Особенности профилактики инсульта у пациентов с хронической ишемией мозга

Таблица 1. Классификация хронических цереброваскулярных заболеваний (silent cerebrovascular disease) по AHA–ASA (2017 г.)

Таблица 2. Неизменяемые и изменяемые факторы сосудистого риска

Около 10% глобального бремени болезней в мире приходится на неврологические заболевания, прежде всего инсульт и деменцию различного происхождения [1, 2]. Согласно официальной статистике Минздрава России [3], в 2017 г. в нашей стране зарегистрировано 427 895 острых нарушений мозгового кровообращения (ОНМК) по ишемическому и геморрагическому типу, что составляет около 365 случаев на 100 000 взрослого населения, и 58 759 транзиторных ишемических атак (50,1 на 100 000 взрослого населения). На долю ишемических инсультов (ИИ) пришлось 76%, геморрагических – 16%, неуточненных – 8%. Инсульт часто вызывает тяжелые последствия: лишь у 20% пациентов, выживших после ИИ, полностью восстанавливается трудоспособность [4, 5].

Не менее важной медико-социальной проблемой являются хронические цереброваскулярные заболевания. В России в 2017 г. выявлено 141 507 новых случаев, кодируемых под формулировкой «Другие цереброваскулярные болезни» (503 на 100 000 взрослого населения). При этом всего к 2018 г. такой диагноз имели 6 525 036 человек (5566 на 100 000 взрослого населения) [3]. Под другими цереброваскулярными заболеваниями в подавляющем большинстве случаев кодируется хроническая ишемия головного мозга (ХИГМ). К факторам риска ОНМК и ХИГМ относятся одни и те же состояния [6, 7]. При этом инсульт примерно вдвое увеличивает риск развития деменции, в том числе сосудистой природы, как исхода ХИГМ [1, 8, 9]. Поэтому при ведении пациентов с ХИГМ следует особое внимание уделять точному выполнению общепринятых рекомендаций по первичной или вторичной профилактике инсульта [1, 10].

Диагностика ХИГМ

В настоящее время диагноз ХИГМ является самым выставляемым в отечественной неврологической практике. У большинства пациентов пожилого возраста независимо от причины обращения при проведении магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга выявляются изменения, которые рассматриваются как дисциркуляторные или сосудистые. В такой ситуации чаще врач устанавливает диагноз ХИГМ, что, однако, не всегда оправданно в отсутствие соответствующих клинических признаков или факторов сосудистого риска [11–16].

В 2017 г. эксперты Американского общества инсульта и заболеваний сердца (American Heart Association – American Stroke Association, AHA–ASA) опубликовали согласованные рекомендации по ведению пациентов с хроническим безынсультным течением цереброваскулярного заболевания [17]. Основные варианты хронических цереброваскулярных заболеваний и их МР-характеристики представлены в табл. 1.

Для диагностики того или иного варианта ХИГМ наиболее чувствительным методом признана МРТ с напряженностью магнитного поля 1,5–3 Тл. Большинство немых инфарктов головного мозга (80–90%) имеют подкорковую локализацию [18]. Около 80–90% выявляемых сосудистых очагов – следствие патологии сосудов небольшого калибра [19], остальные – следствие поражения крупных артерий, кардиоэмболии и др. [20]. Показано, что выявление небольших немых инфарктов мозга, в том числе лакунарных, а также гиперинтенсивности белого вещества (ГБВ) ассоциируется с повышением риска развития симптоматического ИИ в два-три раза независимо от эффективности контроля факторов сосудистого риска, в том числе артериальной гипертензии (АГ) [17]. Наличие у пациента микрокровоизлияний ассоциируется с повышением риска как геморрагического, так и ишемического инсульта [17]. Между тем эксперты AHA–ASA не рекомендуют рутинно проводить МРТ для выявления бессимптомного цереброваскулярного заболевания, считая это неоправданным ни с экономической, ни с клинической точки зрения. Однако при обнаружении очаговых неврологических симптомов или снижения когнитивных функций проведение нейровизуализации целесообразно [17]. Если по какой-либо причине МРТ головного мозга проведена и выявлены описанные выше сосудистые изменения, необходимо обследование пациента с целью уточнения природы базисного сосудистого заболевания. В частности, может понадобиться суточное мониторирование артериального давления, ультразвуковое исследование (УЗИ) сердца, холтеровское мониторирование для исключения кардиоэмболического происхождения церебральных инфарктов, лабораторные анализы, УЗИ магистральных артерий головы, иногда – генетическое обследование на предмет редкой генетической патологии у пациентов молодого возраста. При обнаружении лобарных теменно-затылочных или корковых микрокровоизлияний должна возникнуть особая настороженность в отношении амилоидной ангиопатии, значительно повышающей риск геморрагического инсульта [21].

Факторы риска ХИГМ и ОНМК

По данным литературы, около 90% инсультов связаны с изменяемыми факторами риска [1, 10, 22]. Это косвенно подтверждается тенденцией роста заболеваемости инсультом и деменцией в странах с низким и средним уровнем доходов и уменьшения таковой в странах с высоким уровнем доходов. Следовательно, приводящие к инсульту факторы потенциально можно модифицировать [1]. С учетом того что инсульт является значимым самостоятельным фактором риска развития деменции, профилактика инсульта будет также профилактикой прогрессирования когнитивных нарушений [1, 10].

К факторам риска ОНМК и ХИГМ относятся одни и те же состояния [6, 7]. При сочетании нескольких факторов (прежде всего АГ и других факторов) общий сердечно-сосудистый риск значительно возрастает (табл. 2) [23, 24].

Клиническая картина

Диагноз ХИГМ в нашей стране не имеет общепринятых диагностических критериев, что делает группу пациентов с этим диагнозом крайне неоднородной. Бесспорным фактом является высокая распространенность случаев гипердиагностики ХИГМ, когда разнообразные неврологические жалобы у пациента пожилого, а иногда и молодого возраста позиционируются как проявления сосудистой патологии.

В публикациях ряда отечественных авторов представлены данные о том, что жалобы на головную боль, системное головокружение, шум в ушах, нередко списываемые на проявления ХИГМ, на самом деле чаще обусловлены иными заболеваниями. Например, основными причинами головной боли оказываются головные боли напряжения и мигрень, то есть первичные головные боли [25, 26]. Истинное вестибулярное головокружение и шум в ушах тоже практически никогда не бывают связаны с сосудистой патологией. Это проявления сопутствующего заболевания [27].

По данным литературы, к наиболее значимым клиническим проявлениям ХИГМ относятся когнитивные нарушения различной степени выраженности. Иногда одновременно наблюдаются трудности при ходьбе, неустойчивость, падения, эмоционально-поведенческие нарушения и др. [28–31].

Для ХИГМ характерен подкорковый подтип сосудистых когнитивных нарушений (СКН). При этом в клинической картине преобладают симптомы лобно-подкорковой дисфункции: снижение концентрации внимания и темпа познавательной деятельности, нарушение управляющих функций (планирование и контроль), отмечаются импульсивность, эмоциональная лабильность, снижение интеллектуальной гибкости, зрительно-пространственная дисгнозия и диспраксия [32–34]. Для диагностики СКН применяют различные нейропсихологические тесты. Оптимальным считается монреальский когнитивный тест (МоСа): его чувствительность превышает 80% уже на стадии легких когнитивных нарушений [35].

СКН за редчайшим исключением сопровождаются очаговыми неврологическими расстройствами в виде псевдобульбарного синдрома, гипокинезии, нарушений равновесия и ходьбы, тазовых расстройств. Если когнитивные расстройства, особенно достигающие степени деменции, развиваются в отсутствие очаговых неврологических синдромов, следует рассмотреть несосудистую природу деменции: болезнь Альцгеймера, деменцию с тельцами Леви, лобно-височную дегенерацию и др. При ХИГМ память обычно страдает умеренно, тогда как при болезни Альцгеймера нарушение памяти по гиппокампальному типу становится ядром клинической картины. Не стоит забывать и о возможном сочетании сосудистого и нейродегенеративного заболевания (смешанная деменция). Установление верного диагноза на додементной стадии может помочь с подбором наиболее эффективных специфических препаратов (глутаматергических, холинергических). Однако необходимо отметить, что вклад сосудистого компонента считается значимым в большинстве случаев когнитивных расстройств, в том числе при болезни Альцгеймера, что должно подвигнуть врача к оценке и корректировке факторов сосудистого риска у любого пациента с когнитивными нарушениями [1, 36].

Профилактика инсульта

С учетом общности факторов риска, а также того, что произошедший инсульт резко повышает вероятность развития деменции на фоне ХИГМ или нейродегенеративного заболевания, мероприятия по предотвращению инсульта занимают центральное место при ведении пациентов с ХИГМ. Профилактика инсульта включает комплекс мер, направленных на нивелирование факторов сосудистого риска, а также лечение базисного сосудистого заболевания [37]. Выделяют первичную и вторичную профилактику инсульта. Последняя проводится пациентам с ИИ в анамнезе.

Немедикаментозные методы профилактики направлены на модификацию образа жизни. Они применяются в рамках как первичной, так и вторичной профилактики ИИ. Целесообразно увеличить физическую активность, прежде всего за счет аэробных упражнений умеренной или высокой интенсивности от 40 минут три-четыре раза в неделю. Безопасными и наиболее полезными считаются пешие прогулки на свежем воздухе и лечебная гимнастика на воздухе или в домашних условиях. Рекомендовано воздержание от курения для некурящих и отказ от курения для курильщиков, а также отказ от приема алкоголя. При наличии АГ следует уменьшить употребление натрия (пищевая соль) и повысить содержание калия в пищевом рационе. При наличии избыточного веса рекомендуется его снижение. К рекомендуемым схемам питания относится так называемая средиземноморская диета [38].

Среди направлений медикаментозной коррекции факторов сосудистого риска одним из ведущих является антигипертензивная терапия, поскольку именно АГ признана наиболее значимым фактором риска симптомных и немых инфарктов, кровоизлияний и ГБВ [23, 37]. Целевой уровень артериального давления (АД) независимо от исходного в отсутствие гемодинамически значимого стеноза магистральных артерий головы (более 70%) составляет менее 140/90 мм рт. ст., а при хорошей переносимости –130/80 мм рт. ст. и менее. Больным АГ в качестве средств как вторичной, так и первичной профилактики назначают различные антигипертензивные средства с учетом сопутствующих заболеваний.

В последние годы наиболее распространенными и эффективными признаны ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) (периндоприл, эналаприл, лизиноприл) и блокаторы рецепторов к ангиотензину II (сартаны). Иногда необходимо использовать более одного препарата, например иАПФ и диуретик. Предпочтение следует отдавать препаратам с длительным периодом полувыведения. Принимать их надлежит строго по времени, чтобы избежать суточных колебаний АД, представляющих собой самостоятельный фактор риска сосудистой лейкоэнцефалопатии [39].

В ряде крупных рандомизированных исследований показано, что контроль АД не только снижает вероятность повторного ОНМК, но и замедляет темпы прогрессирования постинсультных СКН и снижает риск развития деменции [40]. По мнению экспертов AHA–ASA (2017 г.), коррекция АГ представляется наиболее эффективным методом для предотвращения формирования или прогрессирования ГБВ [17, 40].

При наличии признаков дислипидемии необходимо назначение гиполипидемических препаратов (статинов) длительно. Статины достоверно уменьшают риск ИИ и инфаркта миокарда у пациентов с ишемической болезнью сердца, сахарным диабетом или уже перенесенным ИИ даже в отсутствие высокого уровня холестерина в крови [15, 32, 37, 41, 42]. Согласно позиции AHA–ASА (2017 г.), выявление микрокровоизлияний в веществе мозга не должно рассматриваться в качестве ограничения для применения статинов [17].

Некоторыми исследователями в последнее время обсуждается вопрос профилактического назначения статинов для профилактики сосудистой деменции [32]. При наличии выраженного стеноза (≥ 70%) пациент в обязательном порядке должен получить консультацию ангиохирурга для решения вопроса о возможности проведения одного из вариантов хирургического лечения (каротидной эндартерэктомии или стентирования).

Больным, имеющим факторы риска кардиоэмболии (страдающим фибрилляцией предсердий или клапанными пороками), а также пациентам, перенесшим кардиоэмболический инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА), в качестве профилактики показан постоянный прием пероральных антикоагулянтов. На протяжении многих лет с этой целью применялся варфарин, однако при его использовании необходимо один раз в две недели контролировать уровень международного нормализованного отношения (МНО) и корректировать дозу препарата для минимизации риска геморрагических осложнений. Целевое значение МНО при терапии варфарином находится в диапазоне от 2 до 3 [32, 42].

У пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий хорошо зарекомендовали себя альтернативные варфарину препараты: дабигатран, ривароксабан и апиксабан [7]. Механизм действия новых препаратов не связан с влиянием на витамин-К-зависимые факторы свертывания и не требует контроля МНО. Дабигатран является прямым ингибитором тромбина, а ривароксабан и апиксабан – селективными прямыми ингибиторами фактора Ха. Эффективность и профиль безопасности новых препаратов аналогичны таковым варфарина. При назначении этих препаратов  нет необходимости регулярно сдавать анализы и менять дозу, что, безусловно, повышает приверженность пациентов проводимой терапии [42].

Выявление микрокровоизлияний у пациентов с фибрилляцией предсердий не рассматривается как повод для отказа от антикоагулянтной терапии при наличии показаний к ней [7, 17]. Однако, если имеются данные о повышенном риске внутричерепного кровоизлияния, целесообразно использовать один из новых препаратов вместо варфарина [17]. Другой альтернативой варфарину может быть чрескожное закрытие ушка левого предсердия [17]. Антитромбоцитарные средства не являются более безопасной заменой антикоагулянтам при наличии факторов риска кардиоэмболического инсульта.

Пациентам с некардиоэмболическим ИИ или ТИА в анамнезе для вторичной профилактики инсульта показаны антитромбоцитарные средства [7, 17, 24, 38, 41, 42]. Речь прежде всего идет об ацетилсалициловой кислоте (АСК) в малых дозах (75–300 мг/сут), клопидогреле (75 мг/сут), комбинации АСК (25 мг) и дипиридамола замедленного высвобождения (200 мг). В нескольких крупных исследованиях отмечалась более высокая эффективность клопидогрела и комбинации АСК и дипиридамола по сравнению с монотерапией АСК [37, 43, 44]. Результаты исследования ESPS-2 показали, что добавление к терапии АСК дипиридамола замедленного высвобождения снижает риск повторного инфаркта мозга, существенно не влияя на число геморрагических осложнений [45, 46]. В исследовании ESPRIT продемонстрировано преимущество комбинации АСК и дипиридамола замедленного высвобождения перед аспирином по комбинированному критерию соотношения повторных сердечно-сосудистых событий (ОНМК, острый инфаркт миокарда, смерть от сердечно-сосудистых причин) и серьезных кровотечений [46, 47]. В исследовании PRoFESS сравнивали эффективность клопидогрела и АСК в сочетании с дипиридамолом замедленного высвобождения: 20 332 пациента наблюдались в течение двух с половиной лет. В результате различий по количеству повторных сердечно-сосудистых событий не выявлено (8,8 и 9% соответственно) [43].

Выявление немых лакунарных инфарктов на МРТ само по себе не является показанием для назначения антитромботических препаратов [17]. Однако при обнаружении подобных изменений необходимо повторно тщательно проанализировать анамнестические данные, чтобы попытаться выявить перенесенные ТИА или ИИ с минимальными или атипичными неврологическими проявлениями. Если данные о перенесенном симптомном остром эпизоде получены, назначают антиагреганты в рамках вторичной профилактики. В противном случае ведение пациента основывается на принципах первичной профилактики [17].

Кроме модификации образа жизни и терапии базисного сосудистого заболевания у пациентов с ХИГМ целесообразно проведение патогенетической терапии.

В настоящее время большой интерес вызывает антиагрегантный препарат дипиридамол (Курантил N) в аспекте его недавно описанных плейотропных эффектов [46]. В России Курантил N признан референтным лекарственным препаратом, используемым для оценки биоэквивалентности или терапевтической эквивалентности, качества, эффективности и безопасности воспроизведенного или биоаналогового лекарственного препарата [48, 49]. Антитромботическое действие дипиридамола опосредовано подавлением фосфодиэстераз тромбоцитов. Повышение концентрации цАМФ и циклического гуанозинмонофосфата приводит к снижению агрегации тромбоцитов и усиливает антиагрегантный эффект простациклина. Одновременно снижается обратный захват аденозина клетками, что также тормозит агрегацию тромбоцитов [46, 50, 51].

Как уже отмечалось, добавление к АСК дипиридамола повышает эффективность антитромботической терапии после перенесенного некардиоэмболического инсульта или ТИА [37, 44, 52, 53].

В национальных рекомендациях по кардиоваскулярной профилактике (2017 г.) такая комбинация считается предпочтительной у пациентов после некардиоэмболического инсульта или ТИА (уровень доказательности IА) [53]. Кроме того, за счет повышения концентрации аденозина, стимуляции аденилатциклазы и усиления NO-опосредованной вазодилатации дипирадамол оказывает сосудорасширяющий эффект и повышает деформируемость форменных элементов крови [54, 55]. Сочетание сосудорасширяющего и антитромботического эффектов способствует значительному улучшению церебральной перфузии [46, 50, 56].

Помимо антитромботического и вазодилатирующего описаны плейотропные противовоспалительные и антиоксидантные эффекты дипиридамола. Дипиридамол снижает экспрессию провоспалительных цитокинов – интерлейкина 2 и фактора некроза опухоли альфа [57–59]. Кроме того, дипиридамол способен подавлять повышенную экспрессию матричной металлопротеиназы (ММР-9) – фермента, ускоряющего распад матрикса и увеличивающего площадь ИИ [57, 58, 60].

В одном из исследований показано положительное влияние дипиридамола на степень повреждения эндотелиальных клеток мозга после метаболического или воспалительного повреждения [61]. Дипиридамол также улучшает окислительно-восстановительный баланс эндотелия за счет подавления эндотелиальных клеток, выделяющих активные формы кислорода [54, 62, 63]. Дипиридамол повышает образование NO, что способствует улучшению кровотока и увеличению биодоступности NO в тканях при сахарном диабете.

Некоторые авторы предлагают рассматривать коморбидность АГ и сахарного диабета в качестве показания для назначения антиагрегантов даже в отсутствие перенесенного симптомного инсульта или ТИА [64].

В работе М.М. Таняшян и соавт. продемонстрирована высокая терапевтическая эффективность при ХИГМ. Дипиридамол (Курантил) назначали в дозе 75 мг три раза в день 32 пациентам (средний возраст – 56,1 года) с диагнозом дисциркуляторной энцефалопатии различных стадий. После двух месяцев лечения наблюдались достоверное уменьшение жалоб на головную боль (с 73,3 до 40% пациентов) и регрессия психоневрологических расстройств [65, 66].

Дипиридамол способен усиливать действие статинов, в частности симвастатина, и антигипертензивных препаратов [46]. Предполагается, что именно дополнительные плейотропные эффекты (противовоспалительный, антиоксидантный и некоторые другие) обусловливают преимущества при его добавлении к АСК в рамках вторичной профилактики инсульта [58].

К числу дополнительных фармакологических эффектов дипиридамола относятся его противовирусные свойства. Они обсуждаются и изучаются достаточно давно – c 1970–80-х гг. К настоящему моменту описана способность дипиридамола усиливать продукцию интерферонов (интерферона гамма – в несколько раз) и подавлять экспрессию генов интерлейкинов [57].

Недавно опубликованы данные о применении дипиридамола в комплексной терапии HCoV-19. Выявлено подавление репликации HCoV-19 in vitro [67]. В небольшом исследовании участвовали 12 пациентов с подтвержденной коронавирусной инфекцией, у которых при добавлении к лечению дипиридамола отмечалось более выраженное увеличение количества тромбоцитов и снижение уровня D-димера по сравнению с контрольной группой [67]. Высказывается предположение, что антиагреганты, включая дипиридамол, замедляют прогрессирование идиопатического легочного фиброза [68].

Дипиридамол имеет широкий спектр показаний к применению: лечение и профилактика ишемического поражения мозга, профилактика плацентарной недостаточности при осложненной беременности, профилактика тромбоэмболии после протезирования клапанов сердца, профилактика артериальных и венозных тромбозов и их осложнений, комплексная терапия нарушений микроциркуляции любого генеза. Дипиридамол имеет многолетний опыт применения и продемонстрировал хорошую переносимость и безопасность [55]. Необходимо отметить возможность управлять эффектом дипиридамола за счет вариативности дозы, а также его высокую степень безопасности. Дипиридамол реже, чем другие антиагреганты, вызывает геморрагические осложнения и гастроэнтерологические нежелательные явления [64]. Доза препарата подбирается врачом индивидуально. Влиять на выраженность терапевтических эффектов позволяет коррекция дозы. С целью профилактики и лечения нарушений мозгового кровообращения обычно назначают препарат по 75 мг 3–6 раз в день. Максимальная суточная доза составляет 450 мг, в тяжелых случаях она может быть увеличена до 600 мг/сут. При ведении пациентов необходимо учитывать, что дипиридамол может взаимодействовать с антикоагулянтами, АСК, антигипертензивными средствами, усиливая их эффекты. Ранее в исследованиях при использовании высоких доз описывалось проишемическое действие дипиридамола на сердечную мышцу (синдром коронарного обкрадывания). Однако при пероральном приеме в дозе 225–450 мг такая реакция практически исключена [46, 69].

Заключение

Инсульт и ХИГМ достаточно распространены в современном мире и тесно взаимосвязаны. Они вызываются общими причинами, такими как АГ, атеросклероз, кардиальная патология. Инсульт усиливает когнитивные нарушения и другие клинические проявления ХИГМ, а факторы риска ХИГМ являются одновременно и факторами риска инсульта. Именно поэтому особое внимание при планировании терапии ХИГМ необходимо уделять профилактике инсульта. Считается, что до 90% инсультов можно предотвратить при четком следовании рекомендациям по медикаментозной и немедикаментозной профилактике острых нарушений мозгового кровообращения.