Отдаленные результаты адъювантного применения трастузумаба при раннем HER2-позитивном раке молочной железы

Введение

У 15–20% пациентов с ранним (операбельным) раком молочной железы (РМЖ) опухоли характеризуются сверхэкспрессией или амплификацией HER2-рецептора. В настоящее время применение анти-HER2 таргетного препарата трастузумаба признано стандартом лечения таких больных. Как показали результаты четырех крупных рандомизированных исследований (HERA, BCIRG 006, NCCTG N9831, NSABP P-31), проведенных в 2000-х гг., при среднем периоде наблюдения четыре-пять лет трастузумаб демонстрирует наиболее выраженный эффект в снижении риска рецидива и смерти у пациентов с таким подтипом РМЖ [1–7].

В первоначальных клинических исследованиях эффективность лечения сравнивали в двух группах – группе трастузумаба, применявшегося в течение года, и контрольной группе – без трастузумаба. В исследовании HERA (HERceptin Adjuvant trial) пациенты были рандомизированы на три группы – контрольную, группу трастузумаба, назначавшегося в течение года, и группу трастузумаба,использовавшегося в течение двух лет. Согласно полученным данным, применение трастузумаба на протяжении года считается стандартом адъювантного лечения РМЖ.

Длительное (десять лет и более) наблюдение за пациентами с HER2-позитивным РМЖ важно для лучшего понимания истинной пользы трастузумаба и его отсроченного влияния на сердечно-сосудистую систему.

Результаты

В исследовании HERA [1, 4, 7] представлены отдаленные результаты адъювантного применения трастузумаба в течение одного и двух лет со средним сроком наблюдения за пациентами 11 лет.

После 11-летнего периода наблюдения выяснилось, что на фоне применения в течение года адъювантного трастузумаба в дополнение к стандартной терапии, включавшей химиотерапию (антрациклины + таксаны), достоверно улучшался исход заболевания у пациентов с HER2+ ранним (операбельным) РМЖ. При добавлении трастузумаба к стандартной терапии относительный риск (ОР) заболевания и смерти снижался на 24%. В отличие от группы наблюдения (контроль) в группе больных, получавших трастузумаб в течение года, показатель десятилетней безрецидивной выживаемости увеличился на 6,8%. Как только стало известно о высокой эффективности трастузумаба, половина пациентов из группы наблюдения перешла в основную группу (эффект crossover). Поэтому абсолютная польза трастузумаба осталась неоцененной. Фактически анализ селективной группы (crossover) показал 21%-ное снижение риска рецидива и соответственно улучшения десятилетней безрецидивной выживаемости. Эти показатели были схожи с таковыми в основной группе [7].

Подгрупповой анализ с учетом гормонально-рецепторного статуса выявил две важные закономерности. Во-первых, несмотря на сверхэкспрессию HER2-онкогена, статус гормональных рецепторов остается сильной детерминантой исхода заболевания, с большей частотой рецидивов и смертельных исходов у женщин с эстроген-рецептор-негативным (ER-) РМЖ даже после 11-летнего периода наблюдения. Более того, данные исследования HERA продемонстрировали разное время рецидивирования, первоначально более высокую частоту событий (рецидив, метастазирование, смерть) у пациентов с ER- РМЖ по сравнению с пациентками с ER+ РМЖ, хотя данные события аккумулируются к десятому году после рандомизации. Во всех органных локализациях отдаленных метастазов преобладал ER-/HER2+ РМЖ, за исключением метастазов в скелете.

Во-вторых, доказательств, подтверждающих, что эффективность трастузумаба зависит только от гормонально-рецепторного статуса первичной опухоли, нет. Польза трастузумаба заметна и при оценке общей выживаемости с более низким ОР при использовании препарата в течение года по сравнению с группой наблюдения (контроля) в когортах ER- (ОР 0,70) и ER+ (ОР 0,81).

Несмотря на увеличивающуюся тенденцию среди пациентов с ER-позитивным РМЖ более позднего (отсроченного) рецидивирования по сравнению с пациентами c ER-негативным РМЖ, установленный ОР безрецидивной выживаемости стабилизируется к четвертому году наблюдения в обеих рецепторных когортах, что свидетельствует о существенном и перманентном влиянии адъювантного трастузумаба на микрометастазы РМЖ [7].

В исследовании BCIRG 006 3222 пациента с HER2-положительным РМЖ на ранней стадии были рандомизированы на три группы. Больным назначали доксорубицин и циклофосфамид с последующим добавлением доцетаксела каждые три недели (AC-T) и АС-Т плюс 52 недели трастузумаба или доцетаксел и карбоплатин плюс 52 недели трастузумаба. Основной конечной точкой исследования служила безрецидивная выживаемость, вторичными – общая выживаемость и безопасность. При среднем периоде наблюдения 10,3 года отмечалось значимое увеличение общей выживаемости в обеих группах трастузумаба по сравнению с группой только адъювантной химиотерапии (р < 0,001) [2].

В объединенном клиническом испытании NCCTG N9831 и NSABP B-31 [6] была предпринята попытка сравнить особенности рецидивирования ER+/HER2+ опухолей и ER-/HER2+ опухолей у больных ранним (операбельным) РМЖ, получавших адъювантную химиотерапию в комбинации с трастузумабом. В целом пациенты с ER+/HER2+ РМЖ характеризовались более высокой десятилетней безрецидивной выживаемостью по сравнению с пациентами с ER-/HER2+ РМЖ (73,8 против 69,2%; р < 0,001). Период до возникновения рецидива у пациентов с ER-/HER2+ РМЖ был непродолжительным (в среднем 1,9 года), у пациентов с ER+/HER2+ РМЖ он составил 2,9 года (р < 0,001). При этом отмечалась схожая «пропорциональная» польза трастузумаба при ER+/HER2+ (ОР 0,46) и ER-/HER2+ опухолях (ОР 0,47; p < 0,001) [3, 5, 6].

У больных ER+/HER2+ РМЖ, получавших кроме химиотерапии адъювантный трастузумаб, десятилетняя безрецидивная выживаемость достигла 77,7%. У пациентов с такими же опухолями (ER-/HER2+), которым назначалась только адъювантная химиотерапия (без трастузумаба), аналогичный показатель составил лишь 59,2%.

Обсуждение

В исследованиях последних нескольких лет сравнивали стандартное 12-месячное адъювантное лечение трастузумабом, шестимесячное (PHARE, Persephore), трехмесячное (SOLD, Short-HER) и более короткое лечение (FinHER) [8–10].

Согласно трехлетней оценке, эффективность лечения в указанных исследованиях, за исключением финского, немного уступала таковой «классической» 12-месячной терапии трастузумабом (если судить по критерию non-inferiority – не меньшая эффективность).

Потенциальные стратегии для улучшения отдаленных результатов лечения пациентов с ранним HER2+ РМЖ должны включать двойную анти-HER2-терапию. Результаты недавнего исследования APHINITY показали статистически достоверную, но клинически умеренную пользу от добавления пертузумаба к трастузумабу и химиотерапии [11].

Последующие клинические испытания должны фокусироваться на биомаркерах с целью идентификации пациентов с HER2+ РМЖ, нуждающихся в более или менее интенсивной терапии.

Как показывают результаты ряда клинических испытаний, у ряда пациентов с HER2+ РМЖ возможны хорошие исходы при менее интенсивной терапии [12]. Так, в исследовании АРТ женщины с HER2+ РМЖ без регионарных метастазов (Pw0), получавшие адъювантное лечение паклитакселом 12 недель и трастузумабом в течение года, характеризовались высокой трехлетней безрецидивной выживаемостью (98,7%), не уступавшей таковой в прошлых стандартах (АС × 4 → паклитаксел 80 мг/м² × 12 + трастузумаб) [13].

Кроме того, в исследовании NeoSphere на фоне неоадъювантной терапии трастузумабом в комбинации с пертузумабом (без химиотерапии) в 16,8% случаев наблюдался полный патоморфологический ответ (pCR) [14, 15]. Из сказанного следует, что некоторые пациенты с HER2+ РМЖ могут получить одну таргетную терапию. Сегодня возможности идентификации маркеров ответа на анти-HER2-терапию, кроме сверхэкспрессии HER2+ (HER2 enrich), весьма ограниченны. Один из многообещающих иммунологических подходов к поиску предиктивных маркеров – наличие выраженной инфильтрации опухоли лимфоцитами (TILs), а также присутствие специфической популяции Т-клеток в первичной опухоли [12]. В исследовании NeoSphere пациенты с HER2+ опухолями с низкими уровнями экспрессии иммунных контрольных точек PD-1 (ОР 0,34; p = 0,0044) или STAT1 (ОР 0,14; p = 0,004) чаще, чем пациенты с высоким уровнем этих иммуномодулирующих маркеров, достигали полного патоморфологического ответа (pCR) [15–17].

Для обеспечения благополучия пациентов с ранним HER2-позитивным РМЖ крайне важна дальнейшая разработка лучших предикторов, включая иммунологические маркеры, с помощью которых можно предсказать ответ на лечение.

Заключение

Результаты крупномасштабных клинических исследований адъювантного применения трастузумаба при раннем (операбельном) HER2-позитивном РМЖ с долгосрочным периодом наблюдения (свыше десяти лет) должны быть доведены до сведения врачей и пациентов. Тем более что российские онкологические центры принимали активное участие в ряде проектов, посвященных оценке эффективности анти-HER2-терапии (HERA, PHARE, NOAH, CLEOPATRA, NeoSphere) [18–21].

Метаанализ результатов адъювантного применения трастузумаба со средним периодом наблюдения свыше десяти лет показал значимое сокращение риска рецидива заболевания при добавлении к послеоперационной химиотерапии адъювантного трастузумаба в течение года у пациентов с ранним HER2-позитивным РМЖ. Положительные результаты остаются стабильными не только в первые пять лет, но и последующие годы. Возможно, польза от применения адъювантного трастузумаба в течение года недооценена из-за того, что от 30 до 50% пациентов контрольных групп (только химиотерапия) перешли в группу трастузумаба (эффект crossover) [7].

Пропорциональная (относительная) польза трастузумаба не зависит от состояния регионарных лимфоузлов (N0 или N+), гормонально-рецепторного статуса, хотя абсолютный выигрыш таргетного лечения связан с индивидуальным риском рецидива после стандартной терапии.

В целом длительный срок наблюдения за пациентами с HER2-позитивным РМЖ подтверждает, что дополнительная таргетная анти-HER2-терапия способствует многолетнему излечению заболевания у большинства больных ранним HER2-позитивным РМЖ.

Результаты недавнего исследования двойной блокады онкогена HER2 (клиническое испытание ATHINITE) [14] с помощью адъювантного трастузумаба и пертузумаба показали дальнейшее нарастание возможностей контроля заболевания, особенно у пациентов с ER-негативными опухолями с метастазами в лимфатических узлах. Остается актуальным поиск предиктивных маркеров, предсказывающих высокую чувствительность к анти-HER2-терапии.