Опыт применения палбоциклиба при метастатическом раке молочной железы

Основные характеристики групп наблюдения

Введение

Метастатический рак молочной железы (мРМЖ) может характеризоваться длительным торпидным течением. Считается, что благоприятный клинический прогноз имеет гормонозависимый HER2-негативный подтип опухоли. Вместе с тем в подавляющем большинстве случаев при люминальном HER2-негативном мРМЖ развивается резистентность к препаратам эндокринной терапии. При этом медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) при использовании любой схемы гормонотерапии первой линии не превышает одного года, а медиана общей выживаемости достигает почти трех лет [1–9].

Добавление ингибитора mTOR эверолимуса к экземестану у пациенток с положительным по гормональным рецепторам (ГР+) HER2-негативным мРМЖ, прогрессирующим на фоне применения нестероидных ингибиторов ароматазы, существенно не изменило ситуацию: увеличилась ВБП (отношение рисков (ОР) 0,43; 95%-ный доверительный интервал (ДИ) 0,35–0,54; р < 0,001), но статистически значимого увеличения продолжительности жизни не произошло [10]. Важным достижением в гормонотерапии ГР+ мРМЖ стало открытие механизмов регуляции клеточного цикла с участием циклинзависимых киназ (cyclin-dependent kinase, CDK). Как следствие – создание первого ингибитора CDK – палбоциклиба [11, 12].

Комбинация палбоциклиба с летрозолом или фулвестрантом принципиально улучшила результаты первой и второй линий гормонотерапии у больных ГР+ мРМЖ, преодолев плато терапевтических возможностей и обеспечив достижение ВБП более двух лет [13, 14].

Высокая эффективность комбинации палбоциклиба и летрозола в первой линии терапии ГР+ мРМЖ подтверждена в крупном рандомизированном клиническом исследовании (РКИ) III фазы PALOMA-2 с участием 666 пациенток. Медиана ВБП в группе комбинации летрозола и палбоциклиба значительно превысила таковую в группе монотерапии летрозолом – 27,6 и 14,5 месяца соответственно (p < 0,001). Выигрыш зарегистрирован во всех подгруппах пациенток независимо от возраста, статуса по шкале ECOG, локализации метастазов, предшествующей химио- или гормонотерапии, а также периода с момента окончания адъювантного лечения до рецидива болезни [13, 15].

В масштабном РКИ PALOMA-3 при добавлении палбоциклиба к фулвестранту у 521 пациентки с ГР+ HER2-негативным мРМЖ, получившей предшествующую терапию, медиана ВБП достигла 11,2 месяца. В группе монотерапии фулвестрантом данный показатель составил 4,6 месяца (ОР 0,50; 95% ДИ 0,40–0,62; p < 0,0001). Частота объективного ответа (ЧОО) у больных с измеряемыми очагами достигла 24,6 и 10,9% соответственно (р = 0,0012). Клинический выигрыш имел место в 64 и 36% случаев соответственно (р < 0,0001) [14].

Таким образом, в РКИ III фазы, посвященных оценке эффективности палбоциклиба в комбинации со стандартной гормональной терапией, комбинированная стратегия имела преимущества перед гормонотерапией.

Материал и методы исследования

Для оценки эффективности комбинированной терапии с применением палбоциклиба был проведен анализ данных пациенток с ГР+ HER2-негативным мРМЖ, проходивших обследование и получавших лечение в медицинских учреждениях Департамента здравоохранения г. Москвы. Период наблюдения составил 12 месяцев – с сентября 2017 г. по сентябрь 2018 г. Больные получали терапию палбоциклибом в стандартной дозе 125 мг один раз в сутки по схеме 3/1 в комбинации с любым ингибитором ароматазы либо фулвестрантом в дозах, одобренных к применению [16].

Результаты

Проведен анализ данных 110 пациенток с ГР+ HER2-негативным мРМЖ, получавших палбоциклиб в комбинации с гормонотерапией. Клинико-эпидемиологические характеристики приведены в таблице.

Эффективность палбоциклиба в комбинации с гормонотерапией

В рамках настоящего анализа при медиане наблюдения 12 месяцев ЧОО во всей популяции пациенток в обеих комбинациях с ингибиторами ароматазы и фулвестрантом составила 43%, в подгруппе больных с измеряемыми очагами – 52%. В целом контроль роста опухоли, включавший объективный ответ и стабилизацию, зарегистрирован в 78% случаев. На момент анализа данных медиана ВБП в группе палбоциклиба в комбинации с любым ингибитором ароматазы не достигнута, более 90% пациенток продолжают получать терапию. Палбоциклиб в комбинации с фулвестрантом после прогрессирования на предшествующей терапии обеспечил медиану ВБП 8,4 месяца, ЧОО у больных с измеряемыми очагами составила 24,6%, клинический выигрыш имел место в 64% случаев. Исходный менопаузальный статус пациенток не влиял на результаты терапии.

Переносимость палбоциклиба в комбинации с гормонотерапией

Основными нежелательными явлениями, обусловленными применением палбоциклиба, были нейтропения, лейкопения и тромбоцитопения. Случаев фебрильной нейтропении не зарегистрировано. Тем не менее из-за нежелательных явлений 3–4-й степени у 5% пациенток группы палбоциклиба и ингибитора ароматазы и 8% больных группы палбоциклиба и фулвестранта лечение прерывалось. Начало очередного цикла откладывалось у 27–32% пациенток. В 24% случаев потребовалось снижение дозы. Этот показатель оказался ниже аналогичных показателей, зарегистрированных в РКИ PALOMA-2 и PALOMA-3.

Заключение

Данные литературы и представленный клинический опыт демонстрируют высокую эффективность и хорошую переносимость комбинированных режимов гормонотерапии с ингибиторами CDK 4/6 типа, в частности палбоциклибом. Подобные комбинации целесообразно применять уже в первых линиях терапии, прежде всего при наличии факторов риска агрессивного течения ГР+ HER2-негативного мРМЖ (люминальный тип В опухоли, висцеральные и сочетанные метастазы, в том числе с множественными локусами метастазирования, предшествующая терапия цитостатиками).

Палбоциклиб характеризуется управляемым профилем токсичности с предусмотренной схемой редукции доз и требует минимального мониторинга в ходе лечения. В данном наблюдении частота уменьшения дозы препарата из-за нежелательных явлений была ниже, чем в регистрационных клинических исследованиях.