Почему можно применять Лодоз у пациентов с артериальной гипертензией на фоне метаболического синдрома?

Препараты, используемые для лечения АГ при МС, не должны усугублять вышеперечисленные симптомы, а в идеале должны способствовать их обратному развитию. Рассмотрим с этих позиций возможность применения низкодозовой фиксированной комбинации бисопролола и гидрохлортиазида (ГХТЗ) у больных с МС.

Лодоз в терапии АГ у пациентов с МС

Современный эффективный препарат Лодоз («Никомед») представляет собой комбинацию высокоселективного синтетического бета-1-адреноблокатора (бисопролола фумарата) и диуретика (ГХТЗ в фиксированной дозе 6,25 мг). Лодоз выпускается в следующих дозировках: 2,5; 5 и 10 мг бисопролола в сочетании с 6,25 мг ГХТЗ, что обеспечивает возможность индивидуального подбора дозы.

Антигипертензивная эффективность Лодоза

Лечение АГ с применением Лодоза предпочтительнее монотерапии антигипертензивными препаратами [5]. Это было показано в двух исследованиях [6–8], в которых изучалась эффективность Лодоза в сравнении с таковой ингибитора ангиотензинпревращающего фермента эналаприла и блокатора кальциевых каналов амлодипина у больных АГ. Оба исследования были рандомизированными, с двойным слепым контролем, параллельным участием групп больных и повышением доз препаратов в целях сравнения эффективности терапии Лодозом (бисопролол в дозе 2,5; 5; 10 мг / 6,25 мг ГХТЗ 1 раз в день), эналаприлом (5 или 10 мг 1 раз в день и 10 мг 2 раза в день; а также 20 мг 2 раза в день) и амлодипином (2,5; 5; 10 мг 1 раз в день). После 18 недель применения Лодоза, амлодипина, эналаприла и плацебо в среднем систолическое АД снизилось на 14,5/12,7 мм рт. ст., 11,8/9,9 мм рт. ст., 9,8/9,0 мм рт. ст. и 1,1/1,9 мм рт. ст. соответственно. 

Снижение диастолического АД у больных, получавших Лодоз, было достоверно больше, чем на фоне приема эналаприла и амлодипина. Частота антигипертензивного эффекта (снижение диастолического АД до ≤ 90 мм рт. ст. или на ≥ 10 мм рт. ст. по сравнению с исходным) при приеме комбинированного препарата Лодоз, амлодипина и эналаприла составила 84%, 70% и 52% соответственно [6]. Результатами других исследований [9–12] было подтверждено, что низкодозовая комбинация бисопролола и ГХТЗ может снижать АД эффективнее, чем монотерапия высокими дозами компонентов комбинации. Как было показано в ходе ряда исследований, Лодоз обладает самым мощным антигипертензивным действием по сравнению с другими комбинациями (рис. 1) [6, 13–19].

В России под руководством члена-корреспондента РАМН, профессора И.Е. Чазовой проведено многоцентровое исследование ЛОТОС (ЛОдоз – эффективность фиксированной кОмбинации для Стартовой терапии артериальной гипертонии), целью которого явилось изучение эффективности, безопасности и влияния на качество жизни фиксированной комбинации бисопролола и ГХТЗ (Лодоз) при лечении пациентов с АГ 1–2-й степени тяжести. У большинства включенных в исследование пациентов отмечался избыточный вес или ожирение, нарушения липидного и углеводного обмена (рис. 2).

В ходе исследования через 3–7 дней после отмены предшествующей антигипертензивной терапии больные получали лечение препаратом Лодоз в дозе 2,5/6,25 мг (2,5 мг бисопролола фумарата и 6,25 мг ГХТЗ) в сутки однократно утром. Если пациент на момент включения в исследование не принимал регулярно антигипертензивные препараты, ему сразу начинали лечение Лодозом в дозе 2,5/6,25 мг в сутки. Через 2 недели лечения у 59% пациентов наблюдалось статистически достоверное снижение клинического АД с 152,7 ± 10,8 / 92,5 ± 8,4 мм рт. ст. до 139,2 ± 12,4 / 85,0 ± 9,0 мм рт. ст. (p < 0,0001) и частоты сердечных сокращений (ЧСС) с 76,8 ± 8,0 уд/мин до 69,3 ± 6,8 уд/мин (p < 0,0001). 

Пациенты, не достигшие целевого уровня АД (41%), были переведены на прием Лодоза в дозе 5/6,25 мг/сут еще на 14 дней. В результате к 4-й неделе лечения АД достоверно снизилось (p < 0,0001) и составило 130,9 ± 10,9 / 80,1 ± 7,5 мм рт. ст.; ЧСС – 66,8 ± 6,9 уд/мин. К 4-й неделе лечения 17% пациентов не достигли целевого значения АД (менее 140/90 мм рт. ст.), 10% пациентов к Лодозу в дозе 5/6,25 мг в сутки добавляли бисопролол (Конкор, «Никомед») в дозе 5 мг однократно утром, что соответствует Лодозу 10/6,25 мг в сутки, а у 7% пациентов была начата комбинированная трехкомпонентная терапия. 

Через 8 недель лечения (завершение исследования) в целом по группе произошло снижение АД до 126,6 ± 8,7 / 77,7 ± 7,2 мм рт. ст. (ΔАД -26,1 ± 11,3 / -14,8 ± 9,1 мм рт. ст.; p < 0,0001) и ЧСС до 64,7 ± 5,4 уд/мин (ΔЧСС -12,2 ± 7,5 уд/мин; p < 0,0001). При этом лечение Лодозом 2,5/6,25 мг/сут получали 38,9% больных, Лодозом 5/6,25 мг/сут – 43,7%, Лодозом 10/6,26 мг/сут – 10,2% пациентов и трехкомпонентную антигипертензивную терапию (Лодоз + другой антигипертензивный препарат) – 7,2% участников исследования. Целевого уровня АД достигли 90,7% пациентов.

Метаболическая нейтральность Лодоза

Известно, что бета-адреноблокаторы могут вызывать прибавку в весе. Так, в исследовании UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) через год терапии атенололом увеличение массы тела в группе пациентов с СД в среднем составило около 5 кг. В метаанализе 8 проспективных рандомизированных контролируемых исследований, проведенном A.M. Sharma и соавт. в 2001 г. (рис. 3), было показано, что «старые» бета-адреноблокаторы могут вызвать увеличение массы тела [20]. Однако на основании данных широкомасштабных и длительных исследований бисопролола CIBIS (Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study) можно однозначно утверждать: биспролол нейтрален в отношении массы тела.

В исследовании ЛОТОС при сравнении результатов биохимического анализа исходно и через 8 недель лечения не отмечено достоверных изменений уровня ХС ЛПВП, триглицеридов, однако наблюдалось уменьшение величины общего холестерина на 0,32 ± 0,8 ммоль/л (p < 0,001) и ХС ЛПНП на 0,23 ± 0,8 ммоль/л (p < 0,001). В ходе исследования ЛОТОС не было выявлено и достоверной динамики концентраций глюкозы и калия в плазме крови. 

В настоящее время есть и другие подтверждения того, что Лодоз не оказывает отрицательного влияния на показатели липидного, углеводного, пуринового обмена и функцию почек (рис. 4) [21, 22]. Таким образом, анализ имеющихся данных показывает, что Лодоз не оказывает негативного влияния на симптомы МС. Необходимо отметить, что это уникальное свойство характерно именно для комбинации бисопролола и ГХТЗ в дозе 6,25 мг и обусловлено следующими факторами:

•  по ряду ключевых для антигипертензивного препарата характеристик (кардиоселективность, длительность действия, метаболическая нейтральность и др.) бисопролол занимает лидирующие позиции [23];
• еще задолго до начала полемики по вопросу метаболической безопасности ГХТЗ было показано, что только доза менее 12,5 мг в сутки может считаться метаболически нейтральной (табл. 1) [24]. В основе нарушений углеводного обмена при терапии ГХТЗ лежит гипокалиемический эффект [25], который отсутствует на фоне терапии Лодозом
  (табл. 2) [10].

Положительное влияние Лодоза на симптомы МС

Представляется важным ответить на еще один принципиальный вопрос: есть ли необходимость в назначении Лодоза пациентам с МС? Ответ однозначный: такая необходимость есть. При МС и ожирении наблюдается гиперактивация не только ренин-ангиотензин-альдостероновой, но и симпато-адреналовой системы, что проявляется увеличением ЧСС. При АГ примерно у 30% пациентов определяется тахикардия и гиперкинетический тип гемодинамики. Другие комбинации, в отличие от Лодоза, не вызывают уменьшения ЧСС (в исследовании ЛОТОС имело место снижение ЧСС на 12,2 уд/мин).

Многофакторность и «мозаичная» теория патогенеза АГ (рис. 5) предполагает наличие множества различных механизмов повышения АД: активация нейро-гуморальных (ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпато-адреналовой) систем, изменение функции эндотелия и микроциркуляции, повышение потребления и/или чувствительности к поваренной соли, развитие нефросклероза, снижение эластичности сосудов различного калибра, гипертрофия миокарда и многие другие. У большинства пациентов одновременно действует несколько механизмов подъема АД, в этих случаях сложно выявить доминирование одного из них. По этой причине именно комбинированная терапия, которая позволяет одновременно блокировать несколько механизмов развития АГ, обеспечивает более выраженный гипотензивный эффект и увеличивает число пациентов, которые сразу отвечают на лечение.

Препарат Лодоз является хорошей основой для тройной антигипертензивной терапии и может комбинироваться с ингибитором АПФ, антагонистом рецепторов к ангиотензину II, дигидропиридиновым антагонистом кальция, агонистом имидазолиновых рецепторов. Кроме того, Лодоз существенно расширяет возможности использования фиксированной антигипертензивной комбинации у пациентов с сопутствующей ишемической болезнью сердца и/или хронической сердечной недостаточностью.