Патология печени и желчного пузыря у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника

Таблица 1. Результаты биохимического анализа крови у пациентов с НАЖБП на фоне ВЗК

Таблица 2. Значения индекса стеатоза по J.H. Lee у пациентов с ВЗК и НАЖБП

Рис. 1. Распределение пациентов с НАЖБП на фоне ВЗК по УЗ-степени стеатоза по данным УЗИ брюшной полости

Таблица 3. Особенности анамнеза пациентов с патологией печени и желчного пузыря на фоне ВЗК

Рис. 2. Распределение пациентов с ВЗК и внекишечными проявлениями с учетом пола

Рис. 3. Клинические проявления гепатобилиарной патологии при ВЗК

Таблица 4. ИМТ при ВЗК с внекишечными проявлениями

Введение

Воспалительные заболевания ки­­шечника (ВЗК) – язвенный колит (ЯК) и болезнь Крона (БК) остаются значимой проблемой современной гастроэнтерологии и в России [1], и в мире [2]. Актуальность этой патологии обусловлена влиянием как на физический статус пациентов, так и на психоэмоциональную, социальную, профессиональную сферы жизни [3]. Системные проявления, прогредиентное течение, недостаточный эффект терапии существенно снижают качество жизни пациентов с ВЗК [4].

Одним из внекишечных проявлений ВЗК является патология печени и желчного пузыря [5]. До 30% пациентов с ЯК и БК имеют отклонения показателей функциональной активности печени без клинических симптомов [6].

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) – самый частый вариант патологии печени при ВЗК: до 55% случаев выявляют при ЯК, до 39% – при БК [7]. К традиционным факторам риска НАЖБП при ВЗК относят мужской пол, возраст, диету с высокой калорийностью и большой долей жиров [8–10]. В качестве триггеров также рассматривают синдром мальабсорбции с дефицитом белка, изменения микробиоты и гепатотоксические эффекты базисной терапии [11, 12].

Жечнокаменная болезнь (ЖКБ) также описана как внекишечное проявление ВЗК [13, 14]. Данные о связи структурно-функциональных изменений гепатобилиарной зоны с фенотипом ВЗК, особенностями течения и ответом на терапию единичны [15], а их результаты противоречивы [16].

Цель – изучить частоту патологии печени и желчного пузыря у пациентов с ВЗК, проанализировать структурные и функциональные особенности печени и желчного пузыря во взаимосвязи с фенотипом, течением и особенностями терапии ВЗК.

Материал и методы

В простое открытое одномоментное нерандомизированное исследование были включены 194 пациента с ВЗК (157 пациентов с ЯК и 37 пациентов с БК), проходивших обследование и лечение в гастроэнтерологическом отделении городской клинической больницы № 5 г. Саратова в период 2016–2019 гг. (клиническая база кафедры терапии, гастроэнтерологии и пульмонологии Саратовского государственного медицинского университета им. В.И. Ра­зумовского).

Критерии включения в исследование:

• пациенты с ВЗК в возрасте от 18 до 65 лет;
• наличие внекишечных проявлений ВЗК (НАЖБП, структурные изменения желчного пузыря);
• подписанное информированное согласие пациента на участие в исследовании.

Критерии исключения из исследования:

• сопутствующие заболевания органов сердечно-сосудистой, дыхательной, эндокринной, мочевыделительной систем;
• беременность;
• дивертикулярная болезнь кишечника;
• микроскопический колит;
• острые и хронические кишечные инфекции и паразитарные инвазии желудочно-кишечного тракта (ЖКТ);
• прием противопаразитарных, не­стероидных противовоспалитель­ных препаратов, за исключением препаратов 5-АСК, в ближайшие 12 недель до включения в исследование;
• обострение заболеваний внутренних гениталий у лиц обоего пола;
• неоплазия любой локализации;
• алкогольные, вирусные заболевания печени;
• постхолецистэктомический синдром;
• язва желудка и/или двенадцатиперстной кишки (по данным гастродуоденоскопии);
• хронический панкреатит в фазе обострения;
• отказ от участия в исследовании.

Протокол исследования был одобрен этическим комитетом Саратовского государственного медицинского университета им. В.И. Разумовского.

Средний возраст пациентов с ЯК (n = 157) составил 44 [33; 60] года, средний возраст пациентов с БК (n = 37) – 47,76 ± 15,12 года. Конт­рольную группу составили 30 практически здоровых лиц (15 мужчин и 15 женщин) в возрасте 41,3 ± 11,3 года.

Верификация ЯК и БК соответствовала клиническим рекомендациям Российской гастроэнтерологической ассоциации (РГА) 2017 г. [17, 18]. Диагностика НАЖБП соответствовала критериям РГА, EASL [19, 20]. При определении степени стеатоза печени использовалась классификация L. Needleman 1986 г. [21]. Определяли индекс стеатоза печени по J.H. Lee [22], индекс массы тела (ИМТ) [23]. Диагностика дисфункциональных расстройств желчного пузыря и ЖКБ при ВЗК соответствовала стандартам [24–26]. При УЗИ брюшной полости на ультразвуковой системе Hitachi (Япония) оценивали форму, содержимое, функциональную активность желчного пузыря. Терапия ВЗК проводилась в соответствии с федеральными стандартами и клиническими рекомендациями, при этом выделяли группу пациентов со стероидорезистентностью [17, 18].

Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью программ Microsoft Office Excel 2016 (Microsoft, США) и R-Studio Version 1.1.383 (R-Tools Technology, США). Использовали критерии Колмогорова – Смирнова, Шапиро – Уилка. Сравнение групп независимых данных осуществлялось с помощью t-критерия Стьюдента и критериев Вилкоксона, хи-квадрат Пирсона с поправкой Йетса (χ²). Критерии Пирсона и Спирмена использовались для корреляционного анализа (критический уровень значимости при p < 0,05).

Результаты

Внекишечные проявления с вовлечением печени и билиарного тракта выявлены у 25,5% пациентов с ЯК и 54,1% пациентов с БК. Включенные в исследование пациенты с ВЗК были разделены на группы: ЯК + НАЖБП (n = 17), из которых 11 – со стеатозом печени, шесть – с неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ); ЯК + ЖКБ (n = 15); ЯК + бескаменный холецистит (БХ; n = 2); ЯК + дисфункциональные расстройства желчного пузыря (ДЖВП) (n = 6); БК + НАЖБП (n = 10), из них восемь пациентов со стеатозом печени, два пациента – с НАСГ; БК + ЖКБ (n = 4); БК + БХ (n = 2); БК + ДЖВП (n = 4).

В таблице 1 представлены результаты биохимического анализа крови при НАЖБП на фоне ВЗК. Анализ липидного профиля выявил повышение уровня общего холестерина (r = 0,38; р = 0,042), триглицеридов (r = 0,39; р = 0,046). Снижение ЛПВН и увеличение ЛПНП было типичным для ВЗК, без значимой разницы между ЯК и БК. Количественные характеристики синдромов цитолиза и холестаза отражали активность НАСГ, при этом максимальные изменения определялись при ЯК.

Индексы стеатоза по J.H. Lee у пациентов с НАЖБП представлены в табл. 2.

В контрольной группе значение индекса стеатоза по J.H. Lee составило 32,43 ± 2,5, значимое повышение выявлено при ЯК (табл. 2).

Для НАЖБП на фоне ВЗК при УЗИ были типичны повышение эхогенности печеночной паренхимы, обеднение и нечеткость сосудистого рисунка, снижение визуализации диафрагмы и задней части правой доли печени.

Авторами впервые при ВЗК определены структурные характеристики стеатоза печени в соответствии с ультразвуковыми критериями.

Распределение пациентов с ВЗК и НАЖБП по УЗ-степени стеатоза с учетом классификации L. Needleman (1986) представлено на рис. 1.

По данным УЗИ при НАЖБП чаще выявлялся мягкий (41% для ЯК, 40% для БК) и умеренный (47,1% для ЯК, 50% для БК) стеатоз печени.

У пациентов с ЯК при УЗИ брюшной полости в 53,3% случаев выявлена ЖКБ, которая сочеталась с деформацией желчного пузыря, утолщением его стенки до 5 мм. При ЖКБ на фоне БК в 75% случаев диагностирована деформация желчного пузыря; толщина его стенки составила 3−4 мм.

Анализ возможных механизмов развития патологии печени и желчного пузыря при ВЗК позволил выявить некоторые традиционные факторы риска НАЖБП − пол и ИМТ пациентов, а также связь внекишечных проявлений с особенностями течения и эффектами терапии ЯК и БК.

Распределение пациентов с ВЗК и внекишечными проявлениями с учетом пола представлено на рис. 2.

Выявлена корреляционная связь средней силы НАЖБП с принадлежностью к мужскому полу (r = 0,25; р = 0,044) при БК.

Особенности анамнеза пациентов с внекишечной патологией и ВЗК приведены в табл. 3.

Стоит отметить, что частота НАЖБП увеличивается при продолжительности ВЗК более пяти лет.

Определена корреляция между ана­мнестическими данными об операциях (резекциях) на кишке и НАЖБП при БК (r = 0,43; р = 0,028).

Патологию желчного пузыря чаще выявляли при длительности ВЗК более пяти лет. ЖКБ значимо чаще была связана с непрерывным течением ЯК (r = 0,38; р = 0,031), с оперативными вмешательствами на кишке − при БК (r = 0,33; р = 0,036). Дисфункциональные расстройства желчного пузыря были ассоциированы с непрерывным течением ЯК (r = 0,41; р = 0,021) и рецидивирующим течением БК (r = 0,28; р = 0,041).

При анализе связи НАЖБП с локализацией патологического процесса в кишке установлены корреляции средней силы с левосторонней локализацией процесса при ЯК (r = 0,39; р = 0,026), с терминальным илеитом − при БК (r = 0,36; р = 0,037).

Особенности клинических проявлений гепатобилиарной патологии при ВЗК представлены на рис. 3.

НАЖБП выявляли в основном по совокупности биохимических и ультразвуковых критериев. В клинической картине ЖКБ преобладали симптомы билиарной диспепсии (тошнота после еды, горечь во рту, вздутие живота, болезненность в правом подреберье). Приступы желчной колики в анамнезе и на этапе госпитализации у таких пациентов отсутствовали. ЖКБ впервые выявлена в период текущей госпитализации у 1,9% пациентов с ЯК и у 5,4% пациентов с БК.

Описана связь метаболических нарушений в печени и желчном пузыре с ИМТ [27]. В таблице 4 представлены ИМТ пациентов с внекишечными проявлениями на фоне ВЗК.

Выявлено, что НАЖБП ассоци­ирована с избыточной массой тела пациентов с ЯК (r = 0,35; р = 0,038). Абсолютные показатели ИМТ при ЖКБ у пациентов с БК значимо меньше по сравнению с группой пациентов с ЯК (r = 0,34; р = 0,032).

Анализ ответа на терапию у включенных в исследование пациентов выявил четыре случая стероидорезистентности при БК, три – при ЯК. У всех пациентов со стероидорезистентностью выявлен НАСГ.

Заключение

В результате проведенного исследования взаимосвязи ВЗК с развитием патологии печени и желчного пузыря выявлено, что к факторам риска НАЖБП при БК могут быть отнесены мужской пол, терминальный илеит, продолжительность анамнеза БК более пяти лет, операции (резекции) на кишке, дефицит массы тела. НАЖБП при ЯК с одинаковой частотой встречалась у лиц обоего пола, чаще − при левостороннем поражении и избыточной массе тела.

Одним из механизмов ассоциации ВЗК с НАЖБП и патологией желчного пузыря становится несостоятельность барьерной функции кишки, повышенная проницаемость которой обеспечивает поступление гепатотоксических субстанций, в том числе бактериальных эндотоксинов, через портальную вену в печень [28] с последующим развитием стеатоза и стеатогепатита [29].

Стероидорезистентность при ВЗК у пациентов с НАЖБП может быть связана с тем, что при высокой концентрации стероидов повышено образование жирных кислот и триглицеридов, избыточна активность глюкозо-6-фосфатазы и фосфоенолпируваткиназы, усилена резорбция углеводов из ЖКТ, что способствует жировой дистрофии и воспалению печени [30]. В то же время при НАСГ возникают парадоксальные реакции на лекарственные препараты, что также может способствовать развитию стероидорезистентности [31].

Непрерывное течение ЯК, оперативные вмешательства на кишке при БК определяли риски ЖКБ и дисфункциональных расстройств желчного пузыря у пациентов с анамнезом ВЗК более пяти лет. Одним из факторов, способствующих развитию дисфункциональных нарушений и ЖКБ, может быть длительное нарушение энтерогепатической циркуляции желчных кислот [32]. 

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.