Токсическое влияние цитостатиков на изменения морфометрических параметров сетчатки и хориоидеи на фоне химиотерапии ретинобластомы

Таблица 1. Распределение глаз в зависимости от вида химиотерапии

Таблица 2. Показатели СОКТ сетчатки больных РБ после комбинированной химиотерапии (НПХТ + СИАХТ)

Рис. 1. Корреляционный анализ между показателем толщины сетчатки макулы и количеством курсов СИАХТ

Рис. 2. Оптический срез сетчатки макулы (желтая стрелка – дезорганизация пигмента в РПЭ с формированием гиперрефлективных фокусов, белая стрелка – формирование эпиретинальной мембраны)

Рис. 3. Изображение глазного дна (секторальная хориоретинальная атрофия) у пациентов с РБ на фоне НПХТ и ИВХТ

Таблица 3. Показатели СОКТ сетчатки макулярной зоны больных РБ после комбинированной химиотерапии (НПХТ + СИАХТ + ИВХТ)

Рис. 4. Изображение оптического среза сетчатки (желтая стрелка – гиперрефлективные фокусы на уровне пигментного эпителия)

Ретинобластома (РБ) – наиболее распространенная внутриглазная опухоль нейроэктодермального происхождения, выявляемая у детей раннего возраста [1]. Внедрение в клиническую практику локальных методов доставки химиопрепаратов (селективная интраартериальная химиотерапия (СИАХТ) и интравитреальная химиотерапия (ИВХТ)) изменило тактику ведения пациентов с РБ [2]. Локальная химиотерапия имеет преимущество в более высокой концентрации химиопрепарата, достигающей опухоли, при незначительном системном влиянии на организм [3]. Применение методов локальной химиотерапии способствует повышению эффективности проводимого лечения РБ, особенно при далеко зашедшей стадии и резистентных формах РБ [4]. Наряду с эффективностью локальной химиотерапии выявлены дистрофические изменения оболочек глаза, которые приводят к снижению зрительных функций [5].

В настоящее время работы, посвященные изучению изменений сетчатки и хориоидеи методом спектральной оптической когерентной томографии (СОКТ), единичны, результаты противоречивы.

Цель – изучить морфометрические изменения сетчатки и хориоидеи, возникающие на фоне комбинированной химиотерапии, у пациентов с РБ.

Материал и методы

В отделе офтальмоонкологии и радиологии ФГБУ «НМИЦ глазных болезней им. Гельмгольца» Минздрава России проведено обследование и лечение 46 больных (61 глаз) РБ. Средний возраст пациентов при первичном обращении в институт составил 14 ± 11,83 месяца. Протокол лечения больных РБ включал комбинированную химиотерапию и методы локального разрушения опухоли. Всем больным в условиях медикаментозного сна проведен офтальмологический осмотр с включением инструментальных методов диагностики (RetCam II, ультразвуковое исследование (УЗИ), СОКТ). Глаза распределены в соответствии с Международной классификацией интраокулярной РБ по системе ABC: группа A – 2 глаза, группа B – 13 глаз, группа C – 14 глаз, группа D – 27 глаз, группа E – 5 глаз. Из 61 глаза 22 глаза имели монокулярную форму РБ, 39 глаз – бинокулярную.

Глаза разделены на группы в зависимости от вида химиотерапии (табл. 1):

• первая группа – 16 глаз; больные получали неоадъювантную полихимиотерапию (НПХТ) в комбинации с СИАХТ;
• вторая группа – 13 глаз; пациенты получали лечение в виде НПХТ и ИВХТ;
• третья группа – 32 глаза; больным назначали НПХТ, СИАХТ и ИВХТ.

Группа контроля (39 глаз) сформирована из парных здоровых глаз монокулярной формы РБ до начала лечения.

Всем больным с интактной макулярной зоной была проведена СОКТ на томографе SOCT, Copernicus, 4.2 (Польша) и изучены морфометрические изменения сетчатки и хориоидеи, возникшие на фоне лечения. Исследование выполняли до лечения и через 3, 6, 12 месяцев после его начала. Все изображения включали визуализацию сетчатки и хориоидально-склеральных интерфейсов. На основании протокола Retina map оценивали среднюю толщину сетчатки в фовеа и четырех квадрантах (верхний, темпоральный, назальный, нижний) пери- и парафовеолярных зон. Определяли наличие качественных изменений сетчатки макулярной зоны (внутренних слоев сетчатки, ретинальных сосудов, слоя фоторецепторов, ретинального пигментного эпителия (РПЭ)) и хориоидеи. Цифровые штангенциркули использовали для измерения калибра сосудов первого порядка и толщины хориоидеи в субмакулярной зоне.

При статистическом анализе данных использовали пакет программ Statistica v. 13.3 (StatSoft, США).

Результаты

Полученные результаты сравнивали с данными контрольной группы, поскольку у части больных сканирование макулярной зоны до начала лечения не представлялось возможным из-за перекрывающей опухоли.

В первой группе на фоне лечения проведена СОКТ интактной макулярной зоны в 14 глазах.

При сравнении полученных результатов с данными группы контроля получены статистически значимые различия, а именно истончение слоев сетчатки во всех секторах, что, вероятно, свидетельствует об их атрофии (табл. 2). Качественный анализ оптических срезов сетчатки у больных первой группы (16 глаз) выявил наличие гиперрефлективных фокусов на уровне РПЭ (n = 4), средних (n = 3) и внутренних слоев сетчатки (n = 4). Кроме того, выявлено нарушение целостности РПЭ в 4 глазах. Качественный и количественный анализ хориоидеи определил истончение хориоидеи (p < 0,05), наличие гиперрефлективных фокусов (n = 5) и гиперрефлективность стенок сосудов хориоидеи. Данные калиброметрии продемонстрировали сужение сосудов первого порядка по сравнению с данными группы контроля (p < 0,05) (табл. 2).

Корреляционный анализ между показателем толщины сетчатки макулярной зоны и количеством курсов СИАХТ выявил статистически значимую высокую положительную корреляционную связь (r = 0,87) (p < 0,05) (рис. 1). Полученные результаты свидетельствуют о том, что количество курсов СИАХТ влияет на уменьшение толщины сетчатки.

Больным второй группы (13 глаз) проведен качественный анализ оптических срезов ретинальных и хориоидально-склеральных интерфейсов.

Качественные морфометрические изменения характеризовались неровностью и дезорганизацией внутренних слоев сетчатки (n = 4), наличием эпиретинальной мембраны (n = 8) и мелкоточечных гиперрефлективных фокусов во внутренних слоях сетчатки (n = 4) (рис. 2).

Офтальмоскопическая картина у данной группы больных характеризовалась секторальной хориоретинальной атрофией в 9 из 13 глаз и побледнением глазного дна с формированием мелких пигментированных и белесоватых очагов во всех глазах (рис. 3).

Больным РБ третьей группы с внецентральной локализацией опухоли (17 глаз) проведено исследование макулярной зоны на фоне лечения. У пациентов этой группы выявлено утолщение фовеа (p < 0,01) и парафовеолярной зоны сетчатки (p < 0,05). В перифовеа зафиксировано утолщение сетчатки в носовом (p < 0,05) и истончение в верхнем квадрантах (p < 0,05). Данные калиброметрии показали статистически значимое сужение артерий первого порядка на фоне лечения по сравнению с нормой (табл. 3). Анализ качественных характеристик оптических срезов сетчатки выявил изменения в ретинальных и хориоидальных слоях. Изменение профиля макулярной зоны, который приобрел «клювовидную» форму, зарегистрировано в 3 из 17 глаз, уплощение и расширение фовеа – в 4 из 17 глаз. Профиль РПЭ стал неровным с наличием гиперрефлективных фокусов (размер 48 ± 26,1 мкм) в 7 из 17 глаз. Гиперрефлективность внутренней пограничной мембраны зафиксирована в 10 из 17 глаз. В 8 из 17 глаз обнаружены гиперрефлективные фокусы на уровне средних (размер 52  ± 17,1 мкм) и внутренних (размер 35  ± 9,2 мкм) слоев сетчатки (рис. 4).

Анализ качественных характеристик хориоидеи субмакулярной зоны выявил появление гиперрефлективных фокусов (размер 41 ± 13,7 мкм) и усиление рефлективности стенок сосудов хориоидеи в 9 из 17 глаз на фоне лечения.

Обсуждение

Результаты данного исследования свидетельствуют о наличии локального токсического воздействия химиопрепарата (мелфалана) на интактную сетчатку и хориоидею.

Схожие результаты получили D.E. Maidana и соавт., которые оценивали толщину хориоидеи в субмакулярной зоне у девяти пациентов с монокулярной формой РБ, которым назначали СИАХТ, и полученные данные сравнивали с параметрами парного глаза. Установлено, что в группе терапии толщина хориоидеи снижена на 73,3 ± 14,1% по сравнению с группой контроля [6]. M.W. Wilson и соавт. показали, что фармакокинетика и потенциальная токсичность мелфалана для глаза и его оболочек остаются неопределенными. В работе отмечалось, что переменные факторы, в частности нестабильность и плохая растворимость мелфалана, потенциально способны влиять на концентрацию дозы препарата для глаза [7].

В экспериментально-лабораторном исследовании, проведенном в ФГБУ «НМИЦ глазных болезней им. Гельмгольца», изучали воздействие мелфалана в различных концентрациях на сетчатку и РПЭ при его интравитреальном введении. Морфологические изменения сетчатки при интравитреальном введении мелфалана носили дозозависимый характер. Наблюдалось преимущественное повреждение и разрушение внутренних слоев сетчатки [8].

Заключение

Полученные результаты свидетельствуют о локальном токсическом воздействии химиопрепарата (мелфалана) на интактную сетчатку и хориоидею. Выявленные нами изменения сетчатки и хориоидеи на фоне локальной химиотерапии обусловливают выбор химиотерапевтического метода строго по показаниям и с соблюдением протокола (временных интервалов).