Сахарный диабет 2 типа: ключевые моменты для изменения сахароснижающей терапии. Научно-практическая конференция «Актуальные вопросы эндокринологии и диабетологии. Объединим совместные усилия в борьбе с диабетом и эндокринными заболеваниями»

Профессор, д.м.н. А.Р. Волкова

В настоящее время основной целью лечения сахарного диабета (СД) 2 типа считается достижение целевой гликемии. Выбор данной цели обусловлен результатами ряда исследований.

Так, в начале 2000-х гг. были проведены масштабные исследования ACCORD и ADVANCE по оценке эффективности интенсивного подхода к лечению СД 2 типа. В исследовании ACCORD сравнивался интенсивный и стандартный гликемический контроль у больных СД 2 типа с высоким сердечно-сосудистым риском¹. Однако данное исследование было досрочно прекращено из-за увеличения в группе интенсивной терапии смертельных исходов преимущественно от сердечно-сосудистых заболеваний. В качестве основной причины сердечно-сосудистой смерти указывалось повышение частоты гипогликемий².

Более поздние данные подтвердили, что гипогликемии на фоне интенсивной сахароснижающей терапии увеличивают вероятность смерти у пациентов с СД 2 типа³.

Гипогликемия оказывает значительное влияние на сердечно-сосудистую систему и может привести к сердечно-сосудистой дисфункции. Установлено, что при гипогликемии происходит выброс контринсулярных факторов, а секреция адреналина возрастает в 100 раз. Повышение активности симпатоадреналовой системы приводит к подъему артериального давления, увеличению частоты сердечных сокращений и сократимости миокарда, нарушению реполяризации кардиомиоцитов и выраженной гипокалиемии. Вследствие этого повышается потребность миокарда в кислороде, а также его эктопическая активность. Изменения, вызванные гипогликемией, могут приводить к нарушению эндотелиальной функции и вазодилатации, ухудшению кровоснабжения органов и тканей, а также гиперкоагуляции, увеличению риска развития тромбозов, тромбоэмболий и воспаления. Перечисленные патофизиологические эффекты гипогликемии связаны с высоким риском развития инсульта, стенокардии, инфаркта миокарда, фатальной аритмии и внезапной смерти.

Пациенты с СД 2 типа могут не распознавать симптомы гипогликемии, поэтому на фоне интенсивного лечения особое внимание следует уделять контролю уровня глюкозы в крови.

В разных группах больных СД соотношение риска и пользы интенсивного контроля гликемии может различаться. Так, потенциальная польза от интенсивного лечения отмечена у лиц молодого и среднего возраста с впервые выявленным СД 2 типа в отсутствие сердечно-сосудистых заболеваний. Потенциальные риски интенсивного гликемического контроля имеют место у пациентов с длительным течением СД 2 типа, пожилого возраста, с эпизодами тяжелой гипогликемии в анамнезе и прогрессирующим атеросклерозом⁴.

С учетом полученных данных в 2011 г. были обновлены Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным СД. В частности, в них появился раздел по индивидуализированному выбору целевого уровня гликированного гемоглобина (HbA1c). Так, целевой уровень HbA1c зависит от возраста пациента, его функциональной зависимости/независимости, наличия атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний и риска гипогликемий⁵.

В соответствии с рекомендациями по лечению СД 2 типа 2023 г. для большинства взрослых пациентов с СД 2 типа адекватным является целевой уровень HbA1c менее 7,0%. У лиц молодого и среднего возраста без атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний и/или риска развития тяжелой гипогликемии целевой уровень HbA1c должен составлять менее 6,5 и 7,0% соответственно, при наличии атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний и/или риска развития тяжелой гипогликемии – менее 7,0 и 7,5% соответственно. В группе функционально зависимых пациентов пожилого возраста без старческой астении и/или деменции целями терапии являются показатели HbA1c менее 8,0%, со старческой астенией и/или деменцией – менее 8,5%⁶.

Внедрение в клиническую практику ингибиторов дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4), глиптинов, позволило обеспечивать безопасный гликемический контроль даже у коморбидных и пожилых пациентов с СД 2 типа. Преимуществами ингибиторов ДПП-4 перед другими классами сахароснижающих препаратов являются хорошая переносимость лечения, однократный прием (кроме вилдаглиптина), низкий риск гипогликемий, возможность использования при сниженной функции почек.

Ингибиторы ДПП-4 могут применяться в качестве терапии первой линии при условии доступности и невысокой стоимости, а также в качестве терапии второй или третьей линии в комбинации с метформином или в составе тройной комбинации пероральных сахароснижающих препаратов, а также в сочетании с инсулином.

Препараты данного класса блокируют ДПП-4, что препятствует деградации глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1). На сегодняшний день установлено, что данный инкретиновый гормон стимулирует секрецию инсулина при высоких значениях гликемии и снижает секрецию глюкагона. При СД 2 типа инкретиновый эффект снижен из-за уменьшения массы β-клеток и секреции ГПП-1⁷.

По словам профессора А.Р. Волковой, ингибиторы ДПП-4 были разработаны позднее агонистов рецепторов ГПП-1. Данные препараты связываются с рецепторами ГПП-1 в тканях и таким образом активируют глюкозозависимую секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы.

Возможности ранней комбинированной терапии ингибитором ДПП-4 ситаглиптином и метформином в коррекции гипергликемии у пациентов с СД 2 типа были оценены в ряде исследований. В частности, показано, что стартовая комбинированная терапия обеспечивала снижение уровня HbA1c на протяжении 104 недель. При этом оптимальной терапевтической опцией в отношении достижения контроля гликемии является комбинация ситаглиптина в дозе 50 мг два раза в сутки и метформина в дозе 1000 мг два раза в сутки (Велметия®)⁸.

Метформин остается основным препаратом для инициации медикаментозной терапии у большинства пациентов с СД 2 типа. Он подавляет продукцию глюкозы печенью и снижает инсулинорезистентность. На уровне инсулинового рецептора метформин активирует тирозиновую киназу – ключевой фермент, который опосредует проведение сигнала внутрь клетки.

Ситаглиптин нормализует секрецию глюкагона, что позволяет значительно улучшить контроль гликемии. Согласно результатам рандомизированного исследования, в рамках которого пациенты с СД 2 типа получали ситаглиптин или плацебо, ситаглиптин угнетал постпрандиальную секрецию глюкагона α-клетками поджелудочной железы⁹.

При выборе сахароснижающей терапии следует учитывать ее способность влиять на вариабельность гликемии. В ряде работ была доказана роль ситаглиптина в снижении вариабельности гликемии у пациентов с СД 2 типа. Так, добавление ситаглиптина в дозе 50 мг два раза в день к текущей терапии метформином улучшило 24-часовой контроль гликемии и функцию β-клеток¹⁰.

Кроме того, представлены многочисленные доказательства сердечно-сосудистой безопасности ингибиторов ДПП-4, включая ситаглиптин^{11, 12}.

В рандомизированном исследовании TECOS показано, что у пациентов с СД 2 типа и сердечно-сосудистыми заболеваниями добавление ситаглиптина к обычной терапии не увеличивало риск развития серьезных сердечно-сосудистых событий, госпитализаций по поводу сердечной недостаточности или других нежелательных явлений¹³.

В рамках многоцентровой наблюдательной программы «Диа-Да» в амбулаторных условиях проводилась оценка эффективности и безопасности применения ситаглиптина в комбинации с метформином у больных СД 2 типа из десяти городов России. Анализ данных показал, что через шесть месяцев терапии ситаглиптином в комбинации с метформином у пациентов с исходным уровнем НbА1с более 10% его снижение составило 4,1%. При этом оно было тем больше, чем выше был исходный уровень. Был сделан вывод, что комбинация ситаглиптина и метформина эффективна в уменьшении частоты гипогликемий и массы тела, а также в достижении целевых показателей НbА1с¹⁴.

На сегодняшний день опубликованы данные о значимой роли метаболической хирургии в лечении ожирения и СД 2 типа. Метаболическая хирургия рекомендуется для лечения СД 2 типа у взрослых пациентов с индексом массы тела (ИМТ) 35 кг/м² и более, не достигших контроля гликемии после нескольких попыток нехирургического лечения ожирения (изменение образа жизни, медикаментозная терапия). Возможность применения метаболической хирургии также может рассматриваться у лиц с ИМТ 30 кг/м² и более, не достигающих снижения массы тела и контроля гликемии на фоне нехирургического лечения⁶.

На данный момент времени наиболее распространенными вариантами бариатрических операций являются продольная резекция желудка и гастрошунтирование. При этом выбор вида операции строго не регламентирован. Однако гастрошунтирование считается золотым стандартом лечения ожирения у пациентов с СД 2 типа. При использовании данного метода снижение массы тела обеспечивается за счет рестрикции и мальабсорбции, а также повышения уровня ГПП-1.

В работах отечественных авторов отмечено, что эффективность продольной резекции желудка и гастрошунтирования в отношении снижения массы тела была сопоставима у пациентов без диабета и у пациентов с СД 2 типа. Не вызывает сомнений эффективность бариатрических операций и в достижении ремиссии СД 2 типа¹⁵.

Согласно современным отечественным клиническим рекомендациям, критериями ремиссии СД 2 типа служат⁶:

• отмена сахароснижающей терапии;
• удержание НbА1с на уровне 6,5% и менее в течение как минимум трех месяцев после отмены сахароснижающих препаратов;
• уровень глюкозы в плазме натощак менее 7,0 ммоль/л и расчетный уровень НbА1с менее 6,5% (при наличии факторов, искажающих уровень лабораторно измеренного НbА1с).

Достижение ремиссии СД 2 типа у пациентов с ожирением после бариатрической операции ассоциировано с такими факторами, как исходно сохранный уровень С-пептида натощак, СД 2 типа легкой и средней степени тяжести (не слишком высокие исходные значения глюкозы натощак и НbА1с), регулярные визиты к врачу и посещение школы здоровья.

Согласно зарубежным рекомендациям по лечению пациентов с СД 2 типа и ожирением, после бариатрических операций предпочтение следует отдавать методам лечения, которые не вызывают гипогликемий, нейтральны в отношении массы тела или способствуют ее снижению, таким как метформин в сниженных дозах, агонисты рецепторов ГПП-1 и ингибиторы ДПП-4. Ингибиторы ДПП-4 считаются наиболее подходящими для пациентов, перенесших бариатрическую операцию, вследствие относительно мягкого профиля побочных эффектов¹⁶.

Следует отметить, что повторный набор массы тела ассоциирован с ухудшением течения артериальной гипертензии и СД 2 типа. Клинически значимым считается повторный набор на 15% от потерянной массы тела¹⁷. Установлено, что регулярные визиты к врачу – наиболее эффективный подход к удержанию массы тела у пациентов после бариатрических операций¹⁸.

По мнению российских ученых, к предикторам клинически значимого повторного набора массы тела после бариатрического вмешательства относятся недостаточное снижение уровня инсулина, низкая двигательная активность, редкие контакты с врачом по инициативе пациента¹⁷.