Практическое значение результатов исследования ACCOMPLISH

Рисунок 1. Схема исследования ACCOMPLISH

Рисунок 2. Динамика систолического АД в исследовании ACCOMPLISH

Рисунок 3. Частота контроля АД < 140/90 мм рт. ст. при использовании фиксированных комбинаций в исследовании ACCOMPLISH

Рисунок 4. Основной результат исследования ACCOMPLISH

Рисунок 5. Результаты по компонентам первичной конечной точки в исследовании ACCOMPLISH

Фиксированные комбинации позволяют улучшить приверженность пациентов к длительному лечению. Современные рекомендации по АГ допускают возможность использования комбинированной терапии в качестве стартовой у пациентов с АГ 2-3 степени и/или высоким риском (1-3). Еще больше позиция фиксированных комбинаций усилена в документе, посвященном анализу перспектив обновления рекомендаций Европейского общества по АГ и Европейского общества кардиологов (4).

Блокаторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) – наиболее часто применяемые в клинической практике антигипертензивные средства (5). Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов к ангиотензину II (БРА II) показаны многим группам пациентов, включая больных с сердечной недостаточностью, дисфункцией ЛЖ, диабетической нефропатией, любыми проявлениями ИБС, сахарным диабетом и метаболическим синдромом (1-3).

Комбинация блокатора РААС с тиазидным диуретиком (ТД) или блокатором медленных кальциевых каналов (БКК) представляют 4 из 6 комбинаций с доказанной эффективностью и хорошей переносимостью и наиболее часто используются в рандомизированных клинических исследованиях (6). Комбинация блокаторов РААС с ТД считается классической, позволяет эффективно снижать АД и обладает хорошим профилем безопасности и переносимости. Комбинация блокаторов РААС и БКК является относительно новым подходом, показания для использования которого в последние годы существенно расширились.

Исследование ACCOMPLISH (Аvoiding Сardiovascular Events in Сombination therapy in Patients Living with Systolic Hypertension), результаты которого были опубликованы в конце 2008 г. и продолжают активно обсуждаться по сей день, стало первым исследованием, в рамках которого сравнивалась эффективность двух режимов фиксированной комбинированной терапии – блокатор РААС/ТД и блокатор РААС/БКК – в отношении сердечно-сосудистых событий (7). Исследование было многоцентровым (548 центров в США, Канаде, Швеции, Норвегии, Дании, Финдляндии), рандомизированным двойным слепым.

Критерии отбора пациентов

В исследование включались пациенты с АГ высокого риска. Для включения в исследование пациент ≥ 60 лет должен был иметь, по крайней мере, 1 критерий, 55-59 лет – 2 критерия высокого риска: анамнез сахарного диабета 2 типа, ИБС (инфаркт миокарда, коронарная реваскуляризация, нестабильная стенокардия), заболевания периферических сосудов, гипертрофии левого желудочка, протеинурии, почечной недостаточности (креатинин сыворотки > 1,6 мг/дл у мужчин и > 1,8 мг/дл у женщин). Не включались пациенты с фракцией выброса левого желудочка < 40%.

Схема исследования

Пациенты рандомизировались для начала лечения фиксированной комбинацией беназеприла 20 мг и амлодипина 5 мг или беназеприла 20 мг и гидрохлоротиазида 12,5 мг однократно в сутки (рисунок 1).
В соответствии с протоколом исследования через 1 месяц после рандомизации доза беназеприла была повышена до 40 мг/сут. у всех пациентов. По усмотрению исследователя для достижения целевого АД (< 140/90 мм рт. ст. у всех пациентов и < 130/80 мм рт. ст. у больных с сахарным диабетом или нарушением функции почек) доза амлодипина могла быть увеличена до 10 мг, гидрохлоротиазида – до 25 мг. При необходимости могли быть использованы другие препараты, за исключением ИАПФ, БРА II, БКК и ТД – b-адреноблокаторы, a-адреноблокаторы, клонидин, а также петлевые диуретики однократно в сутки для обеспечения объема жидкости. Период подбора дозы основной терапии составил 3 месяца.

В качестве первичной конечной точки оценивалось время до наступления первого события, которое определялось как комбинация сердечно-сосудистых событий или смерти от сердечно-сосудистых причин. Смертью от сердечно-сосудистых причин считали внезапную смерть, смерть от инфаркта миокарда, инсульта, коронарного вмешательства, сердечной недостаточности и других сердечно-сосудистых осложнений. Сердечно-сосудистое событие – несмертельные инфаркт миокарда или инсульт, нестабильная стенокардия, коронарная реваскуляризация, успешная реанимация после внезапной остановки сердца. У каждого пациента учитывалось только первое событие.

Вторичная конечная точка была представлена компонентами первичной точки, за исключением смертельных событий, а также комбинацией смерти от сердечно-сосудистых событий, случаев несмертельного инсульта и несмертельного инфаркта миокарда.

При первоначальном расчете статистической силы исследования предполагалось достижение первичной конечной точки у 1642 пациентов. Однако в ходе исследования были признаны возможность снижения статистической силы исследования и достижение 1199 первичных конечных точек. Исследование было прекращено досрочно через 36 месяцев ввиду достоверных различий по частоте развития первичной конечной точки между ветвями лечения по достижении 979 (59,6%) на основании данных предопределенного промежуточного анализа.

Результаты

В общей сложности были скринированы 13782 больных, из которых 11 506 были рандомизировны: 5744 в группу блокатор РААС/БКК, 5762 – блокатор РААС/ТД. Группы были сопоставимы по исходным характеристикам. Средний возраст больных составил 68,4 года, 40,9% были старше 70 лет, пропорция женщин составила 39,5%. Почти половина включенных больных (49,6%) имели ожирение, 60,4% – сахарный диабет, 23,5% имели анамнез инфаркта миокарда, 13,1% – инсульта, 11,5% – госпитализации по поводу нестабильной стенокардии, 35,8% – коронарной реваскуляризации, 13,3% – гипертрофию левого желудочка, 6,1% – нарушение функции почек, у 74,3% имелась дислипидемия.

Перед включением в исследование почти 97,2% больных получали антигипертензивную терапию, причем 74,7% – комбинированную терапию двумя и более препаратами. Контроль АД < 140/90 мм рт. ст. при включении был отмечен только у 37,13%. Липидснижающие препараты принимали 67,9%, b-блокаторы 48,1%, антитромбоцитарные препараты – 64,7%.

В ходе исследования средняя доза (медиана) беназеприла/амлодипина составила 39,4 и 8,9 мг соответственно, беназеприла/гидрозлоротиазида 39,4 и 22,1 мг. В группе беназеприла/амлодипина максимальную дозу препаратов получали 60,9%, в группе беназеприла/гидрохлоротиазида 60,3%. В каждой группе 32,3% пациентов получали дополнительные препараты.

Динамика уровня АД в ходе исследования

На момент включения группы были сопоставимы по уровню АД. Средний уровень АД в группе беназеприла/амлодипина составил 145,3 ± 18,4/80,1 ± 10,8, беназеприла/гидрохлоротиазида – 145,4 ± 18,1/80,0 ± 10,87 мм рт. ст. В конце периода коррекции дозы уровни АД составили 131,6/73,3 и 132,5/74,4 мм рт. ст. В ходе исследования средние различия по уровню АД составляли 0,9/1,1 мм рт. ст. в пользу блокатор РААС/БКК (р < 0,001) (рисунок 2). Частота достижения контроля АД < 140/90 мм рт. ст. была 75,4% в группе блокатор РААС/БКК и 72,4% в группе блокатор РААС/ТД (рисунок 3).

Частота первичной конечной точки составила 9,6% в группе блокатор РААС/БКК и 11,8% в группе блокатор РААС/ТД, что означает снижение абсолютного риска на 2,2% и относительного на 19,6% (отношение рисков 0,80; p < 0,001) (рисунок 4). Частота первичного исхода на 1000 пациенто-лет составила 32,3 в группе блокатор РААС/БКК и 39,7 в группе блокатор РААС/ТД.

В отношении вторичной конечной точки, представленной комбинацией сердечно-сосудистой смерти и несмертельного инфаркта миокарда, различия абсолютного риска составили 1,3%, что означает относительное снижение риска на 21,2% (отношение рисков 0,79; p = 0,002) в группе блокатора РААС/БКК по сравнению с группой блокатора РААС/ТД. Абсолютная частота сердечно-сосудистых событий была на 1,7% ниже в группе блокатора РААС/БКК (относительное снижение риска 17,4%, p = 0,002) (рисунок 5).

Общая частота прекращения приема препаратов в ходе исследования была сопоставима между группами сравнения и составила 28,8% в группе блокатора РААС/БКК и 31,2% в группе блокатора РААС/ТД. Частота периферических отеков в группе блокатора РААС/БКК составила 31,2%, в группе сравнения – 13,4%. Частота гипокалиемии была 0,1% и 0,3% соответственно.

Оценивая практическое значение исследования ACCOMPLISH, необходимо отметить, что оно стало первым исследованием сравнительной эффективности фиксированных комбинаций широко используемых компонентов – блокатора РААС и дигидропиридинового БКК, блокатора РААС и ТД – в отношении сердечно-сосудистых исходов. Исследование подтвердило благоприятное (аддитивное) взаимодействие кардиопротективных свойств блокатора РААС и БКК и предоставило доказательства для начала лечения с использования этой комбинации у определенной категории пациентов. В ходе исследования был достигнут беспрецедентно высокий уровень контроля АД, что еще раз подтверждает ценность фиксированных комбинаций антигипертензивных средств как стартовой стратегии лечения.

Интерпретируя результаты исследования ACCOMPLISH, следует помнить, что оно не отражало общую популяцию пациентов с АГ, а ограничилось группой высокого коронарного риска: 60% пациентов имело сахарный диабет, 36% перенесли реваскуляризацию коронарных артерий, 23,5% перенесли ИМ, а 11,5% – госпитализацию по поводу нестабильной стенокардии. Согласно европейским рекомендациям этой группе в первую очередь показаны АК, а не ТД. Пациенты с симптомами сердечной недостаточности или подтвержденной ФВ < 40% исключались из исследования. Предвидя главный вопрос в связи с результатами ACCOMPLISH – должна ли комбинация блокатора РААС с БКК вытеснить комбинацию блокатора РААС с ТД, – авторы исследования подчеркнули, что «результаты исследования не должны вызывать сомнений в способности диуретиков снижать риск сердечно-сосудистых осложнений у больных АГ».

Таким образом, исследование ACCOMPLISH существенно расширило возможности выбора для начальной терапии АГ за счет подтверждения высокой клинической ценности фиксированных комбинаций и подтвердило значение сопутствующих состояний для оптимального выбора антигипертензивной терапии. Комбинации блокаторов РААС и антагонистов кальция в виде одной таблетки (фиксированные комбинации) стали активно использоваться в России в последние годы. Широкое распространение получила комбинация валсартана и амлодипина (Эксфорж). Оба компонента Эксфоржа хорошо изучены в многолетних контролируемых клинических исследованиях у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и доказали свое положительное влияние на прогноз жизни. Комбинация валсартана и амлодипина отражает лечебный подход, основанный на совместном применении блокатора РААС и дигидропиридинового антагониста кальция, который использовался в исследовании ACCOMPLISH. Следовательно, она может быть рекомендована в качестве приоритетной пациентам, соответствующим популяции исследования ACCOMPLISH.