Оценка эффективности терапии фиксированной комбинацией домперидон-омепразол и комбинацией итоприда гидрохлорид и омепразол у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью

Рис. 1. Дизайн исследования по оценки терапии эрозивной формы ГЭРБ

Таблица 1. Клинико-демографические характеристики пациентов, включенных в исследование

Таблица 2. Исходные результаты эндоскопической картины пищевода по классификации Савари – Миллера

Рис. 2. Динамика симптомов ГЭРБ по шкале FSSG

Таблица 3. Динамика симптомов у пациентов обеих групп

Рис. 3. Оценка эффективности эндоскопического излечения эзофагита по классификации Савари – Миллера

Введение

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) – это хроническое заболевание, которое приводит к попаданию желудочного содержимого в пищевод [1]. Распространенность ГЭРБ в Российской Федерации, по результатам недавно опубликованного обобщенного метаанализа с включением шести исследований с участием 34 192 человек, составила 25,605% (95%-ный доверительный интервал (95% ДИ) 17,913–34,147), то есть болезнь встречается у каждого четвертого жителя страны [1].

Аналогичные данные по распространенности ГЭРБ были получены в США, где частота заболевания составила 20%, при этом расходы на диагностику и терапию ГЭРБ оказывают значительное влияние на экономику страны и качество жизни пациентов [2]. В настоящее время наиболее распространенным проявлением ГЭРБ является неэрозивная рефлюксная болезнь – 30%, в то время как эрозивный эзофагит и пищевод Баррета встречаются несколько реже [2]. В качестве терапевтических подходов к ведению пациентов с ГЭРБ обычно используются рекомендации по изменению образа жизни и препараты из группы ингибиторов протонной помпы (ИПП), однако в последнее время резистентность к ИПП становится все более распространенной проблемой. Важно отметить, что нарушения перистальтики пищевода, включая ее снижение, часто связаны с резистентной к ИПП ГЭРБ [3]. В то время как более 73% пациентов с ГЭРБ демонстрируют либо нормальную, либо неклассифицированную моторику пищевода при манометрии, у пациентов с резистентной ГЭРБ часто наблюдается ослабленная или неэффективная моторика пищевода в пределах тела пищевода [3]. Кроме того, дуоденогастроэзофагеальный рефлюкс (ДГЭР), который включает обратный отток содержимого двенадцатиперстной кишки в пищевод, в значительной степени связан с формированием резистентной к ИПП ГЭРБ и встречается примерно у 88% пациентов с этим заболеванием [3]. Нарушения опорожнения желудка также являются существенной причиной гастроэзофагеального рефлюкса с формированием эрозивного эзофагита и могут быть вызваны чрезмерным потреблением пищи, нарушением перистальтики желудка, уменьшением эффективного объема желудка, снижением аккомодации желудка или повышением внутрижелудочного давления [3]. В связи с этим встает вопрос об оптимизации терапии пациентов с ГЭРБ путем влияния на патогенетические механизмы заболевания с помощью комбинированной терапии ИПП совместно с препаратами группы прокинетиков у пациентов с эрозивным эзофагитом, что и послужило целью данного исследования.

Цель исследования – сравнительная оценка эффективности терапии пациентов с эрозивной ГЭРБ с использованием фиксированной комбинации домперидон + омепразол и комбинации итоприда гидрохлорида и омепразола в отношении уменьшения клинической симптоматики и эндоскопических проявлений заболевания.

Материал и методы

Для достижения поставленной цели проведено неинтервенционное когортное одноцентровое проспективное наблюдательное исследование 60 пациентов с эрозивной формой ГЭРБ в условиях реальной клинической практики врача-гастроэнтеролога. В исследование были включены мужчины и женщины от 18 до 60 лет с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и жалобами на изжогу и регургитацию, а также эндоскопически подтвержденным наличием эзофагита. Оценку наличия ГЭРБ проводили на амбулаторном приеме (визит 0, день 0) по валидированному опроснику FSSG – Frequency Scale for the Symptoms of GERD (шкала для оценки частоты симптомов ГЭРБ). Опросник FSSG включает в себя 12 вопросов, где каждому из ответов присваивается оценка частоты симптома: 0 (никогда), 1 (редко), 2 (иногда), 3 (часто) и 4 (всегда). При показателе 8 баллов и более опросник FSSG продемонстрировал чувствительность 62% и специфичность 59% для рефлюкс-эзофагита на основе эндоскопического обследования. При показателе 10 баллов и более опросник показал  чувствительность 55% и  специфичность 69% [4]. Опросник предназначается для пациентов с ГЭРБ – в серии валидационных исследований была продемонстрирована надежная корреляция оценки по FSSG с результатами эндоскопического обследования [4].

Таким образом, при выявлении суммы баллов ≥ 8 по опроснику FSSG и совокупности жалоб пациенту устанавливался диагноз ГЭРБ, и далее его направляли на эзофагогастродуоденоскопию (ЭГДС) для подтверждения наличия эрозивного эзофагита.

Из исследования исключали пациентов, регулярно принимающих препараты из группы прокинетиков; тримебутин; препараты с антихолинергическим действием (атропин, бутилскопаломин); препараты, действующие аналогично ацетилхолину (М-холиномиметики); ингибиторы ацетилхолинэстеразы (ацетилхолин, неостигмин); другие ингибиторы протонной помпы; алгинаты и антациды. Препараты из списка запрещенной терапии пациенты не должны были принимать на протяжении одного месяца до включения в исследование.

После проведения ЭГДС были отобраны 60 пациентов с эрозивной формой ГЭРБ, которые далее были случайным образом разделены на две группы по 30 человек, терапию всем назначали в соответствии с актуальными клиническими рекомендациями по ведению пациентов с ГЭРБ.

На визите 1 (день 1) пациентам первой группы (n = 30) назначали терапию препаратом итоприда гидрохлорид (Ганатон) в таблетированной форме по 50 мг три раза в день (150 мг в сутки) в сочетании с препаратом омепразол (Омез) по 20 мг один раз в день (20 мг в сутки). Пациентам второй группы (n = 30) была назначена фиксированная комбинация домперидон + омепразол (Омез ДСР) 30 мг + 20 мг один раз в день.

Повторная оценка симптомов по опроснику FSSG проходила на визите 2, спустя две недели от старта терапии. Визит 3 проводили через четыре недели от начала лечения, в ходе него оценивали динамику баллов по опроснику FSSG и повторно выполняли ЭГДС для контроля эндоскопической картины эзофагита по классификации Савари – Миллера. Оценку безопасности и переносимости терапии проводили на каждом визите (рис. 1).

Первичной целью исследования было проведение сравнительной оценки эффективности терапии комбинацией препаратов итоприда гидрохлорид и омепразол с фиксированной комбинацией домперидон + омепразол в отношении купирования симптомов у пациентов с ГЭРБ.

Вторичной целью исследования было проведение сравнительной оценки эффективности терапии комбинацией препаратов итоприда гидрохлорид и омепразол с фиксированной комбинацией домперидон + омепразол в отношении эндоскопического излечения эзофагита.

Первичная конечная точка исследования – оценка эффективности терапии комбинацией препаратов итоприда гидрохлорид и омепразол или фиксированной комбинацией домперидон + омепразол в отношении купирования симптомов у пациентов с ГЭРБ, оцененная по опроснику FSSG, с фиксированием изменения баллов на визите 3 (четвертая неделя терапии) по сравнению визитом 0 (день 0).

Вторичные конечные точки исследования:

1. Оценка эффективности терапии комбинацией препаратов итоприда гидрохлорид и омепразол или фиксированной комбинацией домперидон + омепразол в отношении эндоскопического излечения эзофагита. Частичное излечение оценивали как снижение минимум на один пункт по классификации Савари – Миллера, полное излечение оценивали как отсутствие патологических изменений со стороны слизистой оболочки пищевода на визите 3 (четвертая неделя терапии) по сравнению визитом 0 (день 0).
2. Оценка эффективности терапии комбинацией препаратов итоприда гидрохлорид и омепразол или фиксированной комбинацией домперидон + омепразол в отношении купирования симптомов у пациентов с ГЭРБ, оцененная по опроснику FSSG, с фиксированием балльного улучшения результатов на визите 2 (вторая неделя терапии) по сравнению визитом 0 (день 0).

Безопасность и переносимость терапии оценивали путем регистрации нежелательных реакций на протяжении всего периода наблюдения.

Критерии включения в исследование:

• мужчины и женщины от 18 до 60 лет;
• диагностированная гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (FSSG > 8), жалобы на изжогу и регургитацию;
• наличие эзофагита, подтвержденного при эндоскопическом исследовании пищевода.

Критерии исключения:

• противопоказания к назначению препаратов Ганатон, Омез, Омез ДСР;
• неэрозивная рефлюксная болезнь (НЭРБ), функциональная изжога, гиперсенситивный рефлюксный синдром (или гиперсенситивный пищевод), наличие метаплазии слизистой оболочки пищевода, в т.ч. пищевода Баррета;
• пациенты, принимавшие какие-либо ИПП и/или прокинетики в течение четырех недель до включения в исследование;
• беременность, грудное вскармливание.

Статистическую обработку данных проводили с использованием программного обеспечения STATA 15.0 (StataCorp LLC, США). Непрерывные переменные проверены на соответствие нормальному распределению с помощью критерия Шапиро – Уилка. Данные, имеющие нормальное распределение, представлены в виде M ± SD (среднее ± стандартное отклонение) и проанализированы с применением t-критерия Стьюдента для независимых выборок. Для сравнения непрерывных переменных, распределение которых отличалось от нормального, использован непараметрический U-критерий Манна – Уитни; результаты представлены в виде Me [Q1; Q3] (медиана [нижний; верхний квартили]). Категориальные данные описаны как абсолютные частоты и проценты (абс. (%)) и сравнены с помощью критерия χ² (хи-квадрат) Пирсона или точного критерия Фишера, где это было необходимо. Для выявления независимых факторов, ассоциированных с изменением балльной оценки по шкале FSSG, использована множественная линейная регрессия. Результаты представлены в виде коэффициентов регрессии (β) с 95%-ми доверительными интервалами (95% ДИ). Статистически значимыми считали различия при уровне p < 0,05.

Результаты

Анализ пациентов по полу, возрасту и индексу массы тела (ИМТ) не выявил статистически значимых различий между двумя группами. В каждую из исследуемых групп было включено по 30 пациентов (24 мужчины и 6 женщин). ИМТ пациентов первой группы составлял 27,30 кг/м² [25,60–28,40], а второй группы – 27,45 кг/м² [25,70–28,40], р = 0,94. Подробные клинико-демографические характеристики пациентов представлены в табл. 1.

При проведении исходного анализа результатов по опроснику FSSG статистически значимых различий между группами пациентов выявлено не было. В обеих группах медиана (IQR) по шкале FSSG составила 10,00 [10,00–11,00], р = 0,1688 по критерию Манна – Уитни.

При оценке исходных данных, полученных в ходе эндоскопического исследования пищевода, обе группы также были сопоставимы (табл. 2).

При проведении оценки эффективности терапии у пациентов в отношении купирования симптомов ГЭРБ по опроснику FSSG (первичная конечная точка) у всех включенных пациентов в обеих группах отмечалось статистически значимое улучшение по сравнению с исходным уровнем.

При анализе динамики изменения баллов по шкале FSSG была отмечена статистически значимая разница между группами лечения как на визите 2, так и на визите 3 в пользу группы итоприда гидрохлорида и омепразола (медиана FSSG на визите 2 составила 3,00 [3,00– 5,00] для первой группы и 5,50 [4,00– 6,00] для второй группы, p = 0,0002 по критерию Манна – Уитни. Медиана FSSG на визите 3 составила 0,00 [0,00– 0,00] для первой группы и 1,00 [0,00– 1,00] для второй группы, p = 0,0020 по критерию Манна – Уитни).

Снижение баллов по шкале FSSG на визите 2 (неделя 2) по сравнению с исходным уровнем было более быстрым и выраженным в группе пациентов, получавших итоприда гидрохлорид и омепразол (медиана снижения -7,00, IQR [-7,00–(- 6,00)] для первой группы и -4,50, IQR [-6,00–(- 4,00)] для второй группы, p = 0,0006 по критерию Манна – Уитни) (рис. 2).

Как видно из рис. 2, у пациентов обеих групп отмечалось снижение баллов (частоты симптомов) по опроснику FSSG, статистически значимое уже ко второй неделе терапии и продолжающееся далее до четвертой недели. Также при сравнении снижения баллов по шкале FSSG в первой и второй группах была достигнута статистически значимая разница между исходным уровнем и визитом 2, с последующим уменьшением этой разницы к визиту 3. Для более детальной оценки значимости данного снижения симптомов была построена смешанная линейная модель, где зависимая переменная – балл FSSG; независимые переменные: группа лечения (group), длительность лечения (week), взаимодействие группа × время (group × week). Оценка параметров проведена методом максимального правдоподобия (ML). Модель показала высокую предсказательную способность: Wald χ²(5) = 1858,88; p < 0,001 (табл. 3).

Результаты изменения баллов по шкале FSSG (табл. 3) продемонстрировали более высокий уровень ответа пациентов на терапию комбинацией препаратов итоприда гидрохлорид и омепразол по сравнению с терапией фиксированной комбинацией омепразол + домперидон.

При проведении ЭГДС для оценки состояния слизистой оболочки пищевода через четыре недели от начала терапии эндоскопически верифицированное излечение наблюдалось у 28 (93,3%) пациентов первой группы и у 24 (80%) пациентов второй группы. Наряду с этим степень II рефлюкс-эзофагита присутствовала у 2 (6,67%) пациентов первой группы и у 6 (20%) пациентов второй группы  (рис. 3).

В ходе оценки безопасности и переносимости терапии на протяжении всего периода лечения в первой группе у 2 (6,7%) пациентов отмечалось головокружение, во второй группе у 7 (23,3%) пациентов присутствовала головная боль. Таким образом, нежелательные реакции отсутствовали у 93,3% пациентов первой группы и у 76,7% пациентов второй группы. Прекращения терапии в связи с возникновением перечисленных нежелательных реакций не потребовалось ни у одного из пациентов.

Обсуждение

На сегодняшний день вопрос оптимизации лечения пациентов с эрозивной ГЭРБ до сих пор не решен, что обусловливает поиск новых стратегий. Основным компонентом терапии ГЭРБ является устранение закисления в пищеводе с помощью блокады продукции соляной кислоты ингибиторами протонной помпы, однако следует принять во внимание, что даже самые эффективные на сегодняшний день ИПП не влияют на первопричину болезни – нарушенную функцию запирательного механизма кардии, моторику желудка и двенадцатиперстной кишки. В связи с этим ИПП не способны устранять симптомы, связанные непосредственно с нарушениями моторики пищевода и желудка, гиперчувствительностью желудка к растяжению [5]. Помимо этого, активно применяемая в лечении пациентов с ГЭРБ терапия ингибиторами протонной помпы все больше сталкивается с проблемой резистентности заболевания к данной группе препаратов, одной из причин которой является снижение перистальтики пищевода и тонуса нижнего пищеводного сфинктера [1]. В связи с этим добавление к терапии ГЭРБ препаратов из группы прокинетиков является не только патогенетически обоснованным выбором, но и способствует преодолению резистентности к ИПП [3], что делает данную группу лекарственных средств неотъемлемой частью комплексной терапии пациентов на старте лечения ГЭРБ наряду с ИПП. На сегодняшний день на фармацевтическом рынке в нашей стране представлены различные прокинетики, в том числе итоприда гидрохлорид и домперидон.

Домперидон является антагонистом допаминовых (D) рецепторов, блокирует периферические D2-рецепторы в триггерной зоне хеморецепторов, оказывает прокинетическое действие в желудке и проксимальном отделе двенадцатиперстной кишки, практически не проникает через гематоэнцефалический барьер [6]. В настоящее время домперидон не разрешен к продаже в Соединенных Штатах из-за опасений по поводу риска сердечных аритмий, остановки сердца и внезапной смерти [7]. В 2014 г. Европейское медицинское агентство выпустило рекомендации по применению домперидона с учетом опасений, связанных с его профилем безопасности со стороны сердца, и ограничений применения в соответствии с клиническими показаниями, возрастом, продолжительностью терапии и суточной дозировкой лекарственного препарата. Согласно этим рекомендациям, следует ограничить длительность лечения домперидоном до одной недели, назначать препарат только для купирования симптомов тошноты и рвоты, а также избегать использования у пациентов старше 60 лет [8]. Одним из путей повышения безопасности терапии домперидоном является применением формы с замедленным высвобождением, что реализовано в препарате Омез ДСР и позволяет использовать его в терапии пациентов с ГЭРБ в течение более длительного времени. Наряду с этим имеются противоречивые данные об эффективности совместного применения ИПП и домперидона у пациентов с ГЭРБ. Так, в исследовании T. Taghvaei и соавт. было обнаружено, что добавление домперидона к ИПП не приводило к уменьшению симптомов или улучшению качества жизни пациентов с ГЭРБ [9].

Другим представителем группы прокинетиков является итоприда гидрохлорид, обладающий двойным механизмом действия – ингибированием ацетилхолинэстеразы и антагонизмом к D2-рецепторам допамина. В результате действия итоприда увеличивается концентрация ацетилхолина, что приводит к усилению моторики желудка, повышению тонуса нижнего пищеводного сфинктера (НПС), ускорению процесса опорожнения желудка и улучшению гастродуоденальной координации. Итоприда гидрохлорид также оказывает противорвотный эффект вследствие взаимодействия с D2-допаминовыми рецепторами, расположенными в хеморецепторной триггерной зоне продолговатого мозга. [10]. Важной особенностью итоприда гидрохлорида является его действие на полный спектр диспепсических симптомов [10] и возможность длительного использования [11], что позволяет обоснованно применять препарат у пациентов с различными заболеваниями верхних отделов ЖКТ, связанными с нарушениями моторики. Итоприда гидрохлорида способствует развитию быстрого и стойкого клинического эффекта, облегчая симптомы диспепсического характера [11, 12].У пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью итоприда гидрохлорид уменьшает количество преходящих расслаблений нижнего пищеводного сфинктера и уменьшает продолжительность времени с высокой кислотностью в пищеводе (рН < 4) [10]. Таким образом, итоприда гидрохлорид нормализует моторику верхних отделов желудочно-кишечного тракта, что приводит к уменьшению замедленного выведения соляной кислоты из пищевода и способствует более эффективному контролю симптомов ГЭРБ [13].

Согласно клиническим рекомендация Российской гастроэнтерологической ассоциации, от других прокинетиков итоприда гидрохлорид отличается отсутствием ограничений по длительности применения и благоприятным профилем безопасности. При использовании итоприда гидрохлорида в составе комбинированной терапии с ИПП при ГЭРБ обнаружено, что он достоверно усиливает сократительную активность НПС и моторику желудка, ускоряет желудочную эвакуацию, восстанавливает гастродуоденальную координацию [14] и оказывает достоверное влияние на купирование изжоги [15] – одного из основных симптомов ГЭРБ.

Также в недавно проведенном ретроспективном исследовании сочетанного применения итоприда гидрохлорида с ИПП при лечении ГЭРБ было продемонстрировано статистически значимое уменьшение симптомов при применении комбинированной терапии по сравнению с применением только ИПП. При этом итоприда гидрохлорид продемонстрировал благоприятный профиль безопасности и отсутствие каких-либо лекарственных взаимодействий или серьезных побочных эффектов, которые могли бы привести к осложнениям терапии [16].

Результаты приведенного исследования подтверждают данные о патогенетически обоснованном включении прокинетиков в терапию ГЭРБ – у обследованных пациентов обеих групп на фоне проводимой терапии было зафиксировано снижение баллов симптомов по опроснику FSSG. При анализе динамики изменения баллов по шкале FSSG была отмечена статистически значимая разница между группами лечения как на визите 2, так и на визите 3 в пользу группы итоприда гидрохлорид + омепразол. Снижение баллов по шкале FSSG на визите 2 по сравнению с исходным уровнем было более быстрым и выраженным в группе пациентов, получавших итоприда гидрохлорид и омепразол. Аналогичные результаты эффективности через четыре недели терапии были отмечены и по данным эндоскопии – у пациентов первой группы было отмечено эндоскопически верифицированное излечение у 93,3% пациентов, а во второй группе – у 80% пациентов, степень II рефлюкс-эзофагита была выявлена у 6,67% пациентов первой группы и у 20% пациентов второй группы. Что касается переносимости лечения, то лучшая переносимость была констатирована у пациентов первой группы – у 2 (6,7%) пациентов отмечалось головокружение, при этом во второй группе у 7 (23,3%) пациентов отмечалась головная боль.

Заключение

Таким образом, добавление прокинетического агента итоприда гидрохлорид к монотерапии ингибитором протонной помпы является обоснованной стратегией ведения пациентов с ГЭРБ вследствие воздействия на патогенетический механизм возникновения рефлюкса путем усиления сокращения гладкой мускулатуры, увеличения перистальтики желудочно-кишечного тракта, усиления тонуса нижнего пищеводного сфинктера и ускорения опорожнения желудка.

На основании полученных данных можно сделать вывод о более высокой клинической и эндоскопической эффективности и о более благоприятном профиле безопасности комбинированной терапии препаратами Ганатон и Омез по сравнению с терапией препаратом Омез ДСР у пациентов с эрозивной формой ГЭРБ.