Особенности современного течения и тактика ведения беременных с хроническим вирусным гепатитом B

Введение

Хронический вирусный гепатит B (ХВГВ) относится к наиболее значимым инфекционным заболеваниям ввиду широкой распространенности и серьезных осложнений – цирроза печени (ЦП) и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в мире насчитывается около 300 млн человек с ХВГВ [1], в Российской Федерации – свыше 3 млн [2]. Россия входит в число 38 стран, на которые приходится почти 80% случаев заражения и смертности от вирусного гепатита. К 2024 г. частота летальных исходов от гепатита В достигла примерно 1,1 млн в год (0,88–1,74 млн), уступив лишь инфекциям нижних дыхательных путей и туберкулезу в структуре смертности от инфекционных болезней [1].

Возбудитель – вирус гепатита B (ВГВ) из семейства Hepadnaviridae, небольшой ДНК-содержащий вирус, способный вызывать тяжелые поражения печени, включая ЦП и ГЦК [3]. ВГВ известен дольше других вирусных гепатитов: именно открытие австралийского антигена (HBsAg) положило начало изучению группы этих заболеваний [4]. Хроническая ВГВ-инфекция может протекать как с воспалением ткани печени (хронический вирусный гепатит В), так и без признаков некровоспалительных изменений (хроническая ВГВ-инфекция) [5].

Источником инфекции является человек. Несмотря на возможность обнаружения вируса в различных биологических жидкостях, реальную эпидемиологическую опасность представляют кровь и сперма. В естественных условиях заражение происходит половым путем, при контакте ран с инфицированной кровью, а также вертикально – преимущественно при родах [6]. Инфицирующая доза крайне мала, поэтому возможна передача через невидимые микрокапли крови на микротравмах кожи и слизистых оболочках (например, при использовании общих расчесок, мочалок и других гигиенических предметов), что существенно затрудняет эпидемиологический контроль [7].

Высокая онкогенность ВГВ обусловлена комплексом молекулярно-патологических механизмов, связанных со способностью вируса влиять на гепатоциты и провоцировать их злокачественную трансформацию [8, 9]. Основные факторы канцерогенеза – воспаление печени и пролиферация гепатоцитов, вызванные иммунными реакциями организма. Генетические и эпигенетические изменения могут быть следствием интеграции кольцевой вирусной ДНК в хромосомы хозяина и длительной экспрессии вирусных генов. Важная роль отводится также транскрипционно-регуляторному белку HBx, характеризующемуся промоторной активностью в отношении опухолей и плейотропными свойствами [10]. Помимо цитопатического и иммуноопосредованного повреждения гепатоцитов жизненный цикл вируса включает механизмы, активирующие сигнальные пути, способствующие канцерогенезу: индукцию активных форм кислорода, апоптоз дендритных клеток, ингибирование опухолевого супрессора PTEN и др. [11, 12]. Сложный патогенез обусловливает уникальную особенность гепатита B среди гепатотропных вирусов – способность вызывать ГЦК даже при отсутствии цирроза (10–30% случаев) [11, 13].

Распространенность ВГВ-инфекции среди женщин детородного возраста в мире составляет 3664,0 на 100 тыс. населения, что соответствует 71,4 млн инфицированных женщин. В отдельных регионах Африки регистрируются очаги сверхвысокой распространенности – более 22% [1, 14].

Актуальные данные о бремени ХВГВ у беременных получены в 2025 г. в Санкт-Петербурге: частота выявления HBsAg составила 1,9%, то есть ВГВ присутствует у каждой 50-й беременной [15]. ДНК ВГВ у HBsAg-отрицательных беременных выявлена в 2,8% случаев. Молекулярно-генетическое исследование циркулирующих среди беременных штаммов ВГВ показало преобладание двух мутаций: «ускользающей» (вызывающей ложноотрицательные результаты при определении HBsAg) и мутации, снижающей эффективность вакцин и иммуноглобулинов. Это важно для профилактики инфицирования и диктует необходимость выявления данных мутаций в клинической практике.

Одна из ключевых задач здравоохранения – предотвращение передачи вируса от матери плоду. Во многих регионах с высокой распространенностью ВГВ-инфекции перинатальный путь заражения является основным [16]. Распространенность гепатита B среди беременных обычно сопоставима с таковой в общей популяции того же региона [17]. Особого внимания заслуживает чрезвычайно высокий риск хронизации при перинатальном инфицировании – до 90%; при заражении в неонатальном периоде он снижается до 30% (в возрасте 1–4 лет) и до 5% у взрослых [18]. Следовательно, своевременная диагностика и лечение ХВГВ у беременных и женщин репродуктивного возраста необходимы для снижения распространения инфекции, частоты хронизации и осложнений беременности.

Классификация

В настоящее время актуальна классификация, предложенная Европейской ассоциацией по изучению печени (EASL) в 2025 г. Она включает пять фаз, необязательно последовательно сменяющих друг друга:

• фаза I – «иммунная толерантность» (HBeAg-положительная хроническая ВГВ-инфекция). Присутствуют HBeAg, очень высокий уровень ДНК ВГВ, уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) в норме. В печени минимальное некровоспаление или фиброз. Характерна для ранних стадий заболевания;
• фаза II – HBeAg-положительный хронический гепатит B. В сыворотке выявляются HBeAg, высокий уровень ДНК ВГВ и повышенная активность АЛТ. В печени умеренное или тяжелое некровоспаление и ускоренное прогрессирование фиброза. Обычно развивается через несколько лет после фазы I;
• фаза III – неактивное носительство (HBeAg-негативная хроническая ВГВ-инфекция). Обнаруживаются антитела к HBeAg (анти-HBe), уровень ДНК ВГВ не определяется либо низкий (< 2000 МЕ/мл), активность АЛТ в норме. Некровоспалительная активность и фиброз минимальны. Потеря HBsAg и/или сероконверсия происходят спонтанно в 1–3% случаев в год;
• фаза IV – HBeAg-негативный хронический гепатит В. HBeAg отсутствует, обычно выявляются анти-HBe; уровень ДНК ВГВ в сыворотке умеренный или высокий (постоянно или колеблется), активность АЛТ повышена. Гистологически – признаки некровоспаления и фиброза;
• фаза V – HBsAg-негативная фаза (скрытая ВГВ-инфекция). HBsAg в сыворотке отсутствует, определяются антитела к HBcAg (анти-HBc) на фоне наличия или отсутствия анти-HBs. В редких случаях отрицательный результат на HBsAg связан с недостаточной чувствительностью используемого теста. АЛТ обычно в норме, ДНК ВГВ в сыворотке может не определяться, но часто выявляется в печени при биопсии [19].

Диагностика

Основной метод диагностики ВГВ у беременных – обязательное определение HBsAg на максимально ранних сроках [7]. Клинические рекомендации Минздрава России «Нормальная беременность» предписывают женщинам, планирующим беременность (на прегравидарном этапе), однократное определение антител к HBsAg, беременным – двукратное: при первом визите (в первом или втором триместре) и в третьем триместре (определение HBsAg или антител к HBsAg) [20].

При выявлении HBsAg необходимы оценка наличия ЦП, определение вирусной нагрузки и/или HBeAg для уточнения тактики ведения и показаний к противовирусной терапии [1]. Для оценки активности патологического процесса и стадии фиброза печени используют пункционную биопсию с интерпретацией по шкалам Knodell, Ishak или METAVIR, фиброэластометрию и лабораторные тесты крови [21].

Наиболее информативно качественное определение ДНК ВГВ, позволяющее выявить хроническую ВГВ-инфекцию и ее скрытые (латентные) формы, а также мутантные по HBeAg штаммы вируса. Проведение качественного анализа на ДНК ВГВ показано:

• лицам, контактным в очаге ВГВ;
• донорам крови;
• больным с признаками хронического гепатита неуточненной этиологии;
• пациентам с подозрением на скрытую форму ХВГВ;
• лицам с выявленными анти-HBc при отсутствии HBsAg;
• больным ХВГВ во время лечения аналогами нуклеозидов [21].

Кроме того, такой анализ выполняется перед началом и на фоне иммуносупрессивной терапии (каждые 1–3 месяца) [21].

Отдельного внимания заслуживают скрытые формы, обусловленные мутацией «ускользания», снижающей сродство связывания HBsAg с антителами к HBs. Это может приводить как к несостоятельности поствакцинального иммунитета, так и к затруднению своевременной диагностики ХВГВ [22].

В ряде когортных исследований частота скрытой ВГВ-инфекции (OBI – occult hepatitis B virus infection) среди беременных была относительно высокой, иногда она превышала общепопуляционный уровень в регионе. Так, в Санкт-Петербурге среди 1368 беременных ДНК ВГВ при отсутствии HBsAg обнаружена у 38 (2,8%; 95%-ный доверительный интервал 1,97–3,8) [15]. Данный показатель выше популяционного уровня для OBI (1,7%) и близок к результату, полученному в исследовании с участием доноров крови Санкт-Петербурга, – 2,7%. Предположительно, это связано со сходным возрастом и высокой сексуальной активностью представительниц обеих групп [15, 23]. Аналогичное исследование в Нигерии среди 200 беременных также выявило высокую долю скрытой ВГВ-инфекции – 2,5% [24].

На основании результатов масштабного метаанализа по проблеме скрытого гепатита B был сделан настораживающий вывод: в настоящее время невозможно точно оценить глобальную распространенность скрытой ВГВ-инфекции. Причины – дефицит популяционных исследований и преобладание данных из регионов, относительно благополучных по гепатиту В. В то же время в некоторых регионах с высокой эндемичностью (распространенность HBsAg ≥ 5,0%) скрытые формы выявляются достаточно часто. Так, в Нигерии скрытая форма выявлена у каждого 100-го здорового HBsAg-отрицательного донора, в Гамбии – у 9,4% здорового населения [25].

Сказанное означает, что проблема скрытого гепатита B недооценена и требует дальнейшего изучения. Оценка истинной распространенности позволит уточнить эпидемиологию гепатита B и определить целесообразность дополнительных диагностических мер, например включения определения анти-HBc в скрининг для беременных [26], доноров и других групп.

Особенности лечения беременных с ХВГВ

Важно не только лечение активного хронического гепатита, но и предотвращение передачи вируса от матери ребенку [17]. У беременных с высокой репликативной активностью ВГВ риск вертикальной трансмиссии крайне высок. В связи с этим в 2020 г. ВОЗ рекомендовала дополнительно к существующим методам профилактики применение тенофовира дизопроксил фумарата (ТДФ). Препарат показан пациенткам с уровнем ДНК ВГВ ≥ 5,3 log10 МЕ/мл (≥ 200 тыс. МЕ/мл). Терапию рекомендуется начинать с 28-й недели гестации и продолжать как минимум до родов. Если количественное определение ДНК ВГВ невозможно, допустимо использовать тестирование на HBeAg [1, 18]. При наличии ЦП либо ДНК ВГВ ≥ 20 тыс. МЕ/мл в сочетании с персистирующим повышением АЛТ показана длительная терапия ТДФ независимо от беременности и родов [1]. Аналогичная тактика отражена в клинических рекомендациях Минздрава России 2024 г. [7].

Практический опыт применения ТДФ в целях профилактики вертикальной передачи вируса свидетельствует об удовлетворительной переносимости [27, 28] и значительном снижении риска инфицирования на фоне противовирусной терапии [29]. Высокий риск обострения печеночной недостаточности после отмены лечения требует тщательного наблюдения за женщинами в послеродовом периоде [30]. Дело в том, что во время беременности подавляется клеточный иммунитет, иммунная система становится толерантной к фетальным антигенам. После родов данная адаптация исчезает, что может привести к изменению активности ХВГВ. Результаты ряда исследований демонстрируют повышение уровня сывороточных аминотрансфераз после беременности у 5–62% пациенток [31].

Применение тенофовира безопасно во время грудного вскармливания. Риск передачи вируса гепатита B через грудное молоко незначителен при условии своевременной иммунизации новорожденного, даже если мать прекратила прием противовирусных препаратов [32].

В настоящее время остается открытым вопрос о возможности применения тенофовира алафенамида (ТАФ) при развитии лекарственной устойчивости штамма ВГВ или вируса иммунодефицита человека (при коинфекции) к ТДФ, а также при наличии противопоказаний к нему (например, тяжелой почечной недостаточности). Обсуждается возможность использования ТАФ как более эффективной альтернативы: он обеспечивает быстрое достижение защитного уровня в периферических клетках крови и ассоциируется с более высоким генетическим барьером к мутациям резистентности по сравнению с ТДФ [33]. При практическом применении у беременных ТДФ и ТАФ показали одинаковую эффективность и безопасность [34–36]. При этом у некоторых пациенток, принимавших ТДФ, отмечались повышение уровня креатинина и снижение скорости клубочковой фильтрации, тогда как ТАФ не оказывал негативного влияния на эти показатели [36]. Однако некоторые исследователи наблюдали повышение уровня липидов крови, в частности липопротеинов низкой плотности [37]. В наиболее актуальных источниках, включая пересмотренные рекомендации EASL 2025 г., ТАФ наряду с ТДФ уже рекомендован к применению у беременных [19].

Применение пэгинтерферона альфа при беременности не рекомендуется из-за недостаточной доказательной базы и наличия более безопасных методов лечения [19]. Вместе с тем некоторые систематические обзоры не выявили повышенного риска серьезных пороков развития, выкидышей, мертворождений или преждевременных родов по сравнению с общими популяционными показателями [38].

Одним из наиболее перспективных направлений является разработка противовирусных препаратов прямого действия для лечения ВГВ-инфекции, особенно с учетом успехов в терапии инфекции, вызванной вирусом гепатита C. Некоторые препараты уже проходят клинические испытания, в частности GLS4 и JNJ-73763989 (JNJ-3989), мишенью которых служит капсид вируса [39, 40].

GLS4 – первый в своем классе модулятор сборки капсида ВГВ, ингибирующий репликацию вируса за счет вмешательства в сборку и разборку нуклеокапсида. Испытания демонстрируют большую противовирусную активность и безопасность комбинации GLS4/ритонавир с энтекавиром по сравнению с монотерапией энтекавиром [41].

JNJ-73763989 (JNJ-3989) – малая интерферирующая РНК, нацелена на все РНК вируса гепатита B, что приводит к снижению уровня всех вирусных белков. В исследованиях лечение этим препаратом вызывало дозозависимый ответ, соответствовавший критериям прекращения приема нуклеозидных аналогов. У большинства больных, получавших JNJ-3989 в сочетании с аналогами нуклеозидов, наблюдалось клинически значимое снижение уровня HBsAg, что может способствовать формированию в печени среды, благоприятной для улучшения иммунного контроля, и потенцировать ответ на иммуномодулирующую терапию [40].

В исследованиях также рассматривались:

• антисмысловые олигонуклеотиды (например, бепировирсен), нацеленные на мРНК ВГВ и препятствующие вирусной трансляции и продукции вирусных и субвирусных частиц;
• аллостерические модуляторы кор-белков (в частности, вебикорвир), нарушающие репликацию вируса за счет изменения сборки нуклеокапсида;
• иммунотерапевтические средства, такие как агонисты Толл-подобных рецепторов (например, селгантолимод), и терапевтические вакцины, усиливающие противовирусный иммунный ответ  [32].

Общие тенденции в разработке новых методов лечения ХВГВ

Будущее терапии ХВГВ связывают с комбинированным подходом, обеспечивающим одновременное влияние на разные этапы жизненного цикла вируса (с помощью противовирусных препаратов прямого действия) и стимуляцию иммунной системы хозяина [32]. Если эффективность и безопасность новых классов препаратов будут доказаны, они могут стать более действенным инструментом не только для контроля ВГВ-инфекции, но и для ограничения ее распространения.

Профилактика заражения новорожденных от матерей с ХВГВ

Всем младенцам в течение 12–24 часов после рождения необходимо введение первой дозы вакцины независимо от HBsAg-статуса матери [1, 7, 18]. Далее иммунизация продолжается по схеме 0–1–6 месяцев. Для детей, рожденных от матерей с HBsAg-позитивным статусом, больных или перенесших гепатит B в третьем триместре беременности, а также при отсутствии результатов обследования на маркеры гепатита B или наличии иных факторов риска рекомендована схема 0–1–2–6–12 месяцев [21].

Детям, рожденным от ВГВ-инфицированных матерей, показана двойная профилактика: вакцинация в сочетании с введением специфического иммуноглобулина против ВГВ (HBIG – hepatitis B immune globulin). Эксперты ВОЗ отмечают, что в странах с низким уровнем дохода HBIG может быть недоступен из-за высокой стоимости производства и хранения [1, 18]. Клинические рекомендации Минздрава России предусматривают применение HBIG в рамках стандартных мер профилактики вертикальной передачи ВГВ. Эффективность двойной профилактики высока: у матерей с вирусной нагрузкой менее 20 000 МЕ/мл риск инфицирования ребенка не превышает 1% [7]. Существенный вклад HBIG подтверждается рядом исследований [42–44]; некоторые из них демонстрируют значительное преимущество двойной профилактики перед вакцинацией новорожденных без применения HBIG [45].

Ревакцинация проводится через 5–7 лет. При титре анти-HBs > 10 МЕ/мл ревакцинация не требуется [21].

Особенности течения беременности на фоне ХВГВ

Большинство полученных результатов свидетельствует о статистически значимой связи между ВГВ-инфекцией и развитием осложнений беременности. Ряд крупных исследований показал, что наличие ВГВ-инфекции повышает риск внутрипеченочного холестаза беременных (отношение шансов (ОШ) 1,70–2,48), гестационного диабета (ОШ 1,11–1,34) и преэклампсии (ОШ 0,97–1,10) [46–48]. Установлено, что подобные осложнения могут быть обусловлены повышением уровня провоспалительных цитокинов (интерлейкина (ИЛ) 2, ИЛ-6, ИЛ-10 и фактора некроза опухоли (ФНО) альфа) в организме беременной [49, 50]. В частности, ФНО-альфа увеличивает риск гестационного диабета, подавляя передачу сигналов инсулина и усиливая инсулин-регулируемое поглощение глюкозы, что ведет к развитию инсулинорезистентности во время беременности [51]. ИЛ-6 и ФНО-альфа являются медиаторами, способными повышать риск преждевременных родов [52]. Среди неблагоприятных исходов для новорожденных наиболее значимыми представляются преждевременные роды (ОШ 1,22), неонатальная асфиксия (ОШ 1,49), дистресс плода (ОШ 1,05), макросомия (ОШ 1,12) и низкая масса тела при рождении (ОШ 1,08) [46].

Заключение

Хронический вирусный гепатит B представляет серьезную глобальную угрозу ввиду широкой распространенности среди лиц молодого трудоспособного возраста и высокой частоты осложнений. Несмотря на существование эффективных алгоритмов профилактики перинатальной передачи инфекции, особое внимание следует уделять женщинам детородного возраста и беременным с ХВГВ. Современные данные литературы свидетельствуют как о высокой частоте выявления HBsAg, так и о наличии ДНК ВГВ при отсутствии HBsAg (скрытой ВГВ-инфекции) у беременных.

Необходима тщательная прегравидарная подготовка: оценка функции печени (биохимические показатели), определение уровня ДНК ВГВ и наличия мутаций, стадии фиброза печени (фиброэластометрия), анализ риска осложнений беременности (прерывание на ранних или поздних сроках, преэклампсия и эклампсия, задержка развития и патология плода, мертворождение). Своевременное назначение противовирусной терапии беременным с ХВГВ позволяет значительно снизить риск инфицирования новорожденных.

Совершенствование тактики ведения пациенток с ХВГВ (динамическое наблюдение, раннее начало терапии по показаниям), а также разработка, изучение и внедрение новых методов лечения могут стать ключевыми факторами эффективной борьбы с инфекцией, вызванной вирусным гепатитом В.