Оптимизация антимикробной терапии в амбулаторной гинекологической практике

В структуре гинекологических нозологий лидируют инфекционно-воспалительные заболевания. На их долю приходится 65%. При этом практически все микроорганизмы, в том числе относящиеся к условно-патогенной флоре, присутствующей во влагалище, могут участвовать в патологическом процессе [1]. В частности, сказанное касается такого дисбиотического состояния, как бактериальный вагиноз (БВ), характеризующийся резким увеличением количества облигатно- и факультативно- анаэробных условно-патогенных микроорганизмов и резким снижением концентрации или полным отсутствием лактобактерий, преимущественно продуцирующих перекись. БВ нередко сопровождается такими симптомами, как выделения и неприятный запах, которые ухудшают качество жизни пациенток. Ощущение физического дискомфорта, страх перед партнером, взаимное недоверие, редуцированное ощущение общего благополучия могут негативно влиять на самооценку. Не случайно БВ считается самой частой причиной обращения женщин к гинекологу или дерматовенерологу [2].

Бактериальный вагиноз выявляется у 80–87% женщин c патологическими вагинальными выделениями [3, 4]. Будучи одной из причин развития инфекционных осложнений после гинекологических операций и абортов, БВ способствует инициации воспалительных заболеваний органов малого таза (ВЗОМТ), перитонита, абсцессов органов малого таза при введении внутриматочных контрацептивов. Длительное течение БВ является одним из факторов риска развития неоплазии шейки матки, а также повышенной восприимчивости к инфекциям, передаваемым половым путем (ИППП), особенно к ВПЧ-инфекции и генитальному герпесу [5]. При этом частота выявления заболевания у беременных достигает 37–40%, что может служить фактором риска развития осложнений, в частности самопроизвольного аборта, внутриамниотической инфекции, преждевременного излития околоплодных вод, преждевременных родов, рождения ребенка с низкой массой тела, эндометрита и сепсиса после кесарева сечения [1, 2].

Лечению БВ подлежат все женщины:

• с симптомами БВ при наличии лабораторно подтвержденного диагноза;
• без симптомов в следующих случаях:
• риск невынашивания беременности (анамнез преждевременных родов либо поздних выкидышей);
• перед введением внутриматочных средств;
• перед оперативным вмешательством на органах малого таза, в том числе медицинским абортом.

Кроме того, лечение назначают всем беременным, имеющим в анамнезе самопроизвольный выкидыш с pH > 4,5, положительным аминотестом и положительным результатом микроскопии (ключевые клетки, биопленки), независимо от наличия симптомов [2, 5, 6].

К препарату выбора, применяемому при БВ, предъявляются следующие требования:

• этиотропность;
• способность подавлять рост лактофлоры;
• минимальный процент рецидивов;
• удобство форм и комплаентность лечения;
• безопасность;
• оптимальные фармакоэкономические показатели.

Известно множество препаратов, применяемых при БВ, – 90 торговых и 45 международных непатентованных наименований. Согласно клиническим рекомендациям CDC, USTI, Российского общества акушеров-гинекологов, ключевыми препаратами в лечении БВ считаются метронидазол и клиндамицин. Минимальная продолжительность лечения БВ указанными лекарственными средствами составляет 3–7 дней.

В сентябрьском выпуске American Journal of Obstetrics and Gynecology (Американский журнал акушерства и гинекологии) (2017) опубликованы результаты III фазы двойного слепого плацебоконтролируемого исследования эффективности и безопасности однократного перорального приема секнидазола 2 г при БВ. На этом основании 18 сентября 2017 г. FDA (Food and Drug Administration – Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) одобрило такой режим применения препарата у женщин с БВ [7]. Биодоступность секнидазола составляет 80%, период полувыведения – 25 часов, выведение почками – 50% за 120 часов, благодаря чему обеспечиваются длительное действие и однократное применение.

Использование Секнидокса при БВ оценили и в России. Секнидазол отвечает всем требованиям, предъявляемым к препаратам для лечения БВ. Он эффективен в отношении микроорганизмов, вызывающих БВ, даже после однократного приема, что позволяет пересмотреть терапевтический подход к лечению БВ. Препарат малотоксичен, хорошо переносится больными [8].

Как показали результаты рандомизированного двойного слепого исследования, однократный прием секнидазола 2 г внутрь так же эффективен, как и семидневный курс метронидазола 500 мг два раза в день [9]. Согласно анализу данных клинико-лабораторных обследований, симптомы купировались у 96% пациенток, получавших метронидазол. Однако 30% пациенток группы сравнения жаловались на побочные реакции: металлический привкус во рту, диспепсические расстройства, аллергические реакции. Пациентки, принимавшие препарат Секнидокс, отмечали исчезновение симптомов в течение первых 48 часов после приема препарата, что в среднем на два дня раньше, чем в группе сравнения. По окончании лечения ни у одной пациентки основной группы, принимавшей препарат Секнидокс, не выявлено роста условно-патогенной флоры. Следует подчеркнуть, что восстановление нормальной микрофлоры после лечения наблюдалось у 80% пациенток основной группы и только 12% пациенток группы сравнения. Переносимость препарата Секнидокс больные оценили как хорошую. Поздние реакции и осложнения от лечения отсутствовали [8].

В настоящее время врачи работают в рамках правового поля, то есть строго следуют клиническим протоколам, национальным руководствам, национальным российским рекомендациям (по крайней мере в муниципальных учреждениях). Секнидокс по групповой принадлежности включен в национальные руководства [2, 10, 11].

Еще одно преимущество секнидазола – возможность при обнаружении биопленок БВ во влагалище женщины одновременного лечения полового партнера во избежание рецидивов и в целях повышения эффективности терапии. Правда, до недавнего времени считалось, что мужчинам – половым партнерам женщин с БВ в отсутствие симптомов лечение не показано. В данном контексте уместно вспомнить выражение: «Если ты не являешься частью решения, значит, являешься частью проблемы».

Секнидазол – производное нитроимидазола. В России производные нитроимидазола используются только со второго триместра беременности. Приоритетным, по словам академика В.Н. Серова, в XXI в. можно считать «деконтаминацию» перед планируемой беременностью, поскольку в России ежегодно 180 тыс. женщин теряют желанную беременность, 16 тыс. детей рождаются глубоко недоношенными, более 50% глубоко недоношенных становятся инвалидами с детства. Общая частота пациенток группы риска по развитию перинатальной патологии инфекционного генеза может превышать 70% [1, 2]. Самый короткий курс лечения БВ секнидазолом (один день), его антимикробная активность в отношении микроорганизмов, резистентных к другим лекарственным средствам, позволяют пациенткам с БВ быстро подготовиться к наступлению беременности.

Необходимо отметить, что сосуществование патогенных микроорганизмов БВ и Trichomonas vaginalis отмечается в 60–80% наблюдений. Единственным классом препаратов, эффективных при такой комбинации, являются нитроимидазолы, которые из-за высокой частоты поражения уретры и парауретральных желез применяются системно. Как уже отмечалось, однократное применение секнидазола 2 г так же эффективно, как и длительное использование метронидазола. Таким образом, Секнидокс – высокоактивный антибактериальный и антипротозойный препарат с улучшенными фармакокинетическими параметрами, минимальным курсом лечения. Препарат характеризуется безопасностью и удобством применения.

Урогенитальный трихомониаз, несмотря на его гиподиагностику (в частности, увеличились атипичные с точки зрения морфологии формы трихомонад), продолжает занимать одно из ведущих мест в структуре ИППП. T. vaginalis обладает общебиологическим феноменом – способностью к захвату и резервированию различных патогенных и условно-патогенных микроорганизмов. Например, при трихомониазе наблюдается выраженная обсемененность половых путей разнообразной условно-патогенной микрофлорой: энтерококками и стрептококками – 47%, грибами рода Candida – 30,1%, стафилококками – 28,1%. Кроме того, трихомонада служит резервуаром для микоплазменной и хламидийной инфекции [12, 13]. Это может обусловливать персистенцию различных патогенов и развитие рецидивов ИППП, связанных с незавершенным фагоцитозом микроорганизмов внутри влагалищных трихомонад и способных в связи с их тропностью к цилиндрическому эпителию после разрушения трихомонад к инфицированию верхних отделов половых путей женщины. Помимо этого при любой форме урогенитального трихомониаза в воспалительный процесс могут вовлекаться абсолютно все органы мочеполовой системы, а также нижние отделы кишечного тракта. В этом отношении заслуживает внимания комбинированный противопротозойный и антимикробный препарат с широким спектром активности – Орцепол ВМ, содержащий в своем составе орнидазол 500 мг и ципрофлоксацин 500 мг.

Орнидазол активен в отношении T. vaginalis, Gardnerella vaginalis, Giardia intestinalis, Entamoeba histolytica, Lamblia spp., облигатных анаэробов Bacteroides spp. (в том числе B. fragilis, B. distasonis, B. ovatus, B. thetaiotaomicron, B. vulgatus), Fusobacterium spp., Veillonella spp., Prevotella (P. bivia, P. buccae, P. disiens) и некоторых грамположительных микроорганизмов (Eubacterium spp., Clostridium) [14]. Спектр действия ципрофлоксацина – грамотрицательные аэробные бактерии: энтеробактерии (Escherichia coli, Salmonella spp., Shigella spp., Citrobacter spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Proteus mirabilis, P. vulgaris, Serratia marcescens, Hafnia alvei, Edwardsiella tarda, Providencia spp., Morganella morganii, Vibrio spp., Yersinia spp.), другие грамотрицательные бактерии (Haemophilus spp., Pseudomonas aeruginosa, Moraxella catarrhalis, Aeromonas spp., Pasteurella multocida, Plesiomonas shigelloides, Campylobacter jejuni, Neisseria spp.), некоторые внутриклеточные возбудители (Legionella pneumophila, Brucella spp., Chlamydia trachomatis, Listeria monocytogenes, Mycobacterium tuberculosis, M. kansasii, Corynebacterium diphtheriae), грамположительные аэробные бактерии Staphylococcus spp. (S. aureus, S. haemolyticus, S. hominis, S. saprophyticus), Streptococcus spp. (Str. pyogenes, Str. agalactiae).

Важна аддитивность действия обоих компонентов препарата Орцепол ВМ. Препарат направлен на широкий спектр грамположительных и грамотрицательных аэробов, а также активен в отношении всех анаэробов и простейших, что соответствует официальным показаниям к применению в гинекологической практике для предотвращения восходящей инфекции и вызванных ею возможных ВЗОМТ. Это особенно важно при развитии воспаления смешанной трихомонадно-бактериальной этиологии.

Орнидазол и секнидазол – наиболее эффективные антипротозойные препараты из группы 5-нитроимидазолов [15]. Их включение в комбинированные препараты обусловлено усилением антибактериальной активности и расширением спектра чувствительных возбудителей. Так, в исследовании с участием пациенток с бактериологическим и клиническим неспецифическим вагинитом орнидазол продемонстрировал преимущество в эффективности перед тинидазолом. 30 пациенток одной группы получали тинидазол 2 г ежедневно перорально в двух отдельных дозах в течение двух дней подряд, 30 пациенток другой группы – орнидазол по той же схеме. В группе тинидазола эффективность лечения составила 76%, в 10% случаев отмечался рецидив. В группе орнидазола аналогичные показатели составили 93 и 3,3% соответственно [16].

Эффективность орнидазола в комбинации с ципрофлоксацином подтверждена также результатами исследования, в котором анализировали роль комбинированных антибактериальных средств в комплексном лечении воспалительных заболеваний женских половых органов (ВЗЖПО) смешанной этиологии. Применение комбинированной антибактериальной терапии в комплексном лечении больных ВЗЖПО оказалось вполне успешным. Частота клинического выздоровления в исследуемой группе, согласно представленным выше критериям, достигла 100%. Частота элиминации выявленных возбудителей (ассоциаций хламидий, микоплазм, трихомонад, сапрофитной флоры) при контрольных исследованиях составила 92,0%. При этом сапрофитные микробы не высевались у 90,5% больных [17]. Важный момент: метронидазол и тинидазол ингибируют в организме активность фермента альдегиддегидрогеназы, вследствие чего возникает дисульфирамоподобная реакция, в то время как орнидазол и ряд других производных этой группы совместимы с алкоголем [18].

Курс лечения Орцеполом ВМ при острых микст-инфекциях составляет 5–7 дней, при хронических – от 10 до 14 дней в дозе одна таблетка два раза в сутки. Орцепол ВМ используют вне беременности и лактации за час до еды или через два часа после еды.

Рассмотренные варианты терапии БВ, трихомониаза и смешанных инфекций современными препаратами позволяют существенно повысить комплаентность и эффективность лечения, снизить количество рецидивов.