Клинические рекомендации по медикаментозной терапии
Антагонисты альфа-1-адренорецепторов (альфа-1-адреноблокаторы)
Альфа-1-адреноблокаторы – препараты первой линии, показанные при умеренных и выраженных СНМП (1а, А). В настоящее время в клинической практике используются 5 препаратов данной группы: альфузозин, доксазозин, силодозин, тамсулозин, теразозин. Препараты имеют сходную эффективность и быстрое начало действия, способны улучшать как симптомы накопления, так и симптомы опорожнения [7, 8].
При использовании альфа-1-адреноблокаторов имеет место снижение суммы баллов по IPSS в среднем на 30–40%, повышение максимальной скорости мочеиспускания (Qmax) в среднем на 20–25%. Размер простаты не оказывает существенного влияния на эффективность терапии. Альфа-1-адреноблокаторы не уменьшают размер простаты и не снижают риск острой задержки мочи (ОЗМ) [9–12]. При постоянном приеме антагонистов альфа-1-адренорецепторов снижение суммарного балла IPSS и повышение Qmax сохраняются на протяжении как минимум 4 лет.
Отличия в переносимости препаратов данной группы обусловлены их фармакокинетикой и степенью селективности. Наиболее часто регистрируются такие нежелательные явления, как астения, головокружение и ортостатическая гипотензия. Наличие сердечно-сосудистых заболеваний, а также прием вазоактивных препаратов повышают риск развития нежелательных явлений [13]. Установлено, что риск гипотензии при приеме силодозина сравним с таковым у плацебо, вследствие самой высокой его уроселективности из всех существующих альфа-1-адреноблокаторов. При использовании тамсулозина описано развитие интраоперационного синдрома атоничной радужки (этот синдром характерен для всех селективных альфа-блокаторов) [14].
В систематическом обзоре установлено, что альфа-1-адреноблокаторы не оказывают негативного влияния на либидо. Препараты способны несколько улучшать эректильную функцию, но иногда вызывают нарушения эякуляции (уменьшение объема или исчезновение эякулята) [15]. Наиболее часто нарушения эякуляции регистрируются при приеме силодозина, однако его прием из-за возникновения данного феномена прекращают всего 3,9% пациентов [16].
Ингибиторы 5-альфа-редуктазы
Ингибиторы 5-альфа-редуктазы показаны при умеренных и выраженных СНМП и при объеме простаты более 40 см³, уровне простатического специфического антигена (ПСА) > 1,4 нг/мл (1b, А). В настоящее время в клинической практике используются 2 препарата данной группы: дутастерид и финастерид. Финастерид ингибирует 5-альфа-редуктазу 2-го типа, дутастерид – как 2-го, так и 1-го типа. Препараты имеют сходную клиническую эффективность, и для них характерно медленное развитие эффекта [17–19].
После 2–4 лет лечения ингибитором 5-альфа-редуктазы имеет место уменьшение количества баллов по шкале IPSS в среднем на 15–30%, снижение объема простаты в среднем на 18–28%, повышение Qmax в среднем на 1,5–2,0 мл/с. При этом чем больше исходный объем простаты, тем выше эффективность препаратов данной группы. У больных с объемом простаты > 30 см³ эффективность дутастерида по уменьшению СНМП не уступает/превосходит таковую тамсулозина [10, 11, 20].
В отличие от альфа-1-адреноблокаторов, ингибиторы 5-альфа-редуктазы способны снижать риск прогрессирования ДГПЖ за счет уменьшения риска ОЗМ и риска хирургического лечения (1b, А) [12, 21, 22]. На фоне приема ингибиторов 5-альфа-редуктазы риск развития ОЗМ снижается на 57–68%, риск оперативного лечения – на 34–64% [12, 22–25].
К наиболее частым нежелательным явлениям, которые возникают на фоне приема ингибиторов 5-альфа-редуктазы, относятся снижение либидо, эректильная дисфункция, редко – гинекомастия, эякуляторные нарушения [11, 12].
Антагонисты мускариновых рецепторов (М-холиноблокаторы)
Антагонисты мускариновых рецепторов (М-холиноблокаторы) показаны при умеренных и выраженных СНМП – преимущественно при симптомах накопления (1b, B). В настоящее время в клинической практике используются 6 препаратов данной группы: дарифенацин, фезотеродин, оксибутинин, пропиверин, солифенацин, толтеродин и хлорид троспия. Препараты имеют сходную эффективность и переносимость. Однако исследований по длительному их применению пока не проводилось. Назначать М-холиноблокаторы надо с осторожностью, с регулярной оценкой IPSS и объема остаточной мочи.
Имеется небольшое количество исследований по изучению монотерапии антагонистами мускариновых рецепторов у больных с простатической обструкцией и гиперактивностью мочевого пузыря. В исследовании толтеродина и тамсулозина в группе толтеродина было отмечено только снижение частоты ургентного недержания [26]. Эффект от приема М-холиноблокаторов был выше у больных с небольшими размерами предстательной железы и при ПСА < 1,3 нг/мл [27].
Наиболее часто при приеме М-холиноблокаторов регистрируются такие нежелательные явления, как сухость во рту (< 16%), запоры (< 4%), затруднение мочеиспускания (< 2%), назофарингит (< 3%), головокружение (< 5%). При отсутствии простатической обструкции прием антагонистов мускариновых рецепторов сопряжен с частотой ОЗМ, не отличающейся от таковой при приеме плацебо (0–1,3% и 0–1,4% соответственно) [28].
Ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа (ФДЭ-5)
Ингибиторы ФДЭ-5 показаны при умеренных и выраженных СНМП (и накопления, и опорожнения) в сочетании с эректильной дисфункцией или без таковой (1b, А). В рандомизированных контролируемых исследованиях у больных с гиперплазией простаты изучались эффекты cилденафила, тадалафила и варденафила. Однако только тадалафил 5 мг зарегистрирован для лечения СНМП.
По данным метаанализа, терапия ингибитором ФДЭ-5 в сравнении с плацебо приводит к значимому снижению суммарного балла IPSS (-2,8 балла), без влияния на Qmax [29]. При использовании тадалафила субъективное улучшение отмечается достаточно быстро – через 1 неделю от начала приема. Тадалафил 5 мг у больных ДГПЖ снижает суммарный балл IPSS на 22–37% [30, 31]. В одном из последних исследований, не включенном в упомянутый метаанализ, при лечении тадалафилом имело место статистически значимое увеличение Qmax по сравнению с плацебо (+2,4 мл/с) [31]. Тадалафил не оказывал значимого влияния на объем остаточной мочи.
Наиболее выраженный эффект от терапии ингибиторами ФДЭ-5 отмечается у более молодых пациентов с низким индексом массы тела и с тяжелыми СНМП [29].
Влияние ингибиторов ФДЭ-5 на прогрессирование заболевания и на объем простаты пока не изучено.
Прием ингибиторов ФДЭ-5 может сопровождаться головными болями, болью в спине, головокружением, диспепсией. Препараты противопоказаны:
- при приеме нитратов, активаторов калиевых каналов и альфа-1-адреноблокаторов;
- при перенесенном менее 3 месяцев назад инфаркте миокарда или менее 6 месяцев назад инсульте;
- при сердечной недостаточности более чем 2-й стадии по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (New York Heart Association, NYHA);
- при гипотензии и нестабильном артериальном давлении;
- при значительной печеночной или почечной недостаточности;
- при передней ишемической офтальмопатии в анамнезе.
Фитотерапия
Наиболее широко в лечении СНМП используются экстракты
Cucurbita pepo, Hypoxis rooperi, Pygeum afticanum, Secale cereale, Serenoa repens, Utrica dioica. Серьезным препятствием является тот факт, что разные производители используют различные методы экстрагирования, в связи с чем в препаратах могут быть неодинаковые концентрации активных компонентов [32].
По данным метаанализа, применение экстракта
Pygeum afticanum способствовало симптоматическому улучшению в 2 раза чаще по сравнению с плацебо (в исследованиях, однако, результат не оценивался по IPSS) [33].
По данным метаанализа, на фоне приема экстракта
Secale cereale (пыльцы) положительный эффект отмечался в 2 раза чаще, чем при приеме плацебо [34].
По данным метаанализа, экстракт
Serenoa repens не превосходил плацебо, финастерид или тамсулозин по действию на суммарный балл IPSS (сходная эффективность в исследованиях с финастеридом и тамсулозином может расцениваться как эквивалентность лечебного эффекта) [35].
В связи с гетерогенностью препаратов, несовершенством регуляторной базы и существенными методологическими недостатками опубликованных исследований и метаанализов экспертный совет не может дать каких-либо определенных рекомендаций по использованию растительных экстрактов для лечения СНМП у мужчин.
Аналог вазопрессина (десмопрессин)
Десмопрессин может быть использован для лечения никтурии, обусловленной ночной полиурией (1b, А). По данным метаанализа, при приеме десмопрессина в сравнении с плацебо имеет место статистически значимое снижение количества ночных мочеиспусканий и увеличение продолжительности сна без пробуждения [36–39].
К наиболее частым нежелательным явлениям при приеме десмопрессина относятся головная боль, тошнота, диарея, боль в животе, головокружение, сухость во рту, гипонатриемия (5–7,6%), периферические отеки (2%), гипертензия (5%) [38, 40, 41].
При назначении десмопрессина необходимо ограничить прием жидкостей за 1 час до и в течение 8 часов после приема, а также контролировать уровень натрия в крови на 3-и и 7-е сутки после приема препарата и затем регулярно.
Комбинированная терапия
Комбинированная терапия альфа-1-адреноблокатором и ингибитором 5-альфа-редуктазы. Данная комбинация препаратов показана при умеренных и выраженных СНМП, увеличенной простате, сниженной Qmax (другими словами, при высоком риске прогрессирования гиперплазии простаты) (1b, А). Комбинированная терапия альфа-1-адреноблокатором и ингибитором 5-альфа-редуктазы эффективнее монотерапии каждым из препаратов в снижении суммарного балла IPSS и увеличении Qmax. Комбинированная терапия ингибитором 5-альфа-редуктазы и альфа-1-адреноблокатором в сравнении с монотерапией тамсулозином обеспечивает существенное снижение риска прогрессирования ДГПЖ (на 66%), ОЗМ (на 67,8%), необходимости хирургического лечения по поводу ДГПЖ (на 70,6%), симптоматического ухудшения (на 41,3%) (4 года наблюдения) [10–12].
Комбинированная терапия альфа-1-адреноблокатором и М-холиноблокатором. Данная комбинация может быть назначена при умеренных и выраженных СНМП, когда монотерапия альфа-1-адреноблокатором или М-холиноблокатором недостаточно эффективна в отношении симптомов накопления (2b, В). Эта комбинация препаратов более эффективна, чем монотерапия альфа-1-адреноблокатором или плацебо, в уменьшении частоты мочеиспусканий и эпизодов ургентного недержания, ночной поллакиурии и суммарного балла IPSS [42–47].
У больных с СНМП и гиперактивностью детрузора при сохранении СНМП на фоне терапии альфа-1-адреноблокатором добавление М-холиноблокатора существенно снижает степень выраженности симптомов [42–49].
На фоне комбинированного лечения несколько чаще, чем при монотерапии, встречаются сухость во рту и нарушения эякуляции. Кроме того, при комбинированном лечении установлено клинически незначимое увеличение объема остаточной мочи, при этом риск ОЗМ остается низким [48–50].
Данный вид терапии должен с осторожностью назначаться при инфравезикальной обструкции – рекомендуется динамический контроль объема остаточной мочи.
Клинические рекомендации по хирургическому лечению
Трансуретральная резекция простаты (ТУРП) и трансуретральная инцизия простаты
ТУРП – стандарт хирургического лечения умеренных/выраженных СНМП при объеме простаты 30–80 cм³ (1а, А). Трансуретральная инцизия простаты – стандарт хирургического лечения умеренных/выраженных СНМП при объеме простаты < 30 cм³ и при отсутствии средней доли (1а, А).
По данным метаанализа (20 рандомизированных исследований, до 5 лет наблюдения), эффективность ТУРП подтверждается улучшением основных показателей: увеличением Qmax (+162%), снижением суммарного балла IPSS (-70%), индекса качества жизни (Quality of Life index, QoL) (-69%), объема остаточной мочи (-77%) [51]. Отдаленные результаты после ТУРП хорошие. Неудачи лечения чаще связаны с гиперактивностью мочевого пузыря, а не с инфравезикальной обструкцией [52]. По данным метаанализа (включено 6 исследований), частота повторных операций составляет 18,4% после трансуретральной инцизии простаты и 7,2% после ТУРП [53].
До операции обязательно лечение мочевой инфекции.
Частота осложнений растет с увеличением объема простаты. Ближайшими осложнениями после ТУРП могут быть летальный исход (0,1%), ТУР-синдром (0,8%), необходимость гемотрансфузии (2%), ОЗМ (4,5%), тампонада (4,9%), мочевая инфекция (4,1%). Отдаленные осложнения после ТУРП – недержание мочи (2,2%), ОЗМ, инфекция, склероз шейки мочевого пузыря (4,7%), стриктура уретры (3,8%), ретроградная эякуляция (65,4%), эректильная дисфункция (6,5%). Ближайшие осложнения после инцизии: ТУР-синдром (0%), гемотрансфузия (0%); отдаленные – стриктура уретры (4,1%), ретроградная эякуляция (18,2%) [51, 54].
Биполярная трансуретральная резекция простаты
Ближайшие и среднесрочные результаты биполярной трансуретральной резекции простаты аналогичны таковым при монополярной ТУРП (1а, А). По сравнению с монополярной ТУРП у биполярной ТУРП меньшая частота ранних осложнений: нет ТУР-синдрома, кровотечений, тампонад, меньше продолжительность катетеризации (1а, А) [55–66].
Открытая аденомэктомия
Открытая аденомэктомия является стандартом хирургического лечения умеренных/выраженных СНМП при объеме простаты более 80 cм³ (1b, А). В то же время она является самым инвазивным и морбидным методом хирургического лечения гиперплазии простаты (1b, А). Только энуклеация гольмиевым лазером достигает сходной с открытой аденомэктомией результативности при меньшей частоте осложнений [67, 68].
При открытой аденомэктомии увеличивается Qmax (+375%), уменьшается сумма баллов IPSS (-63–86%), улучшается качество жизни QoL (-60–87%), уменьшается объем остаточной мочи (-86–98%) [67, 69].
К ближайшим осложнениям открытой аденомэктомии относится летальный исход (0,25%), необходимость гемотрансфузии (7–14%), к отдаленным – недержание мочи (10%), склероз шейки мочевого пузыря или стриктура уретры (6%) [67–69].
Трансуретральная микроволновая терапия
Трансуретральная микроволновая терапия позволяет достигать улучшения СНМП, сходного с ТУРП, при меньшей морбидности, но и при меньшем улучшении параметров мочеиспускания (1а, А). Продолжительность эффекта после микроволновой терапии короче, а частота повторных вмешательств выше по сравнению с ТУРП (1а, А).
Перед проведением трансуретральной микроволновой терапии обязательна уретроцистоскопия для исключения наличия средней доли предстательной железы и точного определения протяженности простатического отдела уретры. Для выполнения микроволновой терапии не требуется анестезия – манипуляция показана больным с высоким анестезиологическим риском. Результат вмешательства хуже при малых размерах предстательной железы и при невыраженной симптоматике. Трансуретральная микроволновая терапия приводит к увеличению Qmax (+75%) и снижению суммарного балла IPSS (-65%).
По сравнению с ТУРП после микроволновой термотерапии дольше продолжительность катетеризации, выше частота дизурии и ОЗМ. При этом ниже частота гематурии, тампонады, гемотрансфузии, ТУР-синдрома, стриктуры уретры, склероза шейки мочевого пузыря и эректильной дисфункции [70–73].
Трансуретральная игольная аблация простаты
Трансуретральная игольная аблация простаты позволяет достигать улучшения СНМП, сходного с ТУРП, при меньшей морбидности, но и при меньшем улучшении параметров мочеиспускания (1а, А). Продолжительность эффекта игольной аблации по сравнению с ТУРП меньше, а частота повторных вмешательств выше (1а, А).
Для проведения процедуры требуются местная анестезия и седация больного. При объеме простаты > 75 мл и при большой средней доле результаты данного вмешательства неудовлетворительные.
Трансуретральная игольная аблация позволяет увеличить Qmax (+70%) и снизить суммарный балл IPSS (-50%). Частота повторных вмешательств составляет 19,1%, ОЗМ – 13–42% (1–3 дня), в первые 4–6 недель имеет место высокая частота симптомов накопления.
По сравнению с ТУРП после игольной аблации ниже частота гематурии, инфекции, тампонады, гемотрансфузии, ТУР-синдрома, стриктуры уретры, недержания мочи, эректильной дисфункции и нарушений эякуляции [74–77].
Гольмиевая лазерная энуклеация
Гольмиевая лазерная энуклеация является стандартом хирургического лечения умеренных/выраженных СНМП при объеме простаты более 80 cм³ (1b, А). По объективным и субъективным параметрам эффективности у больных с умеренными и выраженными СНМП гольмиевая лазерная энуклеация является альтернативой ТУРП (1а, А). Данная операция имеет сходные с открытой аденомэктомией отдаленные результаты при существенно меньшей морбидности [67, 68]. По сравнению с ТУРП продолжительность гольмиевой энуклеации больше, степень улучшения симптоматики сходная или выше, а Qmax (через 1 год после операции) значительно выше [78–80]. Кроме того, при гольмиевой энуклеации, в отличие от ТУРП, короче время катетеризации, меньше кровопотеря и частота гемотрансфузии [67, 68].
Ближайшие осложнения гольмиевой энуклеации: летальный исход (0,05%), гемотрансфузия (1%), инфекция (2,3%), отдаленные – стриктура шейки мочевого пузыря (0,8%), стриктура уретры (3,2%), повторная операция (2,8%) [81]. Гольмиевая энуклеация безопасна при приеме антикоагулянтов [82].
Выпаривание простаты зеленым лазером
Выпаривание простаты зеленым (532 нм) лазером по объективным и субъективным параметрам эффективности у больных с умеренными и выраженными СНМП является альтернативой ТУРП (1а, А). Среднесрочные функциональные результаты выпаривания зеленым лазером сравнимы с таковыми после ТУРП (1b, A).
Интраоперационная безопасность выпаривания зеленым лазером выше, чем у ТУРП (1b, A); рассматриваемое вмешательство целесообразно у пациентов, получающих антикоагулянты и с высоким сердечно-сосудистым риском (3, В) [83–89]. Частота повторных вмешательств после выпаривания зеленым лазером составляет 8,9–14,8%. По сравнению с ТУРП при выпаривании дольше длится операция; однако меньше продолжительность катетеризации и госпитализации, а также ниже частота гемотрансфузии, тампонады. Частота ОЗМ, инфекции, стриктуры уретры, шейки мочевого пузыря при выпаривании зеленым лазером и ТУРП сходная [83, 90–98].
Выпаривание простаты диодным лазером
После операций с использованием диодного лазера в краткосрочной перспективе имеет место объективное и субъективное улучшение мочеиспускания (3, С). С использованием диодного лазера может производиться контактная или бесконтактная вапоризация, а также энуклеация гиперплазии простаты.
В настоящее время нет рандомизированных исследований по сравнению выпаривания простаты диодным лазером с ТУРП и открытой аденомэктомией. В одном рандомизированном исследовании получены сходные результаты диодной энуклеации и биполярной ТУРП [99].
При операциях с использованием диодного лазера нет интраоперационных кровотечений.
По сравнению с выпариванием зеленым лазером чаще дизурия из-за отхождения струпа, выше частота повторных вмешательств по поводу сужения шейки и обструкции струпом (33% против 4%), выше частота стрессового недержания мочи (9,1% против 0%) [100, 101].
Выпаривание простаты диодным лазером не может быть рекомендовано в качестве стандартного лечения гиперплазии простаты.
Хирургическое лечение с использованием тулиевого лазера
Вапорезекция тулиевым лазером может быть альтернативой ТУРП при простате малых и средних размеров (1b, A). В краткосрочной и среднесрочной перспективе после выпаривания тулиевым лазером имеет место объективное и субъективное улучшение мочеиспускания (3, С). Тулиевый лазер представляется безопасным с точки зрения интраоперационных осложнений и возможностей гемостаза (3, С). С использованием тулиевого лазера могут производиться вапоризация, вапорезекция, вапоэнуклеация и энуклеация аденомы простаты.
К настоящему времени проведено небольшое число рандомизированных исследований по сравнению операций с использованием тулиевого лазера с ТУРП и нет исследований по сравнению с открытой аденомэктомией [102–104]. Максимальный период наблюдения после операций составлял 18 месяцев.
Результаты тулиевой энуклеации (по параметрам IPSS, Qmax, объем остаточной мочи) сравнимы с таковыми после гольмиевой энуклеации. При тулиевой энуклеации отмечена сходная с гольмиевой энуклеацией продолжительность операции, при меньшей кровопотере [105].
Частота стриктур уретры после тулиевой вапорезекции составляет 1,6–1,9%, склероза шейки мочевого пузыря – 1,8%, повторных вмешательств (6–12 мес.) – 0–7,1% [102, 103, 105–107].
Простатические стенты
Простатические стенты являются альтернативой катетеризации у пациентов с противопоказаниями к оперативному лечению (3, С). При использовании стента UroLume суммарный балл IPSS снижается на 10–12,4, а Qmax повышается на 4,2–13,1 мл/с; при установке стента MemoCath IPSS уменьшается на 11–19 баллов, Qmax увеличивается на 3–11 мл/с. Применение простатических стентов сопряжено с высоким риском миграции, инкрустации и усиления СНМП [108–110].
Новые хирургические методики
Интрапростатическое введение этанола. Эта экспериментальная методика может быть использована только в клинических исследованиях с участием пациентов с умеренными/выраженными СНМП (3, С). Методика позволяет достигать снижения суммарного балла IPSS на 6,7–16,5 баллов, повышения Qmax на 3,2–11 мл/с [111–113]. Зарегистрирована высокая частота повторных вмешательств (41% в течение 1 года наблюдения) [114]. Для проведения вмешательства требуется местная анестезия с седацией, региональная или общая анестезия. Процедура осложняется болями в промежности, симптомами накопления (до 40%), гематурии (до 40%), инфекцией и ОЗМ [111].
Интрапростатическое введение ботулинического токсина. Эта экспериментальная методика также может использоваться только в клинических исследованиях при умеренных/выраженных СНМП (3, С). Метод способствует уменьшению объема простаты. Продолжительность эффекта от 3 до 30 месяцев [115]. В самом крупном рандомизированном исследовании не было определено отличий от плацебо по IPSS, QoL и Qmax [116–118]. Хорошо переносится [115–120]. Необходимы дополнительные исследования.
Выбор метода лечения
В заключение представим предлагаемые экспертами Европейской ассоциации урологов алгоритмы консервативного, медикаментозного (рис. 1) и оперативного лечения (рис. 2) больных с СНМП.
Оперативное лечение абсолютно показано больным c гиперплазией простаты и:
- рецидивирующей инфекцией мочевых путей;
- повторившейся после удаления катетера или рецидивирующей острой задержкой мочи;
- парадоксальной ишурией;
- устойчивой к терапии макрогематурией;
- двусторонним уретерогидронефрозом c почечной недостаточностью (или без нее);
- камнями мочевого пузыря;
- дивертикулом мочевого пузыря больших размеров.