Опыт и перспективы применения агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 в России. X (XXIX) Национальный конгресс эндокринологов «Персонализированная медицина и практическое здравоохранение». Сателлитный симпозиум компании «Свикс Хелскеа»

Диабет-модифицирующие свойства агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида 1

Открыла симпозиум заслуженный деятель науки России, академик Российской академии наук, д.м.н., профессор, директор Института диабета Национального медицинского исследовательского центра эндокринологии Марина Владимировна ШЕСТАКОВА. Она отметила, что агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1) являются одной из современных опций для контроля гликемии при сахарном диабете (СД) 2 типа, а также считаются наиболее перспективными при целом ряде других заболеваний, так как обладают широким спектром органопротективных эффектов. Установлено, что агонисты рецепторов ГПП-1 способны положительно влиять на гликемию, массу тела, артериальное давление, альбуминурию и сердечно-сосудистый риск^1–3.

Агонисты рецепторов ГПП-1 доказали эффективность у больных с метаболическими нарушениями, такими как ожирение, дислипидемия, артериальная гипертензия (АГ), неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), а также у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП), атеросклерозом, остеоартритом. В настоящее время проводятся исследования возможности их применения при болезни Альцгеймера⁴.

Агонисты рецепторов ГПП-1 воздействуют на многие патогенетические звенья СД 2 типа. Как следствие, они обладают более выраженным сахароснижающим действием^{5, 6}.

В рамках программы рандомизированных исследований AWARD было убедительно показано, что терапия агонистом рецептора ГПП-1 дулаглутидом приводила к значительному снижению уровня гликированного гемоглобина (HbA1c). В рамках исследования AWARD-6 пациентов разделили на две группы терапии – группу дулаглутида, вводимого подкожно один раз в неделю, и группу лираглутида, вводимого подкожно один раз в день. В качестве основного критерия эффективности выбрано изменение уровня HbA1c относительно исходного. На фоне лечения дулаглутидом в подгруппе пациентов с исходным уровнем HbA1c более 8,5% отмечалось его снижение на 2,0%, а в подгруппе больных с исходным уровнем HbA1c менее 8,5% – на 1,3%. Выраженный сахароснижающий эффект дулаглутида был доказан в обеих подгруппах. Кроме того, дулаглутид, принимаемый один раз в неделю, не уступал лираглутиду, принимаемому один раз в день, по среднему значению HbA1c и показателям безопасности⁷.

Влияние агонистов рецепторов ГПП-1 на массу тела, жировую ткань и воспаление реализуется за счет снижения орексигенных факторов, аппетита, трансформации белой жировой ткани в бурую, увеличения базального обмена⁸.

В программе исследований AWARD, в рамках которых у пациентов с СД 2 типа дулаглутид в дозе 1,5 мг/нед применяли как в виде моно-, так и в виде комбинированной терапии с другими сахароснижающими препаратами, данная терапия сопровождалась уменьшением массы тела^{7, 9–12}.

Сегодня немаловажное значение придается способности препаратов влиять на сердечно-сосудистую систему. В исследовании REWIND доказано положительное влияние агонистов рецепторов ГПП-1 на снижение частоты микро- и макрососудистых осложнений. На фоне терапии дулаглутидом у пациентов с СД 2 типа отмечено существенное сокращение риска развития инфаркта и инсульта, в том числе повторного¹³.

Установлено, что часть защитных и модулирующих сердечно-сосудистых эффектов агонистов рецепторов ГПП-1 опосредуется влиянием на сосудистую стенку, что имеет огромное значение для улучшения прогноза у пациентов с СД 2 типа, получающих инкретиннаправленную терапию.

Как отметила эксперт, применение агонистов рецепторов ГПП-1 приводит к снижению воспаления, оксидативного стресса и эндотелиальной дисфункции, поэтому данный класс препаратов особо показан лицам с атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями¹⁴.

Подтверждена также способность агонистов рецепторов ГПП-1 воздействовать на почки. Препараты данного класса снижают альбуминурию за счет влияния на процессы воспаления, продукцию фиброгенных цитокинов, оксидативный стресс, инфильтрацию макрофагами и склеротические процессы в почках¹⁵.

По словам профессора М.В. Шестаковой, на сегодняшний день изучаются потенциальные пути воздействия агонистов рецепторов ГПП-1 на печень. В ряде работ отмечен их эффект в отношении снижения фиброза печени и воспаления, увеличения оксигенации гепатоцитов¹⁶. Кроме того, терапия дулаглутидом способствовала снижению содержания жировой ткани в печени при НАЖБП у пациентов с СД 2 типа¹⁷.

Таким образом, агонисты рецепторов ГПП-1 в перспективе могут рассматриваться для лечения НАЖБП.

Интерес могут представлять исследования эффекта агонистов рецепторов ГПП-1 на центральную нервную систему и когнитивные функции. К возможным механизмам нейропротективного воздействия относят уменьшение оксидативного стресса, нейронального воспаления и нейротоксичности, увеличение нейрогенеза и синаптической пластичности. Агонисты рецепторов ГПП-1 предотвращают апоптоз нейронов, обеспечивают инсулиновый сигналинг в головном мозге¹⁸.

У получавших дулаглутид зафиксировано снижение риска существенных когнитивных нарушений на 14%¹⁹.

Продемонстрирован также потенциальный нейропротективный эффект агонистов рецепторов ГПП-1 при болезни Альцгеймера. Предварительные данные позволяют сделать вывод о снижении нейронального воспаления, оксидативного стресса, апоптоза нейронов и нейротоксичности, а также об улучшении пролиферации клеток и синаптической пластичности на фоне такого лечения²⁰.

Получены данные об эффектах агонистов рецепторов ГПП-1 на костный метаболизм. Так, на фоне их применения повышалась минеральная плотность кости и, соответственно, снижался риск переломов²¹.

Все вышесказанное подтверждает защитную роль агонистов рецепторов ГПП-1 от процесса старения и, следовательно, эффективность для профилактики и лечения заболеваний, ассоциированных со старением, таких как СД 2 типа, ожирение, атеросклероз, остеопороз, остеоартрит, ХБП, АГ, НАЖБП, когнитивные расстройства²².

В заключение профессор М.В. Шестакова подчеркнула, что разнонаправленный механизм действия агонистов рецепторов ГПП-1 позволяет отнести их к болезнь-модифицирующей линии терапии СД 2 типа. Препараты данного класса эффективно и безопасно снижают гликемию, положительно влияют на массу тела и воспаление. Терапия агонистами рецепторов ГПП-1, в частности препаратом Трулисити®, обеспечивает кардио- и нефропротективные эффекты и может использоваться как для вторичной, так и для первичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений.

Управление гликемией и профилактика атеросклеротических осложнений у больных сахарным диабетом 2 типа

Продолжил симпозиум д.м.н., профессор, заведующий отделением диабетической стопы Национального медицинского исследовательского центра эндокринологии Гагик Радикович ГАЛСТЯН. Выступающий отметил, что атеросклеротические сердечно-сосудистые заболевания являются ключевым фактором микрососудистых осложнений при СД 2 типа. При этом у лиц с СД 2 типа атеросклеротические заболевания носят прогрессирующий характер и имеют специфические особенности. Известно, что при ишемической болезни сердца в данной когорте происходит более выраженное, обширное и диффузное поражение коронарных артерий по сравнению с пациентами без диабета. При цереброваскулярных заболеваниях нарушения кровоснабжения головного мозга более тяжелые.

Самым частым сосудистым нарушением у пациентов с СД 2 типа считается блокировка или нарушение кровоснабжения верхних и нижних конечностей. Наличие заболеваний периферических артерий считается прогностическим маркером сосудистого неблагополучия^{23, 24}.

Как известно, сердечно-сосудистые заболевания являются основной причиной инвалидизации и смерти лиц с СД 2 типа.

Прогностическое значение для выживаемости и сердечно-сосудистых рисков имеет возраст на момент постановки диагноза СД 2 типа. Показано, что у пациентов с СД 2 типа, диагностированным до 40–50 лет, имел место самый высокий риск большинства исходов²⁵.

Очевидно, что комплекс мероприятий по сохранению здорового образа жизни (отказ от курения, правильный режим питания, физическая активность, контроль массы тела) имеет определяющее значение для профилактики появления факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. На сегодняшний день в медицинской практике существует условное разделение на первичную и вторичную профилактику риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Большинство пациентов с СД 2 типа нуждаются в мерах первичной профилактики, направленных на управление уже имеющимися модифицируемыми факторами риска для предотвращения развития сердечно-сосудистых событий (инфарктов, инсультов). На этапе вторичной профилактики целью мероприятий является раннее выявление и лечение сердечно-сосудистых заболеваний (ишемической болезни сердца, хронической сердечной недостаточности, цереброваскулярных заболеваний и др.) до возникновения критически необратимых нарушений в органах-мишенях.

Согласно международным и национальным рекомендациям, пациентам с установленным атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием или признаками высокого риска его развития (возраст старше 55 лет, гипертрофия левого желудочка или возраст старше 50 лет, стеноз коронарных, сонных артерий или артерий нижних конечностей) показаны агонисты рецепторов ГПП-1. В качестве альтернативы могут быть рассмотрены ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 (НГЛТ-2). При этом последние рекомендованы как приоритетные при наличии сердечной недостаточности, тогда как агонисты рецепторов ГПП-1 – при наличии сердечно-сосудистых заболеваний атеросклеротического генеза²⁶.

В уже упомянутом выше исследовании REWIND дулаглутид (Трулисити®) обеспечивал статистически значимое снижение общего числа сердечно-сосудистых событий у пациентов с СД 2 типа. Первичная конечная точка исследования включала основные исходы – нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт и смерть от сердечно-сосудистых событий (3Р-МАСЕ). Дулаглутид по сравнению с плацебо снижал частоту достижения первичной комбинированной конечной точки на 12%. Следует отметить, что эффективность дулаглутида в сокращении частоты сердечно-сосудистых исходов отмечена как у пациентов с факторами риска, так и у пациентов с установленными сердечно-сосудистыми заболеваниями²⁷. Важно, что в рамках исследования устойчивое снижение риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний наблюдалось для всех трех компонентов 3Р-МАСЕ, причем наибольший вклад внес инсульт. Согласно данным анализа результатов исследования REWIND, на фоне лечения дулаглутидом по сравнению с применением плацебо зафиксировано уменьшение риска всех видов инсульта на 24%. Дулаглутид сокращал риск развития нефатального инсульта на 26%, ишемического инсульта – на 25%, без увеличения риска развития геморрагического инсульта. Более того, терапия дулаглутидом снижала риск развития любого инвалидизирующего инсульта на 26%²⁸.

Недавно проведенный постанализ результатов исследования REWIND продемонстрировал различие сердечно-сосудистого статуса у пациентов с СД 2 типа в зависимости от пола. Установлено, что распространенность сердечно-сосудистых заболеваний среди женщин с СД 2 типа ниже, чем среди мужчин того же возраста. Однако риск развития инсульта у женщин и мужчин был сопоставимым²⁹.

Далее профессор Г.Р. Галстян подчеркнул важность решения проблемы избыточной массы тела у больных СД 2 типа. Адекватный подход к коррекции массы тела необходим для эффективного лечения заболевания, а также улучшения качества и прогноза жизни.

В исследованиях установлено, что у больных СД 2 типа на фоне лечения дулаглутидом (Трулисити®) наблюдалось устойчивое снижение массы тела независимо от фоновой терапии⁹. Эти результаты подтверждают данные реальной клинической практики – у пациентов с СД 2 типа терапия дулаглутидом приводила к потере до 6,4 кг массы тела³⁰.

Профессор Г.Р. Галстян отметил, что соотношение окружности талии к окружности бедер является независимым фактором риска развития серьезных сердечно-сосудистых событий. Обзор данных исследования REWIND показал, что в скорректированной модели по полу и возрасту на каждую единицу увеличения соотношения окружности талии к окружности бедер приходилось повышение риска наступления MACE в 3,5 раза и показателя сердечно-сосудистой смерти в 5,5 раза³¹.

Таким образом, одной из целей лечения пациентов с СД 2 типа должно стать динамическое снижение и контроль массы тела в долгосрочной перспективе для уменьшения риска развития сердечно-сосудистых осложнений, в том числе атеросклеротического генеза. Наиболее благоприятным профилем действия в отношении динамики массы тела характеризуются агонисты рецепторов ГПП-1.

Среди всех сахароснижающих препаратов неинсулинового ряда агонисты рецепторов ГПП-1 по праву занимают первое место по сахароснижающей эффективности, особенно при более раннем назначении.

Профессор Г.Р. Галстян напомнил аудитории, что дулаглутид обладает дополнительными негликемическими эффектами, в частности оказывает положительное влияние на профиль липидов и АГ. Так, на фоне терапии дулаглутидом наблюдалось снижение уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и систолического артериального давления независимо от степени снижения гликемии²⁷. В другом исследовании у получавших дулаглутид наблюдались значительно более низкие значения среднего диастолического артериального давления, индекса массы тела (ИМТ), общего холестерина и холестерина ЛПНП³². В этом же исследовании показано, что важным условием для достижения антиатерогенного эффекта терапии агонистами рецепторов ГПП-1 является назначение длительного курса.

В современных отечественных клинических рекомендациях по лечению СД 2 типа агонисты рецепторов ГПП-1 указаны в качестве методов первичной профилактики у лиц с высоким риском развития атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания, а именно дулаглутид, а также в качестве способов вторичной профилактики у лиц с уже развившимися атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями, в частности семаглутид и лираглутид³³.

Заканчивая свое выступление, профессор Г.Р. Галстян отметил, что агонисты рецепторов ГПП-1 – класс препаратов, имеющий убедительную доказательную базу в отношении кардиопротективного действия и рекомендованный с целью снижения сердечно-сосудистого риска у пациентов с СД 2 типа. Раннее начало терапии дулаглутидом (Трулисити®) на этапе первичной профилактики, а также на этапе вторичной профилактики позволяет снизить риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов.

Практические аспекты применения агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида 1

Как отметила в начале своего выступления д.м.н., профессор, заведующая кафедрой эндокринологии Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова Татьяна Юльевна ДЕМИДОВА, появление инновационных лекарственных препаратов инкретинового ряда, прежде всего агонистов рецепторов ГПП-1, открыло новую эпоху в лечении СД 2 типа.

Далее эксперт представила клинический пример применения агонистов рецепторов ГПП-1 у пациента с СД 2 типа.

Пациент К., 58 лет. Обратился за помощью в августе 2022 г. Страдает СД 2 типа в течение пяти лет. Наследственный анамнез отягощен по СД 2 типа и ишемической болезни сердца по отцовской линии. Пациент курит, рекомендации по питанию и физической активности соблюдает нерегулярно. Стиль жизни сидячий, малоподвижный, рабочий день ненормированный.

При обследовании в апреле 2023 г.: уровень HbA1c – 8,3%, ИМТ – 31,2 кг/м², рост – 186 см, масса тела – 108 кг, артериальное давление – 160/80 мм рт. ст. на фоне антигипертензивной терапии.

При проведении лабораторных исследований: уровень холестерина – 6,1 ммоль/л, холестерина ЛПНП – 3,7 ммоль/л, холестерина липопротеинов высокой плотности – 1,2 ммоль/л, триглицеридов – 2,9 ммоль/л, микроальбуминурия при сохранной расчетной скорости клубочковой фильтрации – 72 мл/мин/1,73 м². Уровень триглицеридов свидетельствует о распространенном липотоксикозе, потенциальной эктопии жировой ткани. Альбуминурия может быть предиктором ранних фибротических изменений почек.

По словам эксперта, СД 2 типа, АГ и курение наряду с дислипидемией и ожирением относятся к факторам высокого сердечно-сосудистого риска. С учетом наличия у пациента перечисленных факторов его можно отнести к категории очень высокого сердечно-сосудистого риска даже в отсутствие сердечно-сосудистых заболеваний. Как следствие, он будет нуждаться в профилактике неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. По этой причине в данном случае назначение агонистов рецепторов ГПП-1 является важным клиническим подходом.

Из анамнеза известно, что пациент К. страдает АГ в течение восьми лет, калькулезным холециститом – в течение трех лет. Жалуется на эректильную дисфункцию. Страдает диабетической полинейропатией и ХБП. СД 2 типа диагностирован в 2018 г. После постановки диагноза в течение года получал метформин, на второй год лечения добавлен гликлазид в дозе 30 мг. С 2020 г. в связи с ухудшением гликемии доза гликлазида увеличена до 120 мг. Подобранную терапию пациент получает в течение трех лет. На фоне лечения отмечена негативная динамика массы тела – за пять лет увеличилась на 7 кг, достигнув 115 кг (ИМТ – 33,2 кг/м²). В целом пациент заинтересован в эффективном лечении, хочет сохранить свой текущий образ жизни и активность.

Современный подход к терапии СД 2 типа базируется на необходимости достижения множественных целей, таких как кардиоренальная протекция, управление кардиоваскулярными факторами риска, гликемией и массой тела³⁴.

По словам профессора Т.Ю. Демидовой, в данном клиническом случае, несмотря на проводимую терапию, цели лечения не были достигнуты, включая контроль гликемии, снижение массы тела и коррекцию факторов сердечно-сосудистого риска. У пациента сохранялась высокая вариабельность показателей глюкозы натощак и постпрандиальной глюкозы.

Как известно, тактика ведения пациента с СД 2 типа в первую очередь должна включать контроль уровня глюкозы в крови с использованием современных сахароснижающих препаратов. Индивидуальные цели терапии будут зависеть от следующих факторов³⁵:

• возраста пациента;
• ожидаемой продолжительности жизни;
• функциональной зависимости;
• наличия атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний;
• риска тяжелой гипогликемии.

В данном клиническом случае целевой уровень HbA1c был выбран в пределах 6,5–7,0% с учетом возраста, отсутствия атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний и общей сохранности пациента.

Какой вариант терапии будет оптимальным?

Согласно последним международным рекомендациям, следует выбирать лечение с эффективностью, достаточной для достижения целей³⁴. Очень высокая сахароснижающая эффективность отмечена у инсулина и агониста рецепторов ГПП-1 дулаглутида.

Далее профессор Т.Ю. Демидова подробно рассмотрела возможные варианты дальнейшей тактики сахароснижающей терапии у пациента К. Она подчеркнула, что можно продолжить прием метформина в дозе 2000 мг/сут, но отменить или снизить дозу гликлазида, поскольку он стимулирует чувство голода и увеличивает риск развития гипогликемии. Несмотря на низкий риск развития гипогликемии на фоне терапии пероральными сахароснижающими препаратами из класса ингибиторов дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4) или НГЛТ-2 в составе трехкомпонентной терапии, их применение может быть малоэффективным в снижении уровня HbA1c. Назначение базального инсулина может улучшить гликемический контроль, при этом способствовать увеличению массы тела и риска гипогликемий. Однако пациент не готов к старту инсулинотерапии и ежедневным инъекциям. Кроме того, при выборе данной тактики не будет оказано положительное влияние на сердечно-сосудистую систему. Таким образом, оптимальной терапевтической опцией в данном случае является агонист рецепторов ГПП-1 дулаглутид, характеризующийся высокой сахароснижающей эффективностью, способностью снижать массу тела, артериальное давление и чувство голода и, самое главное, риск развития серьезных сердечно-сосудистых осложнений.

К преимуществам применения агонистов рецепторов ГПП-1 относят и длительность эффекта. В исследованиях последних лет показано, что на фоне терапии дулаглутидом (препаратом Трулисити®) достигнутый целевой уровень HbA1c сохранялся на протяжении 5,4 года²⁷. Поэтому у пациента К. в случае назначения дулаглутида можно ожидать как минимум пятилетнего сохранения достигнутого уровня HbA1c.

Возвращаясь к современным стандартам по оказанию помощи пациентам с СД 2 типа, профессор Т.Ю. Демидова подчеркнула, что в начале инъекционной терапии с целью снижения уровня HbA1c для большинства пациентов следует рассмотреть возможность назначения агонистов рецепторов ГПП-1. Инсулин, как первый инъекционный препарат, показан при клинических признаках катаболизма и гипергликемии, уровне HbA1c более 10 ммоль/л и глюкозы в крови более 16,7 ммоль/л, СД 1 типа³⁶.

В представленном клиническом случае пациенту не показано начало терапии с инсулина. Для инициации инъекционной терапии следует использовать агонист рецепторов ГПП-1 дулаглутид (Трулисити®) в дозе 1,5 мг/нед.

Анализ результатов исследований свидетельствует, что дулаглутид обладает более высокой эффективностью в снижении уровня HbA1c > 1% по сравнению с инсулином гларгин. Так, прием дулаглутида в дозе 1,5 мг/нед обеспечивал большее снижение уровня HbA1c и потерю массы тела по сравнению с ежедневным введением инсулина гларгин¹¹.

Терапия агонистами рецепторов ГПП-1 не только позволяет достичь целевые гликемические и метаболические параметры, но и обеспечивает потенциальное профилактическое воздействие в отношении сердечно-сосудистых заболеваний и заболеваний почек.

В рассматриваемом клиническом случае у пациента К. наблюдаются факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний: отягощенный наследственный анамнез, вредные привычки (курение), повышенный уровень HbA1c, не поддающийся терапии, высокий ИМТ, нарушение липидного профиля. С целью управления гликемией, кардиоваскулярными факторами риска и для кардиоренальной протекции больному показан агонист рецепторов ГПП-1 дулаглутид.

Итак, дулаглутид (Трулисити®) показан в виде моно- и комбинированной терапии пациентам с СД 2 типа с недостаточным гликемическим контролем. В виде монотерапии он назначается больным, которым не рекомендовано применение метформина из-за непереносимости или наличия противопоказаний. Кроме того, препарат применяется для снижения риска развития серьезных сердечно-сосудистых осложнений у взрослых пациентов с СД 2 типа и множественными факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, а также с диагностированными сердечно-сосудистыми заболеваниями в качестве дополнения к стандартному лечению.

Как отметила эксперт, качество жизни и удовлетворенность лечением пациентов с СД 2 типа имеют приоритетное значение при выборе метода терапии. Препарат Трулисити® выпускается в форме раствора для инъекций в уникальной шприц-ручке, которая содержит одну еженедельную дозу препарата (0,75 мг/0,5 мл или 1,5 мг/0,5 мг). Каждая шприц-ручка предназначена для введения только одной дозы. При применении препарата не требуется титрации дозы, а также смешивания компонентов. Шприц-ручка проста в использовании и удобна для самостоятельных инъекций.

Использование препарата Трулисити® один раз в неделю позволяет обеспечить высокое качество жизни больных, без ограничения текущего образа жизни, и приверженность лечению³⁷.

Подводя итог, профессор Т.Ю. Демидова отметила, что динамическое наблюдение за пациентом подтвердило высокую эффективность препарата Трулисити® в лечении СД 2 типа. Пациент начал получать терапию дулаглутидом в дозе 1,5 мг/нед в ноябре 2022 г. Во время последнего визита в мае 2023 г. был достигнут гликемический контроль (уровень HbA1c – 6,5%), значительно снизились масса тела и ИМТ, нормализовались артериальное давление, уровень триглицеридов и холестерина ЛПНП.

Данные реальной клинической практики подтверждают высокую эффективность агонистов рецепторов ГПП-1 в контроле гликемии, первичной и вторичной профилактике сердечно-сосудистых осложнений при СД 2 типа.