Оценка эффективности нетакимаба при лечении псориаза

Рис. 1. Пациентка Р., 37 лет: А – до лечения; Б – четвертая неделя лечения; В – 12-я неделя лечения

Рис. 2. Пациент Ш., 56 лет: А – до лечения; Б – четвертая неделя лечения; В – 12-я неделя лечения

Рис. 3. Пациент В., 37 лет: А – до лечения; Б – четвертая неделя лечения; В – 12-я неделя лечения

Рис. 4. Пациент М., 22 года: А – до лечения; Б – четвертая неделя лечения; В – 12-я неделя лечения

Рис. 5. Пациент А., 30 лет: А – до лечения; Б – четвертая неделя лечения; В – 12-я неделя лечения

Псориаз – хроническое воспалительное иммуноассоциированное заболевание мультифакториальной природы с доминирующим значением в развитии генетических факторов, характеризующееся ускоренной пролиферацией эпидермоцитов и нарушением их дифференцировки; иммунными реакциями в дерме и синовиальных оболочках; дисбалансом между провоспалительными и противовоспалительными цитокинами, хемокинами; частыми патологическими изменениями опорно-двигательного аппарата [1]. Распространенность заболевания в европеоидной популяции составляет 2–3% [2], в Российской Федерации – 2% [3, 4].

Совершенствование лечения псориаза – одно из приоритетных направлений дерматовенерологии в связи с хроническим рецидивирующим течением заболевания, значительным снижением качества жизни, психологической и социальной дезадаптацией [5]. За последнее десятилетие возможности лечения больных псориазом значительно расширились благодаря разработке новых препаратов, которые селективно блокируют продукцию провоспалительных медиаторов, играющих ключевую роль в развитии псориатической болезни. К ним относятся и различные генно-инженерные биологические препараты (ГИБП), в том числе ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α), интерлейкина (ИЛ) 12, ИЛ-23, ИЛ-17 [6, 7].

Лечение ингибиторами ФНО-α может сопровождаться образованием антител с нейтрализующей активностью [8, 9], которые могут снижать эффективность лечения препаратами этой группы, а также увеличивать риск некоторых побочных реакций. Кроме того, ингибиторы ФНО-α повышают риск реактивации латентного туберкулеза, развития инфекций [10, 11], базальной плоскоклеточной карциномы [12], демиелинизирующих заболеваний нервной системы [13], HBV-инфекции [14]. Поэтому оправданной терапевтической тактикой является назначение ГИБП с меньшим риском осложнений, в частности ингибиторов ИЛ-17, что отражается в особенностях механизма действия и строении молекулы препарата [15, 16].

Цель – оценка эффективности и переносимости препарата нетакимаб в терапии псориаза.

Материал и методы

В исследовании приняли участие 12 пациентов в возрасте от 22 до 56 лет с установленным диагнозом «псориаз» с тяжелой формой выраженности. Для определения степени тяжести патологического процесса учитывали следующие критерии: распространенность, выраженность клинических проявлений, влияние на качество жизни. Клинические проявления заболевания оценивали с определением индекса распространенности и тяжести псориаза (Psoriasis Area and Severity Index, PASI) [17]. Тяжесть поражения ногтевых пластинок изучали с помощью индекса тяжести псориаза ногтей (Nail Psoriasis Severity Index, NAPSI) [18]. Влияние заболевания на качество жизни определяли путем расчета дерматологического индекса качества жизни (Dermatology Life Quality Index, DLQI) [19].

Все пациенты получали препарат нетакимаб (Эфлейра), отечественный оригинальный ингибитор ИЛ-17, позволяющий проводить доступную терапию псориаза. Нетакимаб является рекомбинантным гуманизированным моноклональным антителом, в терапевтических концентрациях специфически связывающим ИЛ-17А, находящийся непосредственно в тканях или в крови и других биологических жидкостях [20]. ИЛ-17А – провоспалительный цитокин, гиперпродукция которого преимущественно обусловлена активацией Th17-лимфоцитов. В рамках врожденного иммунитета ИЛ-17А выполняет защитную роль. При хронических иммуновоспалительных заболеваниях патологическая активация Th17-лимфоцитов и гиперпродукция ИЛ-17 стимулируют Т-клеточный ответ и усиленную продукцию других медиаторов воспаления: ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-α, факторов роста (Г-КСФ, ГМ-КСФ) и различных хемокинов. Нетакимаб обладает высокой термодинамической константой специфического связывания с ИЛ-17А человека. По данным доклинических исследований, специфическое связывание нетакимаба в нормальных тканях человека ограничено тканями легкого, тимуса, лимфатического узла, миндалин, что согласуется с данными об экспрессии ИЛ-17 клетками этих тканей.

Применение нетакимаба не сопровождается статистически значимым изменением уровня Т-лимфоцитов и не влияет на уровень и соотношение иммуноглобулинов классов А, G и М.

Специфическая противовоспалительная активность нетакимаба продемонстрирована в тестах in vitro и in vivo. Нетакимаб дозозависимо ингибирует ИЛ-17 и ФНО-α-зависимую продукцию ИЛ-6 на культуре клеток при IC50 40 pM. На модели коллаген-индуцированного артрита у яванских макак (Macaca fascicularis) многократное (один раз в неделю в течение четырех недель) подкожное введение нетакимаба сопровождается снижением выраженности воспалительной реакции в суставах, что подтверждено результатами гистологического исследования (суставной хрящ остается интактным, синовиальные оболочки – без признаков поражения и воспалительной реакции, пролиферации синовиоцитов не отмечено). Изменение концентрации нетакимаба после его подкожного введения является дозозависимым (значения Сmax, Cmax-mult, AUC0-t находятся в прямой зависимости от дозы). Препарат характеризуется медленной фазой абсорбции с постепенным линейным нарастанием концентрации в сыворотке крови.

При однократном подкожном введении нетакимаба в дозе 120 мг пациентам с бляшечным псориазом препарат начинал обнаруживаться в сыворотке крови в течение 0,5–4 часов после введения; максимальная концентрация нетакимаба (Сmax) составляла 15,1 [7,7–19,3] мкг/мл, время ее достижения – 144 [72–168] часа, AUC0-168 – 1667,8 [932,2–2270,8] мкг/мл × ч.

При повторных введениях отмечено накопление препарата в сыворотке крови с ростом концентрации в 1,8–3,6 раза. Максимальная концентрация при многократном введении (Cmax-mult) составляла 33,0 [23,1–44,0] мкг/мл и достигалась (Tmax-mult) через 1680 [672–2016] часов. Характеристики выведения нетакимаба являются типичными для препаратов на основе моноклональных антител: показатели Kel, Т1/2, MRT, Cl не зависят от дозы вводимого препарата, период полувыведения после однократного введения составляет около 16 суток. Средний клиренс нетакимаба при однократном введении в дозе 120 мг пациентам с бляшечным псориазом составил 1,8 л в сутки.

Препарат выпускается в форме раствора для подкожного введения 60 мг/мл в виде шприца в автоинжекторе объемом 1 мл (№ 2). Нетакимаб вводили в дозе 120 мг в виде двух подкожных инъекций по 1 мл препарата с концентрацией 60 мг/мл. Каждую инъекцию вводили один раз в неделю на неделях 0, 1 и 2, затем один раз каждые четыре недели. До начала терапии все пациенты подписали информированное добровольное согласие на проведении терапии препаратом нетакимаб. Всем пациентам проведены общие клинические исследования: общий анализ крови и мочи, биохимический анализ крови с определением показателей АЛТ, АСТ, холестерина, креатинина. Проведен скрининг для выявления ВИЧ-инфекции, сифилиса, гепатита В, С, латентной формы туберкулезной инфекции.

Клиническую оценку эффективности лечения изучали по динамике PASI, NAPSI, DLQI на второй, четвертой, 12-й неделях лечения. В соответствии с процентным изменением показателя PASI эффективность проводимого лечения определяли следующим образом: изменение показателя индекса от исходного уровня менее чем на 20% – отсутствие эффекта, на 20–50% – улучшение, на 50–70% – значительное улучшение, на 75% и более – клиническая ремиссия. Безопасность применения препарата оценивали на основании регистрации нежелательных явлений, данных физикального обследования. При проведении терапии проводили анкетирование пациентов с целью определения отношения больных к проводимой терапии по следующим параметрам: эффективность, комфортность, возможность длительного применения препарата. Длительность наблюдения составила один год.

Результаты

У 12 исследуемых пациентов (7 (58,3%) мужчин, 5 (41,7 %) женщин) получены следующие клинико-анамнестические данные. У всех пациентов диагностирована тяжелая форма псориаза (PASI 35,4 ± 4,17 балла), из них у четверых пациентов наблюдались проявления псориатического артрита и поражение ногтевых пластин, у троих – ладонно-подошвенная локализация заболевания. У троих больных псориатическое поражение кожи появилось раньше поражения суставов, у одного – одновременно.

Наибольшее количество пациентов – 7 (58,3%) человек находилось в возрастной группе от 40 до 49 лет, в возрасте 30–39 лет было 3 (25%) пациента, 50–59 лет – 2 (16,7%) пациента. Продолжительность заболевания от одного года до четырех лет установлена у 2 (16,7%) пациентов, от 5 до 10 лет – у 3 (25%), свыше 10 лет – у 7 (58,3%) пациентов. Средняя длительность заболевания составила 10,9 ± 4,6 года. Наиболее значимыми триггерными факторами в возникновении и течении заболевания являлись стресс, прием алкоголя, курение. Предшествующее лечение пациентов, проводимое препаратами метотрексат, ацитретин, циклоспорин, кортикостероидными гормонами и системной фототерапией, не достигло стойкого эффекта, после проводимой терапии возникли рецидивы. У пациентов, получавших лечение препаратом нетакимаб, эффект от проводимой терапии (улучшение) был отмечен через две недели лечения, что подтверждалось редукцией индекса PASI (21,82 ± 3,41 балла) в среднем на 29,5%. В процессе лечения значительное улучшение – снижение PASI (13,51 ± 2,1 балла) в среднем на 56,3% – отмечалось уже на четвертой неделе лечения. К 12-й неделе лечения высыпания на коже регрессировали: все пациенты отметили полное исчезновение воспалительных проявлений псориаза – снижение PASI в среднем на 93,8%, отсутствовали новые высыпания, что соответствовало клинической ремиссии. Препарат способствовал очищению кожи, снижению проявлений псориатического артрита, восстановлению ногтей: индекс NAPSI до лечения составил 76,9 балла, на второй неделе лечения – 60,4 балла (снижение на 21,5%), на четвертой неделе – 45,4 балла (снижение на 41,0%) и на 12-й неделе – 12,4 балла (снижение на 83,9%).

В качестве поддерживающей терапии пациентам проводили дальнейшее лечение препаратом. Спустя 12 месяцев при продолжении лечения ни один пациент не обратился с рецидивом заболевания. Все пациенты эффективностью проводимой терапии были удовлетворены, что отразилось на положительной результативности индекса качества жизни (усредненные показатели DLQI составили до лечения 27,31 + 5,43 балла, на второй, четвертой, 12-й неделях лечения – 15,2 + 3,6, 8,13 ± 2,77 (70,2%), 2,85 ± 2,51 (89,6%) балла соответственно). Пациенты хорошо переносили лечение, побочных и нежелательных явлений не отмечено. Результаты анкетирования пациентов подтвердили высокую удовлетворенность лечением нетакимабом. На рисунках 1–5 продемонстрированы результаты проведенного исследования.

Заключение

Значительное улучшение индекса PASI с достижением клинической ремиссии (PASI 90 на 12-й неделе лечения) продемонстрировало правильный выбор терапевтической тактики у всех наблюдаемых в данном исследовании пациентов. Применение нетакимаба у больных псориазом сопровождалось повышением качества жизни, показало хорошую переносимость препарата и отсутствие побочных эффектов, инфекционных осложнений, что свидетельствует о благоприятном профиле безопасности исследуемого препарата. Результаты настоящего клинического наблюдения соответствуют имеющимся ретроспективным и клиническим данным о меньшей степени влияния ингибиторов ИЛ-17 на частоту развития осложнений [21–23]. Опрос пациентов подтвердил высокую оценку эффективности, переносимости и удобство использования нетакимаба, что в значительной степени повышает приверженность больных к терапии. Нетакимаб может быть терапией первой линии тяжелого псориаза, псориаза с ладонно-подошвенной локализацией, системными проявлениями (псориатический артрит), поражением ногтевых пластин. Назначение препарата показано у пациентов, не отвечающих на стандартные базовые противовоспалительные препараты, фототерапию или при наличии противопоказаний к их назначению.

Препарат нетакимаб показал высокую эффективность и хорошую переносимость в лечении псориаза.