Оценка различных режимов химиолучевой терапии локализованного мелкоклеточного рака легкого

Рис. 1. Выживаемость до прогрессирования у больных МРЛ, получивших одновременную и последовательную ХЛТ

Рис. 2. Выживаемость до прогрессирования в группах ранней и отсроченной ХЛТ

Рис. 3. Общая выживаемость в группах одновременной и последовательной ХЛТ

Рис. 4. Общая выживаемость у больных на фоне ранней и отсроченной ХЛТ

Введение

Мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) относится к низкодифференцированному нейроэндокринному раку. Основными иммуногистохимическими маркерами МРЛ являются панцитокератин, синаптофизин, хромогранин А, TTF1 и CD56. Основная причина развития – курение. 80% пациентов с МРЛ имеют метастатическое (стадия IV, или распространенная форма) заболевание, 20% – МРЛ стадий I–III (локализованная форма). Лишь 5% больных МРЛ при первичном обращении имеют стадию I (T12N0M0). У таких больных наилучший долгосрочный прогноз – пятилетняя выживаемость достигает 50% при условии адекватного оперативного вмешательства и проведения адъювантной химиотерапии «этопозид + цисплатин» (четыре курса) [1].

При МРЛ стадий II–III проводится химиолучевая терапия (ХЛТ). При этом наиболее эффективны режимы ХЛТ с использованием препаратов платины. Последовательность применения химиотерапии и лучевой терапии с высокой степенью достоверности еще не установлена. Результаты ряда исследований свидетельствуют о лучшей общей выживаемости у больных, получавших раннюю ХЛТ, то есть когда лучевая терапия начинается в течение 30 дней от начала химиотерапии – с первым или вторым курсом химиотерапии [2–6]. Обоснованием подобной тактики лечения является тот факт, что через 30 дней после начала химиотерапии начинается ускоренное формирование резистентных к химиотерапии клонов опухоли, что может повлиять на чувствительность к лучевой терапии [7–9]. В то же время в ряде исследований не подтверждена эффективность тактики ранней ХЛТ [10, 11]. Подробный метаанализ проведенных исследований в отношении сроков начала лучевой терапии при локализованном МРЛ также не выявил статистически достоверного преимущества ранней ХЛТ [12].

Медиана выживаемости у пациентов с локализованным МРЛ после одновременной ХЛТ составляет около 20 месяцев, пятилетняя выживаемость – около 20%.

Материал и методы исследования

Проведена ретроспективная оценка 30 больных локализованным МРЛ, получивших ХЛТ. 22 больных получили одновременную ХЛТ, восемь – последовательную (лучевая терапия после завершения химиотерапии). В группе одновременной ХЛТ пяти больным назначалась ранняя ХЛТ. Оставшиеся пациенты получили ХЛТ одновременно с третьим и четвертым (десять больных), пятым и шестым курсами химиотерапии (семь больных). 11 (37%) пациентам проведена химиотерапия этопозидом и цисплатином, 13 (43%) – иринотеканом и цисплатином, троим (10%) – иринотеканом и карбоплатином, двоим (7%) – этопозидом и карбоплатином, одному (3%) – паклитакселом и карбоплатином. Из 30 больных четверо (13%) получили лучевую терапию с разовой очаговой дозой (РОД) 2 Гр, 18 (60%) – с РОД 2,5 Гр, семь (23%) – 3 Гр и один (3%) пациент – в режиме гиперфракционирования 1,5 Гр два раза в день. 18 больным проведена лучевая терапия с суммарной очаговой дозой (СОД) ≥ 40 Гр, 12 пациентам – с СОД менее 40 Гр.

Результаты

Медиана выживаемости до прогрессирования (ВДП) в группе одновременной ХЛТ составила 12,1 месяца (95%-ный доверительный интервал (ДИ) 9,4–15), последовательной ХЛТ – 7,5 месяца (95% ДИ 0–15,6). Однако различие оказалось статистически недостоверным (р = 0,2) скорее всего из-за недостаточного количества больных в группе последовательной ХЛТ (рис. 1).

При оценке ВДП в группе одновременной ХЛТ в зависимости от сроков начала ХЛТ – ранняя и отсроченная – также достоверных различий не выявлено (р = 0,5). ВДП в группе ранней ХЛТ достигла 10,5 месяца, в группе отсроченной – 12,5 месяца (95% ДИ 4,5–19,7) (рис. 2).

ВДП также проанализирована в зависимости от схем химиотерапии. Так, медиана ВДП у больных, получавших комбинацию этопозида с препаратами платины (цисплатин/карбоплатин) и иринотекана с препаратами платины (цисплатин/карбоплатин), составила 11,9 (95% ДИ 4,5–19,4) и 10,5 месяца (95% ДИ 9,4–11,6) соответственно. Статистически достоверных различий не выявлено (р = 0,8). Медиана ВДП у больных, получавших комбинацию цисплатина с этопозидом или иринотеканом и карбоплатина с этопозидом, иринотеканом или паклитакселом, оказалась одинаковой – 11,1 месяца.

Медиана ВДП в группе больных, получивших лучевую терапию с СОД ≥ 40 Гр, была больше, чем в группе с СОД < 40 Гр, – 11,9 (95% ДИ 7,6–16,3) и 10,5 месяца (95% ДИ 5,9–15,1) соответственно, но различие недостоверно (р = 0,97).

Из 22 пациентов группы одновременной ХЛТ прогрессирование отмечалось у девяти больных. Из них у двоих зарегистрирован местный рецидив, у семи выявлены отдаленные метастазы.

Медиана продолжительности жизни в группе последовательной ХЛТ достигла 37,6 месяца, в группе одновременной – 27,2 месяца (95% ДИ 15,2–39,2). Различие недостоверно (р = 0,8) (рис. 3).

Медиана продолжительности жизни в группе ранней ХЛТ составила 27,9 месяца, в группе отсроченной – 20,4 месяца (95% ДИ 10,1–30,8). Различие статистически недостоверно (р = 0,2) (рис. 4).

Переносимость одновременной ХЛТ хуже последовательной. В группе одновременной ХЛТ лучевой эзофагит 1-й степени наблюдался у четырех (18%) больных, 2-й степени – у 17 (77%), 3-й степени – у одного (5%) пациента. Кроме того, лучевой пульмонит 2-й степени отмечался у двух (9%) больных, 2-й степени – у двух (9%), 1-й степени – у одного (5%) пациента. В группе последовательной ХЛТ эзофагит 1-й степени развился у троих (37,5%), 2-й степени – у троих (37,5%).

Обсуждение

Полученные данные свидетельствуют о преимуществе одновременной ранней ХЛТ над отсроченной. Достоверных различий не выявлено скорее всего вследствие недостаточного количества наблюдений. Хорошие показатели продолжительности жизни в группе последовательной ХЛТ, вероятно, обусловлены тем, что в данную группу не входят больные с первично рефрактерной формой МРЛ. Лучевую терапию получали больные без прогрессирования во время проведения химиотерапии. Преимущество последовательной ХЛТ над одновременной очевидно в отношении переносимости, в частности частоты лучевых эзофагитов и пульмонитов. Качество жизни у длительно живущих больных локализованным МРЛ играет не последнюю роль.

Для достижения статистической достоверности полученных результатов необходим дальнейший набор больных в исследовательские группы.