Осложнения беременности на фоне аутоиммунного тиреоидита

Таблица 1. Репродуктивные потери у женщин группы сравнения на разных сроках гестации, абс. (%)

Рис. 1. Уровень ТТГ у женщин основной группы и группы сравнения

Рис. 2. Уровень св. Т4 у женщин основной группы и группы сравнения

Рис. 3. Уровень АТ-ТПО у женщин основной группы и группы сравнения

Таблица 2. Уровень тиреоидных гормонов у женщин группы сравнения при различных причинах прерывания беременности

Таблица 3. Сочетание низконормального уровня св. Т4 (< 17 пмоль/л) и повышенного уровня АТ-ТПО при различных причинах прерывания беременности, абс. (%)

Таблица 4. Исходы предыдущих беременностей у женщин основной группы и группы сравнения, абс. (%)*

Рис. 4. Структура анамнестических репродуктивных потерь в основной группе (А) и первой подгруппе группы сравнения (Б)

Рис. 5. Исходы беременностей у женщин с самопроизвольным прерыванием беременности до 15-й недели гестации

Таблица 5. Уровень ТТГ у женщин основной и контрольной групп по триместрам беременности

Таблица 6. Уровень св. Т4 у женщин основной и контрольной групп по триместрам беременности

Таблица 7. Уровень АТ-ТПО у женщин основной и контрольной групп в первом триместре беременности

Рис. 6. Осложнения первой половины беременности у женщин основной и контрольной групп

Рис. 7. Осложнения второй половины беременности у женщин основной и контрольной групп

Рис. 8. Сопутствующие заболевания у женщин основной и контрольной групп

Введение

Распространенность аутоиммунных заболеваний щитовидной железы у женщин репродуктивного возраста составляет 10–26% [1–3]. Аутоиммунный тиреоидит (АИТ) – основная причина первичного гипотиреоза (частота манифестного гипотиреоза у женщин составляет 3–6%, субклинического – 7–10%) [4–6].

Среди тиреоид-специфических генов ответственными за развитие аутоиммунных нарушений щитовидной железы признаются ген тиреоглобулина и ген рецептора тиреотропного гормона (ТТГ) [7]. Предполагается, что эти гены помимо участия в развитии функциональных нарушений щитовидной железы играют ключевую роль в выработке антител к ней [5, 8, 9]. Наличие антитиреоидных антител ассоциируется с повышенным риском невынашивания беременности, привычного невынашивания и преждевременных родов [6]. По данным A. Stagnaro-Green и соавт., риск самопроизвольного аборта в первом триместре беременности у женщин с бессимптомным АИТ в два – четыре раза выше, чем у женщин без тиреоидной патологии [8]. Беременность и роды на фоне АИТ осложняются ранним токсикозом, железодефицитной анемией, преэклампсией, хронической внутриутробной гипоксией и задержкой внутриутробного развития плода [4, 10].

Важнейшая функция тиреоидных гормонов состоит в обеспечении развития большинства органов и систем на протяжении всего эмбриогенеза, начиная с первых недель беременности. Именно дисбалансу тиреоидных гормонов матери во время беременности отводится ведущая роль в нарушении психоневрологического развития детей [3, 7–9, 11]. У детей, рожденных от матерей с патологией щитовидной железы, высока частота перинатальной энцефалопатии, анемии, врожденных пороков развития с поражением центральной нервной системы (гидроцефалии, микроцефалии) и эндокринной системы (врожденного гипотиреоза, тиреотоксикоза) [5, 9].

Несмотря на многочисленные исследования, посвященные профилактике и лечению репродуктивных нарушений у женщин с АИТ, вопросы тактики ведения этой категории пациенток крайне противоречивы [2]. Не ясно, требуется ли лечение при эутиреоидном варианте АИТ с высоким титром антител к тиреопероксидазе (АТ-ТПО) у женщин с репродуктивными потерями в анамнезе. Отсутствует единая схема заместительной терапии левотироксином (L-тироксином) с отменой препарата на различных сроках гестации. Четко не определены факторы включения пациенток с АИТ в группу риска развития гипотиреоза при последующей беременности.

Цель исследования

Изучить репродуктивные и перинатальные риски у женщин с АИТ, разработать эффективные методы профилактики и лечения осложнений беременности и родов.

Материал и методы

После иммуноферментного и ультразвукового исследования щитовидной железы 119 беременных были разделены на две группы в зависимости от показателей активности щитовидной железы (уровней ТТГ, свободного тироксина (св. Т₄), АТ-ТПО) и результатов ультразвукового исследования. В основную группу вошли 66 беременных с признаками АИТ, в контрольную – 53 беременные без признаков АИТ. Группу сравнения составила 161 женщина 26–28 лет с репродуктивными потерями в анамнезе на различных сроках гестации:

• первая подгруппа – 129 женщин с репродуктивными потерями в анамнезе до 15-й недели беременности;
• вторая подгруппа – 22 женщины с самопроизвольным прерыванием беременности и очень ранними преждевременными родами во втором триместре (на сроке 16–27 недель);
• третья подгруппа – десять женщин с преждевременными родами на сроке 28–37 недель.

Проводилась оценка гинекологической патологии с целью выявления гормонально-зависимых заболеваний. В первую очередь учитывались симптоматические проявления со стороны эндокринной системы, отягощение наследственности по заболеваниям щитовидной железы. Особое внимание уделялось малым симптомам, характеризующим снижение функции щитовидной железы: склонности к запорам, сухости кожи, выпадению волос, ломкости ногтей, сонливости, нарушению сна, вялости, апатичности, эмоциональной лабильности.

Ведение беременных по триместрам осуществлялось в соответствии с отраслевыми стандартами объемов обследования и лечения в акушерстве, гинекологии и нео­натологии. В течение настоящей беременности оценивались такие особенности, как симптомы токсикоза первой половины беременности, гестоз, частота угрозы прерывания беременности, анемия беременных.

Анализировались исходы родов: срок гестации, особенности течения, длительность родового акта и безводного периода. Состояние новорожденных оценивалось по таким параметрам, как случаи гипоксии плода, баллы по шкале Апгар, антропометрические показатели, неонатальный скри­нинг на наследственные заболевания (врожденный гипотиреоз).

Все женщины прошли общее клинико-лабораторное обследование:

• клинический анализ крови;
• биохимический анализ крови;
• определение содержания в сыворотке крови ТТГ, св. Т₄, АТ-ТПО (методом иммуноферментного анализа);
• анализ на хроническую урогенитальную инфекцию.

Всем пациенткам выполнялось ультразвуковое исследование щитовидной железы и скрининг на 12–14-й, 22–24-й и 32–34-й неделях гестации (использовался ультразвуковой аппарат Siemens Sonolini G-40). Особое внимание уделялось исследованию головного мозга плода, поскольку именно врожденные пороки развития головного мозга чаще всего формируются при патологии щитовидной железы у матери.

При статистической обработке данных наличие или отсутствие различий в показателях устанавливалось дифференцированно в основной группе, группе сравнения и контрольной группе. Достоверность различных показателей анализировалась с помощью критерия знаков, парного Т-критерия Вилкоксона, парного t-критерия Стьюдента для связанных выборок. Достоверность различий определяли с доверительным интервалом более 95% (p – для t-критерия и ρ – для T-критерия). Статистически материал обрабатывался с помощью параметрических и непараметрических методов, реализованных в пакете программы Statistica for Windows 6.0 (StatSoft).

Результаты и их обсуждение

Анализ репродуктивных потерь у женщин с АИТ показал, что наибольшее число неблагоприятных исходов беременности (129 случаев, 80,1%) пришлось на первый триместр (до 15-й недели гестации). В этот период прерывание беременности происходило, как правило, по типу неразвивающейся беременности и самопроизвольного аборта (табл. 1).

Среди причин репродуктивных потерь одно из ведущих мест принадлежало эндокринной патологии. На это указывала отягощенность анамнеза по заболеваниям щитовидной железы у 16,7% женщин в подгруппе с репродуктивными потерями до 15-й недели гестации, которая отсутствовала в двух других подгруппах. Кроме того, в этой подгруппе чаще отмечалось отклонение массы тела от нормальных значений в сторону как дефицита, так и избытка.

Среднее значение объема щитовидной железы у женщин в группе сравнения (20,9 ± 0,2 мл) незначительно превышало нормальный объем. При этом у всех пациенток зафиксировано снижение эхогенности ткани щитовидной железы (косвенный признак АИТ). Исследование функции щитовидной железы проводилось сразу после прерывания беременности.

На рис. 1 обращает на себя внимание повышенное среднее значение ТТГ (2,1 ± 0,2 мМЕ/л) в подгруппе с прерыванием беременности до 15 недель. Однако именно в этот период гестации с учетом стимулирующих щитовидную железу факторов уровень ТТГ должен был достичь нижней границы нормы.

Показательно, что самое низкое среднее значение св. Т₄ наблюдалось во второй подгруппе (прерывание беременности на 16–27-й неделе), что свидетельствует о неблагоприятном влиянии гипотироксинемии на исход беременности (рис. 2).

Среднее значение АТ-ТПО у женщин с репродуктивными потерями на разных сроках беременности составило 66,6 ± 13,9 мЕд/л (рис. 3). Наиболее высокий уровень АТ-ТПО (77,5 ± 17,1 мЕд/л) определялся у пациенток в подгруппе с прерыванием беременности в первом триместре.

Тиреоидный статус в подгруппах различался. В первой подгруппе (прерывание беременности на сроке до 15 недель) при высоконормальном значении ТТГ и низконормальном значении св. Т₄ наблюдались наиболее высокие показатели титра АТ-ТПО. В подгруппах с более поздними сроками прерывания беременности при самых низких средних значениях всех оцениваемых показателей на неблагоприятный исход беременности повлияла только гипотироксинемия.

Анализ данных тиреоидного статуса в зависимости от причины прерывания беременности представлен в табл. 2 и 3. Для случаев замершей (неразвивающейся) беременности характерно сочетание высоконормального значения ТТГ и низконормального св. Т₄ на фоне высоких значений титра АТ-ТПО. При самопроизвольном аборте достоверных различий в уровнях ТТГ и св. Т₄ не выявлено, но среднее значение АТ-ТПО оказалось значительно ниже, чем при замершей беременности. Тиреоидный статус у женщин с внематочной беременностью имел следующие особенности: титр АТ-ТПО был самым высоким и сочетался с высокой частотой манифестного гипотиреоза и гипотироксинемией. У женщин с антенатальной гибелью плода были самые низкие средние значения всех оцениваемых показателей. На неблагоприятный исход беременности повлияла гипотироксинемия. Таким образом, прогностически неблагоприятным для дальнейшего развития беременности в первом триместре следует считать тиреоидный статус: ТТГ ≥ 2,0 мМЕ/л, св. Т₄ ≤ 13,0 пмоль/л и титр АТ-ТПО > 30 мЕд/л.

Проведена сравнительная оценка тиреоидного статуса женщин с репродуктивными потерями в первом триместре (первая подгруппа группы сравнения), впервые обследованных после прекращения развития эмбриона/плода, и беременных основной группы, обследованных при первом посещении врача на сроке восемь-девять недель. Группы были статистически однородны по возрасту и соматической патологии.

На наследственную отягощенность по заболеваниям щитовидной железы указали 16,7% женщин основной группы и 16,3% женщин с репродуктивными потерями. На долю гормонально-ассоциированных заболеваний репродуктивной системы в основной группе пришлось 42,4%, а в первой подгруппе группы сравнения – 38,0%.

Выполнен анализ менструальной функции как качественного показателя функциональной активности репродуктивной системы: отклонения от нормальных значений чаще встречались у женщин с репродуктивными потерями в первом триместре беременности.

Из табл. 4 видно, что общее число репродуктивных потерь в первой подгруппе группы сравнения в 1,6 раза превышало таковые в основной группе. В большинстве случаев прерывание беременности происходило по типу замершей беременности и самопроизвольного аборта (рис. 4). На долю внематочной беременности пришлось 7,4% случаев (относительно общего числа беременностей в группе), что превысило среднюю популяционную частоту в 5,7 раза. Частота преждевременных родов в основной группе составила 11,1%, в первой подгруппе группы сравнения – 7,8%.

На основании сравнительного анализа исходного тиреоидного статуса у беременных с АИТ и пациенток с неблагоприятными исходами беременности сделан вывод о том, что средние значения ТТГ в группах были практически одинаковы (см. рис. 1). При этом св. Т₄ в обеих группах находился на низком уровне нормальных значений (см. рис. 2). Достоверных различий по среднему значению АТ-ТПО в сравниваемых группах не выявлено (см. рис. 3). Эти показатели превышали верхнюю границу нормы в два-три раза.

Средний объем щитовидной железы в основной группе составил 18,5 ± 0,2 мл, что достоверно (р ≤ 0,001) меньше, чем в первой подгруппе группы сравнения (20,6 ± 0,2 мл). Увеличение объема щитовидной железы (> 18 мл) наблюдалось достоверно реже (р < 0,001) в основной группе – у 39 (59,1%) женщин (в подгруппе с репродуктивными потерями до 15 недель – у 117 (90,7%) женщин). Нормальный объем щитовидной железы имел место у 27 (40,9%) женщин основной группы и только у 12 (9,3%) женщин первой подгруппы группы сравнения (результаты достоверны, р < 0,001).

Таким образом, по тиреоидному статусу и сонографическим характеристикам щитовидной железы сравниваемые группы идентичны.

Исходы беременностей у женщин основной группы, получавших заместительную гормонотерапию L-тироксином, были следующими: срочные роды произошли в 62 (95,4%) случаях, преждевременные – в трех (4,5%) случаях, в одном (1,5%) случае роды были запоздалыми. Частота преждевременных родов в данной группе снизилась до 4,5%, что в 2,5 раза меньше по сравнению с аналогичным показателем по исходам предыдущих беременностей.

В подгруппе с самопроизвольным прерыванием в первом триместре на долю замершей беременности пришлось 69 (53,5%) случаев, самопроизвольный аборт произошел у 43 (33,3%) женщин, еще 16 (12,4%) прооперировано по поводу внематочной беременности. Зарегистрирован один (0,8%) врожденный порок развития, выявленный на 12-й неделе беременности (рис. 5).

На следующем этапе был проведен сравнительный анализ течения и исходов беременности у женщин с АИТ на фоне терапии L-тироксином (основная группа) и женщин с нормальной функцией щитовидной железы (контрольная группа). Группы были однородны по возрасту. Соматическая патология, отягощенность по заболеваниям щитовидной железы и гормонально-ассоциированные заболевания репродуктивной системы достоверно чаще встречались в основной группе.

У женщин основной группы оказался выше удельный вес преждевременных родов и неудачных исходов предыдущих беременностей. Репродуктивные потери в основной группе составили 37,3%, а в контрольной – 2,2%. Иначе говоря, в группе женщин с АИТ каждая третья беременность закончилась неблагополучно, а у женщин, не имеющих заболеваний щитовидной железы, – только каждая 45-я.

Учитывая тот факт, что до 15 недель беременности развитие эмбриона/плода зависит исключительно от тиреоидных гормонов матери, важно проводить обследование на самых ранних сроках гестации. Однако время первого обращения к врачу определяется самой пациенткой, поэтому полное обследование женщин основной группы выполнялось в среднем на восьмой-девятой неделе, а в группе контроля – на девятой неделе гестации. Повторно тиреоидный статус оценивался с восьминедельным интервалом и служил ориентиром в оценке адекватности заместительной терапии L-тироксином в основной группе и для динамической оценки функциональной активности щитовидной железы в группе контроля.

Динамика показателей массы тела свидетельствовала о том, что у женщин основной группы по причине функциональной недостаточности щитовидной железы индекс массы тела исходно был выше, чем у женщин контрольной группы. Но на фоне заместительной терапии L-тироксином достоверной разницы в изменении индекса массы тела в обеих группах не наблюдалось.

Среднее значение ТТГ у женщин основной группы при первом обращении к врачу было существенно выше, чем в контрольной группе (табл. 5). Однако благоприятным считается более низкое значение ТТГ, поскольку оно отражает адекватный ответ щитовидной железы на стимулирующие факторы на ранних сроках гестации. Во втором и третьем триместрах беременности средние значения ТТГ в обеих группах выровнялись.

У женщин контрольной группы отмечено высокое среднее значение св. Т₄, что в рамках физиологического течения беременности необходимо для обеспечения возрастающих потребностей организма в тиреоидных гормонах (табл. 6). Значительно более низкое среднее значение этого показателя в сочетании с повышенным уровнем ТТГ в основной группе свидетельствует о высокой степени функционального напряжения щитовидной железы матери.

У женщин основной группы среднее значение титра АТ-ТПО было в восемь раз выше, чем в контрольной группе (табл. 7). Наблюдаемое снижение титра АТ-ТПО в третьем триместре у женщин основной группы не имело клинического значения. Этот показатель не учитывается, когда принимается решение о назначении L-тироксина или коррекции его дозы во время лечения.

При первичном ультразвуковом исследовании щитовидной железы среднее значение объема щитовидной железы у женщин основной группы было достоверно выше, чем в группе контроля – 18,5 ± 0,2 и 14,5 ± 0,2 мл соответственно. Объем щитовидной железы у женщин основной группы за время наблюдения вырос в среднем на 2,9 мл, а у женщин контрольной группы – на 3,6 мл. Во время физиологически протекающей беременности в зоне умеренного йодного дефицита щитовидная железа увеличивается, но клинически значимым считается изменение ≥ 5 мл, что не наблюдалось ни в одной из групп.

Был проведен сравнительный анализ течения беременности у женщин с АИТ на фоне терапии L-тироксином (основная группа) и без заболеваний щитовидной железы (контрольная группа) (рис. 6 и 7). Частота возникновения токсикоза первой половины беременности в основной группе оказалась достоверно выше таковой в контрольной группе: девять (13,6%) и три (5,7%) случая соответственно. По сравнению с первой половиной беременности у женщин основной группы частота угрозы прерывания беременности во второй половине уменьшилась в пять раз.

Необходимо отметить, что в основной группе из сопутствующих заболеваний достоверно чаще, чем в контрольной, встречались метаболические нарушения, заболевания сердечно-сосудистой системы и опорно-двигательного аппарата, миома матки (рис. 8).

В основной группе достоверно чаще проводилось оперативное родоразрешение – 23 (34,8%) против пяти (9,4%) в контрольной группе. Это обусловлено сопутствующими соматическими заболеваниями, большим риском перинатальной и акушерской патологии, репродуктивными потерями в анамнезе и высокой частотой бесплодия (13,6%).

В основной группе 47 (71,2%) новорожденных имели оценку по шкале Апгар 8–9 баллов, в контрольной группе – 42 (79,2%). Оценку 7–8 баллов получили 19 (28,8%) и восемь (15,1%) новорожденных соответственно. Разница по этому показателю может быть связана с тем, что в основной группе чаще выполнялось кесарево сечение. В контрольной группе трое новорожденных имели оценку 6–7 баллов, что было результатом применения выходных акушерских щипцов и вакуум-экстрактора. Средний вес новорожденных в основной группе равнялся 3410,9 ± 67,4 г, а в контрольной – 3464,0 ± 63,7 г. 

По результатам данного исследования были определены факторы риска развития гипотиреоза при беременности:

• нарушения функции щитовидной железы, послеродовой тирео­идит и операции на щитовидной железе, облучение головы и шеи в анамнезе, отягощенная наследственность по заболеваниям эндокринной системы и семейный анамнез заболеваний щитовидной железы, зоб, АТ-ТПО, симптомы или клинические проявления тиреотоксикоза и гипотиреоза, сахарный диабет первого типа;
• аутоиммунные заболевания, гормонально-ассоциированные заболевания репродуктивной системы (бесплодие, нарушение менструального цикла, миома матки и др.) в возрасте старше 30 лет;
• высокий риск метаболических нарушений: индекс массы тела > 40 кг/м², а также значительное изменение массы тела в сторону увеличения или уменьшения в течение двух-трех лет до беременности;
• репродуктивные потери в анамнезе (самопроизвольный аборт, замершая беременность, антенатальная гибель плода, внематочная беременность);
• угроза прерывания беременности, особенно в первом триместре;
• многоплодная беременность после вспомогательных репродуктив­ных технологий;
• дети с задержкой нервно-психического развития и врожденными пороками развития от предыдущих беременностей, депрессия в послеродовом периоде при предыдущих беременностях;
• проживание в регионе с умеренным или значительным дефицитом йода.

К показаниям для первичного обследования тиреоидного статуса у беременной во втором и третьем триместрах можно отнести (кроме описанных выше факторов риска) признаки угрозы прерывания, патологическую прибавку массы тела, отеки различной степени выраженности, гестоз, вегетососудистую дистонию по гипертоническому типу, анемию, а также синдром задержки развития плода.

Объем обследования вышеперечисленных категорий пациентов должен включать определение тиреоидного статуса (ТТГ, св. Т₄, АТ-ТПО) и ультразвуковое исследование щитовидной железы на прегравидарном этапе и/или при установлении факта беременности.

Выводы

АИТ и связанный с ним манифест­ный или субклинический гипотиреоз оказывают выраженное негативное воздействие на течение и исход беременности. Так, у обследованных беременных, страдающих АИТ, анамнестические репродуктивные потери в отсутствие коррекции функциональных нарушений щитовидной железы составили 57,3%, а у женщин с нормальной функцией щитовидной железы – только 2,2%.

У женщин с АИТ репродуктивные потери имели место преимущественно в первом триместре гестации (80,1% случаев самопроизвольного прерывания). Как правило, прерывание беременности происходило по типу замершей (неразвивающейся) беременности (53,5% от общего числа неблагоприятных исходов).

При АИТ снижены референсные значения ТТГ и св. Т₄. Клинически доказана необходимость комплексного учета этих показателей при решении вопроса о назначении заместительной терапии L-тироксином. В первом триместре прогностически неблагоприятными для дальнейшего развития беременности нужно считать уровни ТТГ ≥ 2,0 мМЕ/л, св. Т₄ ≤ 13,0 пмоль/л, АТ-ТПО > 30 мЕд/л. Прогностически благоприятны для течения беременности и родов ТТГ 0,9 ± 0,09 мМЕ/л и св. Т₄ 18,3 ± 0,3 пмоль/л. Во втором и третьем триместрах беременности оптимальны значения в середине референсных интервалов ТТГ 1,3 ± 0,09 мМЕ/л, св. Т₄ 16,4 ± 0,2 пмоль/л.

Заболевания щитовидной железы, связанные со снижением ее функциональной активности, – фактор риска развития внематочной беременности. Частота внематочной беременности у женщин с заболеваниями щитовидной железы и репродуктивными потерями до 15-й недели гестации составила 7,4%, что значительно выше среднепопуляционного показателя (1,2–1,4%).

Своевременное назначение беременным с АИТ заместительной терапии L-тироксином приводит к значительному (в пять раз) снижению частоты угрозы прерывания беременности и других ее осложнений.

В программе прегравидарной подготовки при показателях ТТГ ≥ 2,5 мМЕ/л, св. Т₄ ≤ 13,0 пмоль/л, АТ-ТПО > 30 мЕд/л целесообразно проводить заместительную терапию L-тироксином в дозе 1,6–1,9 мкг/кг массы тела. Показатели тиреоидного статуса на этапе планирования беременности должны контролироваться не реже одного раза в восемь недель.

Коррекцию дисфункции щитовидной железы L-тироксином в первом триместре беременности следует начинать при ТТГ > 2,0 мМЕ/л, св. Т₄ ≤ 13,0 пмоль/л, АТ-ТПО > 30 мЕд/л.

Женщинам с АИТ во втором и третьем триместрах беременности L-тироксин целесообразно назначать при ТТГ ≥ 3,0 мМЕ/л или 2,0–3,0 мМЕ/л, св. Т₄ ≤ 13,0 пмоль/л и АТ-ТПО > 30 мЕд/л.

В случае выявления во втором триместре беременности начальных эхографических признаков гидроцефалии плода (расширение заднего рога бокового желудочка мозга плода и/или расширение большой цистерны) показано срочное определение уровней ТТГ, АТ-ТПО и св. Т₄ и при необходимости лечение L-тироксином.