболее вероятен у курящих пациентов с БА, больных БА + ХОБЛ, больных с Arg-16 генотипом, а также у молодых пациентов с БА, не контролируемой монотерапией ИГКС, с повышенным парасимпатическим тонусом¹.