Первичный билиарный холангит с нормальным уровнем щелочной фосфатазы: клинический случай и обзор литературы

Рис. 1. Гистологическая картина в печени пациентки К., 50 лет (окраска гематоксилином и эозином):

Рис. 2. Картина негнойного деструктивного холангита в биоптате печени пациентки К., 50 лет (окраска гематоксилином и эозином):

Введение

Первичный билиарный холангит (ПБХ) – это хроническое, медленно прогрессирующее аутоиммунное заболевание печени, характеризующееся негнойным деструктивным холангитом с поражением междольковых и септальных желчных протоков, которое при естественном течении приводит к билиарному циррозу [1, 2].

Этиология ПБХ до сих пор неизвестна. Патогенез носит сложный многофакторный характер и обусловлен иммуноопосредованным взаимодействием генетических и эпигенетических факторов. Последние могут играть роль триггера (ведущее место занимают лекарственные препараты и инфекции) [3], под воздействием которого происходит нарушение иммунной толерантности и развитие аутоиммунной агрессии против эпителия желчных протоков с участием антимитохондриальных аутоантител (АМА), расположенных на внутренней мембране митохондрий холангиоцитов [4].

АМА связываются с апикальной мембраной, на поверхности которой находятся белки HLA II класса [5], после чего происходят активация и повреждение Т-лимфоцитов, стимуляция продукции цитокинов [6], которые вызывают деструкцию эпителия желчных протоков [7, 8]. Описаны случаи выявления АМА у пациентов с острой печеночной недостаточностью, аутоиммунным гепатитом (АИГ) [9] и лекарственным повреждением печени [10], а также с аутоиммунными состояниями, не связанными с патологическими изменениями в печени, – системная красная волчанка, синдром Шегрена, антифосфолипидный синдром [11, 12].

Также может встречаться транзиторное повышение АМА при бактериальных и вирусных инфекциях (сифилис, острый и хронический миокардит) [13, 14]. У здоровых людей АМА могут выявляться с частотой до 1% [15, 16]. Описано девять паттернов антиген/антитело от M1 до M9. При этом высокоспецифичными для ПБХ являются АМА-М2, АМА-М4, АМА-М8, АМА-М9 [17–19]. Частота выявления АМА-М2 в сыворотке крови у больных ПБХ достигает 95% [20].

Тестами первого порядка для определения АМА-М2 являются непрямая реакция иммунофлюоресценции (НРИФ) на срезах печени/почек/желудка крыс (мышей) и НРИФ-HEp-2 (паттерн АС-21). Тестами второго порядка (подтверждающие тесты) являются иммуноферментный анализ, иммуноблот в составе профиля печеночных антител (liverblot) [21].

Согласно действующим рекомендациям, диагноз ПБХ основывается на наличии двух из трех следующих критериев:

• наличие антимитохондриальных антител (АМА-М2) или специфических антинуклеарных антител (АНА) – антител к растворимому ядерному белку (sp100) и интегральному мембранному гликопротеину (gp210);
• повышенный уровень щелочной фосфатазы (ЩФ);
• гистологические признаки ПБХ – наличие негнойного деструктивного холангита [22, 23].

Большинство пациентов с ПБХ с типичными проявлениями заболевания имеют повышенный уровень IgM в сыворотке крови.

Классический клинический фенотип ПБХ: женщина средних лет с изменением в биохимических показателях крови в виде повышения уровня ЩФ и/или гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП) и положительными АМА-М2.

Однако помимо этого типичного представления в клиническом спектре заболевания описываются такие варианты ПБХ, как АМА-М2-негативный ПБХ, аутоиммунный перекрестный синдром – ПБХ с признаками АИГ. Отдельного внимания заслуживает «изолированная АМА-М2-позитивность» [24–26]. Это состояние, которое определяется выявлением АМА-М2 в сыворотке крови в диагностическом титре при отсутствии клинических и лабораторных признаков холестаза [23, 27].

Клиническое наблюдение

Пациентка К., 50 лет, поступила в отделение заболеваний печени Московского клинического научно-практического центра им. А.С. Логинова в декабре 2022 г. с жалобами на умеренную общую слабость, тяжесть в правом подреберье.

Из анамнеза известно, что в августе 2022 г. перенесла COVID-19, по поводу которого принимала азитромицин, Арбидол, парацетамол. Спустя месяц отметила появление общей слабости.

При лабораторном обследовании в сентябре 2022 г. обнаружено увеличение скорости оседания эритроцитов до 20 мм/ч, умеренное повышение маркеров цитолиза (аланинаминотрансфераза (АЛТ) – до пяти, аспартатаминотрансфераза (АСТ) – до четырех верхних границ нормы (ВГН)). Синдром холестаза отсутствовал (уровень билирубина и ЩФ – в норме). HBsAg, anti-HCV не обнаружены. При исследовании антинуклеарных антител методом НРИФ на препаратах клеток HEp-2 (АНФ на Нер2) выявлен цитоплазматический тип свечения в титре 1:2560, повышение титра антимитохондриальных антител до 1:1280.

Больная отрицала прием алкоголя и вирусные гепатиты в анамнезе. По месту жительства была проведена терапия адеметионином в/в в дозе 400 мг № 7 – без эффекта.

Объективно (при поступлении): состояние удовлетворительное. Кожные покровы и видимые слизистые физиологической окраски. Периферических отеков нет. Сознание ясное. Неврологический статус – без особенностей. В легких дыхание везикулярное, проводится во все отделы, хрипов нет. Частота дыхания – 14 в минуту. Тоны сердца приглушены, ритм правильный. Артериальное давление – 122/66 мм рт. ст., частота сердечных сокращений – 68 уд/мин. Язык влажный, у края обложен белым налетом. Живот мягкий, безболезненный. Печень у края реберной дуги. Селезенка не пальпируется.

В процессе стационарного обследования: в клиническом анализе крови значимых отклонений не выявлено. В биохимических показателях сохранялся минимальный синдром цитолиза (АЛТ – три ВГН, АСТ – 2,5 ВГН), минимальный синдром холестаза (ГГТП – 1,5 ВГН, ЩФ в рамках референсных значений), признаков гепатодепрессии не выявлено (альбумин, протромбин – без отклонений от нормы), в иммунограмме без отклонений (IgG, IgM – норма). Выявлено повышение АМА-М2 до 16,2 Ед/мл, АНФ на Нер2: 1/640 – тип свечения цитоплазматический (cyt, AC 21).

По данным УЗИ органов гепатобилиарной системы, признаков гепатоспленомегалии, билиарной и портальной гипертензии не выявлено.

На основании полученных результатов проводили дифференциальную диагностику между лекарственным повреждением печени, дебютом первичного билиарного холангита и аутоиммунного гепатита.

С учетом отягощенного лекарственного анамнеза и незначительного повышения ГГТП наиболее вероятным представлялся диагноз лекарственного повреждения печени или лекарственно-индуцированного аутоиммунного гепатита.

Наличие антимитохондриальных антител было рассмотрено как эпифеномен, но все же это не позволяло полностью исключить наличие ПБХ.

С целью морфологической верификации диагноза пациентке была проведена пункционная биопсия печени. При гистологическом исследовании биоптата: портальные тракты не расширены, некоторые из них слабо инфильтрированы лимфоцитами с небольшой примесью эозинофилов и макрофагов. В них наблюдается деструкция мелких желчных протоков. Между клетками эпителия протоков часто встречаются лимфоциты. Целостность пограничной пластинки не нарушена. В просветах расширенных синусоидов встречаются группы лимфоцитов. Мелкие внутридольковые смешанноклеточные инфильтраты без четких границ. Умеренно выраженная гиперплазия клеток ретикулоэндотелиальной системы. Индекс стеатоза – 0. Индекс Knodell – 4 (0–3–1–0). Заключение: первичный билиарный холангит на стадии негнойного деструктивного холангита. Очаговый портальный и лобулярный гепатит низкой степени активности (рис. 1 и 2).

Таким образом, на основании наличия АМА-М2 в высоком титре и данных морфологического исследования установлен клинический диагноз: «Первичный билиарный холангит, АМА-М2-позитивный вариант».

Назначен прием препарата урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) из расчета 13 мг/кг в сутки на постоянной основе, профилактический прием витамина D и препаратов кальция.

На фоне проводимой терапии достигнуто купирование астенического синдрома, лабораторно через три месяца отмечена полная нормализация биохимических показателей в крови (АЛТ, АСТ, ГГТП, ЩФ – в пределах референсных значений). Было рекомендовано продолжить терапию УДХК в прежней дозе.

Обсуждение

Естественная история пациентов с изолированным повышением титра АМА остается плохо изученной, поскольку современные знания в этой области в значительной степени ограничены. Работы по изучению изолированного повышения АМА-М2 начаты в конце XX века, однако данные достаточно противоречивы, и на сегодняшний день нет доминирующей точки зрения о том, находятся ли пациенты с изолированным повышением АМА-М2 в группе риска по развитию ПБХ, может ли являться данное состояние ранней, начальной формой ПБХ или это лишь эпифеномен.

Ряд скрининговых обследований доноров крови и здоровых субъектов демонстрирует выявляемость АМА у 0,07–9,9% в зависимости от используемых технологий и диагностических пороговых значений, а также от типа, возрастной и гендерной структуры обследуемых групп [16, 28, 29].

Распространенность, клинические характеристики и исходы заболевания у пациентов с антимитохондриальными антителами, но без клинических признаков ПБХ в основном неизвестны. Так, в литературе имеются данные о существовании особого варианта течения ПБХ с «доклиническим дебютом» в виде длительного бессимптомного носительства АМА-М2 у пациентов с отсутствием клинических и лабораторных признаков холестаза, в то время как в ткани печени уже имеются гистологические изменения, характерные для ПБХ. В 1996 г. в Великобритании описали группу (n = 29) бессимптомных пациентов с нормальным уровнем печеночных ферментов, в которой гистологические признаки ПБХ были выявлены примерно в 40% случаев. Медиана наблюдения составила 18 лет. В течение этого периода у 76% пациентов развились симптомы ПБХ, а у 83% были устойчиво измененные биохимические показатели холестаза. Однако ни у одного из них не развилась портальная гипертензия или цирроз печени, и ни один пациент не умер от ПБХ. Авторы сообщают, что прогрессирование заболевания у этих больных было очень медленным [30].

Несмотря на то что это исследование было проведено более 20 лет назад в отдельном медицинском центре на ограниченной территории с участием малого количества пациентов, авторы данной работы пришли к выводу о том, что наличие АМА-М2 неизбежно связано с развитием ПБХ.

В 2004 г. было показано, что в Японии (на период публикации) насчитывалось около 336,5 тыс. АМА-положительных лиц в возрасте от 30 до 59 лет. Число пациентов с симптоматическим ПБХ составило 2459 человек. Авторы заключили, что частота ПБХ с лабораторными и клиническими признаками холестаза среди АМА-позитивных лиц составляет всего около 0,73% [31].

Описанные факты указывают на то, что AMA-позитивные лица без клинических проявлений ПБХ и лабораторных признаков холестаза представляют большую неоднородную группу, требующую дальнейшего тщательного изучения.

В 2017 г. проведено французское крупномасштабное проспективное исследование, в котором оценивали риск развития ПБХ у АМА-позитивных лиц без установленного диагноза. Были отобраны 229 АМА-позитивных пациентов с неустановленным диагнозом. Распространенность АМА-позитивных пациентов без признаков ПБХ составила 16,1 на 100 тыс. человек. При наблюдении 92 (40%) из 229 пациентов (период наблюдения после выявления АМА-М2 составил семь лет) развитие ПБХ было зарегистрировано только у 9 (10%) из 92 пациентов, а пятилетняя частота развития ПБХ составила 16%. Биопсия печени при обнаружении АМА была проведена только в 19% случаев (n = 29), и ни у одного из этих пациентов не было гистологических признаков, указывающих на ПБХ. Авторы указанного исследования сделали заключение о том, что нарушение иммунной толерантности к митохондриальным эпитопам, специфичным для ПБХ, не обязательно приводит к возникновению заболевания [32]. Эти данные подтверждают результаты недавнего одноцентрового австрийского исследования, которое показало, что только у шести из 59 пациентов с изолированным повышением АМА прогрессировал ПБХ в течение шести лет [33].

Вместе с тем в 2019 г. китайские исследователи показали, что у 80% пациентов с положительным тестом на AMA и нормальным уровнем ЩФ при морфологическом исследовании печени выявляются признаки ПБХ. Авторы также акцентируют внимание на более благоприятном течении и медленном прогрессировании ПБХ у этих пациентов [34]. Эти данные согласуются с результатами анализа базы данных когортного исследования по ПБХ, в котором был проведен поиск пациентов с положительными антителами АМА-М2, нормальным уровнем ЩФ, которым была проведена биопсия печени. Гистологические препараты были централизованно просмотрены экспертом – патологом печени, а сыворотки повторно протестированы на АМА-М2 и АНА. Сделано заключение о высокой (80%) доле АМА-позитивных пациентов с нормальным уровнем ЩФ при ПБХ. Авторы также отметили потенциальную роль ГГТП в качестве биомаркера у пациентов с ПБХ с нормальными исходными уровнями ЩФ. Отмечено также, что более высокие титры AMA, повышенный уровень IgM и ЩФ, приближающийся к верхней границе нормы, являлись предикторами гистологически подтвержденного ПБХ [35].

В 2007 г. в Греции проспективно проведен скрининг АМА в сыворотке 306 родственников первой степени родства, обследованы 350 пациентов с подтвержденным диагнозом ПБХ и 196 здоровых лиц, которые были сопоставимы по возрасту, полу, расе и месту жительства. Распространенность АМА у родственников первой степени родства пациентов с ПБХ и здоровых людей из контрольной группы составила 13,1 и 1% соответственно. Более высокая распространенность АМА была обнаружена у женщин (сестер (20,7%), матерей (15,1%) и дочерей (9,8%)), чем у мужчин (братьев (7,8%), отцов (3,7%) и сыновей (0%)). Идентификация и последующее тщательное динамическое наблюдение за родственниками первой степени родства пациентов с ПБХ позволили осуществить раннюю диагностику заболевания [36].

В целом среди общей когорты пациентов с положительными АМА, но нормальными показателями ЩФ и ГГТП без других признаков хронического повреждения печени в течение длительного периода наблюдения вероятность прогрессирования поражения печени невелика, и одной только АМА-позитивности недостаточно для диагностики ПБХ [37]. Следовательно, для таких пациентов рациональный подход состоит в регулярном биохимическом мониторинге и выполнении биопсии печени при появлении биохимических признаков холестаза (повышении ЩФ и/или ГГТП) для выявления ПБХ [27]. Для АМА-М2-позитивных пациентов, относящихся к группе риска (женщины среднего возраста или старше, родственники первой степени родства больных ПБХ), по мнению авторов статьи, выполнение биопсии печени для ранней диагностики целесообразно без периода длительного наблюдения.

Заключение

Подход к диагностике, лечению и наблюдению пациентов с выявляемым повышением АМА-М2, но без других лабораторных признаков или симптомов ПБХ является сложной задачей. В настоящее время нет достаточных клинических данных, чтобы рекомендовать профилактическое применение УДХК только для пациентов с АМА-позитивностью. Действующие рекомендации по диагностике ПБХ не охватывают все возможные варианты проявления ПБХ, что имеет большое значение для своевременного начала терапии и свидетельствует о необходимости коррекции.

Наше клиническое наблюдение демонстрирует диагностическое значение АМА у пациентов без холестаза, относящихся к группе повышенного риска развития ПБХ, и указывает на необходимость безотлагательного выполнения биопсии печени в подобных ситуациях.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.