Отдаленные итоги лечения детей с интраокулярной ретинобластомой

Рис. 1. Ретинобластома группы D до лечения

Рис. 2. Ретинобластома группы D после курса ИВХТ

Рис. 3. Общая выживаемость пациентов с интраокулярной ретинобластомой групп C и D

Рис. 4. Общая органная выживаемость, p = 0,98

Введение

Ретинобластома (РБ) – наиболее частая первичная злокачест­венная внутриглазная опухоль в педиатрической популяции [1]. Ежегодно в мире выявляется около 7000–8000 новых случаев РБ [2]. В 2/3 всех случаев отмечается несемейный (спорадический) характер РБ, ассоциированный с нормальной продолжительностью жизни после лечения [3]. В 1/3 случаев определяют семейный характер заболевания, связанный с герминальной мутацией в гене RB1 [3].

В настоящее время в развитых странах выживаемость пациентов с РБ достигает 99% [4]. Благодаря появлению новых технологий диагностики и лечения РБ смертность от этого заболевания в развитых странах снизилась до 5%, в то время как в странах Африки она остается высокой – до 70% [2].

В запущенных случаях для сохранения жизни ребенка прибегают к энуклеации пораженного глаза. Органосохраняющие методы при небольших и средних опухолях включают локальное лечение (крио- и фотокоагуляцию и брахитерапию) [5, 6]. В последние годы стал доступен метод суперселективной интраартериальной химиотерапии (СИАХТ), позволяющий расширить показания для органосохраняющего лечения РБ, а также интравитреальная химиотерапия (ИВХТ) [5, 7–9].

Цель данной работы – проанализировать отдаленные результаты комбинированного лечения пациентов с интраокулярной ретино­бластомой групп C и D.

Материал и методы

Всего в исследование было включено 70 пациентов (77 глаз) с интраокулярной РБ групп C и D, получавших лечение в 2012–2017 гг. по трехстороннему протоколу органосохраняющего лечения ретинобластомы RB2012 (ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр (НМИЦ) глазных болезней им. Гельмгольца», НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина, НМИЦ «МНТК „Микрохирургия глаза“» им. акад. С.Н. Федорова). У 28 пациентов имела место бинокулярная РБ, у 42 – монокулярная. Средний возраст пациентов с монокулярной РБ составил 17,1 ± 1,2 месяца, с билатеральной – 9,5 ± 0,9 месяца. Средний срок наблюдения – 46,0 ± 13,7 (28–77) месяца. Все пациенты были разделены на группы в соответствии со стадией заболевания по классификации ABC – группу C (22 глаза с отдельными локализованными опухолями с минимальным обсеменением субретинального пространства или стекловидного тела), группу D (55 глаз с диффузно распространенной опухолью со значительным обсеменением субретинального пространства).

Лечение проводили в соответствии с режимом 2 трехстороннего протокола по схеме: винкристин – 1,5 мг/м² внутривенно в первый день, этопозид – 150 мг/м² внутривенно в первый и второй дни, карбоплатин – 560 мг/м² внутривенно в первый день. Детям в возрасте до 36 месяцев дозу рассчитывали на 1 кг массы тела: винкристин – 0,05 мг/кг, карбоплатин – 18,6 мг/кг, этопозид – 5 мг/кг. Селективная внутриартериальная химиотерапия мелфаланом проводилась не ранее чем после одного курса системной химиотерапии в дозе 5–7,5 мг/м² каждого пораженного глаза со степенью распространения опухоли, соответствующей группам C или D. При одновременном лечении обоих глаз доза мелфалана составила 5 мг/м², при односторонней РБ – 7,5 мг/м². Интравитреально вводили 16 мкг мелфалана (0,05 мл).

Статистический анализ проводили с применением точного критерия Фишера. Выживаемость пациентов после лечения рассчитывали статистическим методом множительных оценок Каплана – Мейера. Для оценки различия между двумя выборками использовали двухвыборочный критерий Вилкоксона (Манна – Уитни) и регрессионную модель Кокса. Для анализа полученной информации все наблюдения были разделены на два типа:

• цензурированные (незавершенные): исход на момент окончания исследования (пациенты живы) не наступил либо пациенты выбыли из него (в том числе смерть от других причин);
• нецензурированные (завершенные): зафиксирована смерть пациента от прогрессирования ретинобластомы.

Расчеты проводили с помощью пакета программ для Windows (Microsoft Excel, Statistica 10.1).

Результаты и их обсуждение

Отдаленные результаты наблюдения доступны для всех включенных в исследование пациентов. В 37,6% случаев (n = 29) отсутствовала необходимость в локальной терапии после проведения СИАХТ и ИВХТ в связи с полной регрессией опухоли клинически и по данным ультразвукового исследования. На рисунках 1 и 2 представлены примеры РБ группы D до ИВХТ и на фоне курса терапии. Основными методами «долечивания» пациентов при недостаточной эффективности селективной интраартериальной и интравитреальной химиотерапии, прогрессировании заболевания или его рецидиве (появлении новых очагов на сетчатке и/или в стекловидном теле) служили фокальная терапия и локальная химиотерапия. Фокальная терапия включала транспупиллярную термотерапию, криодеструкцию, брахитерапию офтальмоаппликаторами и комбинацию указанных подходов. Данные методы применяли при стабилизации заболевания (n = 23), прогрессировании (n = 8, из них новые очаги опухоли на сетчатке в группе C (n = 1) и D (n = 7)) и рецидиве (n = 14, из них новые очаги на сетчатке в группе C (n = 5) и D (n = 6) и новые очаги на сетчатке и отсевы в стекловидное тело в группе D (n = 3)). В ряде случаев в качестве «долечивания» применяли агрессивные методы органосохраняющего лечения: вторую линию системной химиотерапии (n = 5), дистанционную лучевую терапию (n = 2), стереотаксическую хирургию с применением аппарата «Гамма-нож» (n = 4), а также ликвидационное лечение – энуклеацию (n = 14).

На рисунке 3 представлена общая выживаемость пациентов через пять лет наблюдений. Спустя один и три года наблюдений все 70 пациентов были живы (выживаемость – 100%). Через 45 месяцев наблюдений один пациент умер вследствие развития второй злокачественной опухоли (острый миелолейкоз). Таким образом, общая пятилетняя выживаемость составила 97,7%.

Общую органную выживаемость (долю сохраненных глаз в максимальном периоде наблюдения) оценивали отдельно по группам C и D (рис. 4). Так, в группе C (n = 22) одногодичная выживаемость составила 90,9 ± 6,1%, трехлетняя – 81,8 ± 8,2% (оставалась неизменной в течение пяти лет наблюдения). 18 глаз (82%) из 22 удалось сохранить, при этом дистанционная лучевая терапия была проведена только в одном случае. В группе D (n = 55) одногодичная выживаемость составила 94,5 ± 3,1%, трехлетняя – 83,6 ± 5,0%, пятилетняя – 80,0 ± 6,0%, что соответствовало 44 сохраненным глазам из 55 (во всех случаях без проведения дистанционной лучевой терапии). При анализе показателя в общей когорте пациентов одногодичная выживаемость составила 93,5 ± 2,8%, трехлетняя – 83,1 ± 4,3%, пятилетняя – 80,9 ± 4,7%. Таким образом, удалось сохранить 62 глаза из 77.

Локальная химиотерапия остается одним из наиболее перспективных методов лечения РБ, в том числе далеко зашедших ее стадий.

C.L. Shields и соавт. анализировали результаты применения СИАХТ у 60 пациентов (70 глаз). Эффективность достигнута в 100% в группах B и C, в 94% – в группе D, в 36% – в группе E [10].

Y.P. Gobin и соавт. опубликовали результаты наблюдения за 78 пациентами (95 глаз) с РБ групп D и E. Ремиссия в течение двух лет составила 70% для всех глаз, 81,7% – для пациентов, получивших СИАХТ в качестве основного лечения, и 58,4% – для неэффективно перенесших предшествующую внутривенную химиотерапию и/или наружную лучевую терапию [11].

В работе С.В. Саакян и соавт. представлены результаты лечения 28 детей (35 глаз) с РБ групп С (n = 6), D (n = 10) и E (n = 22).
Авторы установили первичную далеко зашедшую форму РБ – восемь глаз, формы РБ, резистентные к проведенной системной химиотерапии и локальному лечению, – 30 глаз. Во всех случаях проведена СИАХТ. Из 30 сохраненных глаз – 25 с резистентными к проведенному ранее системному и локальному лечению и пять глаз с далеко зашедшей формой РБ. 28 пациентам из 30 удалось сохранить предметное зрение. Вместе с тем срок наблюдения (8 ± 2,5 (1–17) месяца) требовал более длительного анализа полученных данных [12]. Представленные в настоящей работе результаты соответствуют литературным данным и свидетельствуют об эффективности комбинированного лечения при РБ групп C и D.

Заключение

Показана высокая эффективность комплексного органосохраняющего лечения интраокулярной ретинобластомы. Общая пятилетняя выживаемость достигла 97,7%. Удалось сохранить 80,9% глаз, причем в подавляющем большинстве случаев – без проведения дистанционной лучевой терапии. Это позволило снизить вероятность развития вторых злокачественных опухолей и повысить качество жизни пациентов.