Предменструальный синдром и гиперандрогения: современные концепции диагностики и лечения

В.Н. Прилепская, д.м.н., профессор НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Росмедтехнологий

М.А. Тарасова, д.м.н., профессор НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта, Санкт-Петербург

Е.В. Уварова, д.м.н., профессор НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Росмедтехнологий

Джес – новый шаг в  эволюции контрацепции

В последнее столетие значительно удлинился репродуктивный период в жизни женщины, а следовательно, и время, в течение которого ей бывает необходима контрацепция, а в ряде случаев и лечение с помощью контрацептивных гормонов различных гинекологических заболеваний. Продолжительность репродуктивного периода около 36 лет, а период времени, в течение которого женщина должна предохраняться от нежелательной беременности, увеличился в среднем на 10 лет.

У современной женщины средний возраст начала половой жизни – 15-16 лет, а в некоторых случаях даже раньше. И если раньше время вступления в брак чаще всего совпадало с началом половой жизни, то в настоящее время интервал между ними значительно увеличился. Первая беременность, которая наступала раньше в среднем в 19-20 лет, сейчас наступает в 25-27 лет, а число поздних родов возросло на 50%. В Скандинавских странах и Англии средний возраст первых родов составляет 30-32 года, средний возраст наступления менопаузы – 51-52 года (ранее – 40-45 лет).

Таким образом, если учесть, что сексуальная активность современной женщины приходится на 20-45 лет, то, при желании иметь не более двух детей, она 86% времени своей жизни пытается предупредить наступление нежелательной беременности теми или иными средствами. В настоящее время в результате разработки новых препаратов появилась возможность индивидуализировать контрацепцию и лечение в зависимости от конкретной ситуации. Наиболее часто женщины используют эстроген-гестагенные, то есть комбинированные, пероральные контрацептивы. Это связано, в первую очередь, с их надежностью.

Важнейшей задачей современного развития контрацепции является увеличение приемлемости и улучшение переносимости гормональных контрацептивов. Это достигается путем уменьшения доз гормонов, синтезируют гестагены с высокой селективностью к рецепторам прогестерона, разрабатывают новые пути введения препаратов: кольца, пластыри, внутриматочные системы, гормональные рилизинг-системы, трансдермальные контрацептивы и т.п. Но изменение схем применения гормональных контрацептивов является, пожалуй, самым новым из перечисленных направлений.

Традиционным является следующий режим приема контрацептивного препарата: 21 день приема, 7 дней перерыв, в течение которого у женщины возникает менструально-подобная реакция. При таком режиме в период 7-дневного интервала происходит быстрое увеличение уровня фолликулостимулирующего гормона, начинается рост фолликула, что приводит к увеличению уровня эндогенного эстрадиола в крови. Резкие колебания гормонального уровня – сначала снижение в результате отмены, а затем увеличение уровня эндогенных гормонов – приводят к ухудшению самочувствия женщин, в т.ч. колебаниям настроения, дисменорее, головным болям и т.п.

Исследования последних лет показали, что при применении схемы 21/7 частота неблагоприятных симптомов, ухудшение самочувствия женщин в большей степени выражены в период 7-дневного интервала в приеме гормонов (так называемый «безгормональный интервал»). Сокращение безгормонального интервала приводит, по данным ряда авторов, к уменьшению частоты и неблагоприятных симптомов в 4 раза и значительному уменьшению тяжести «симптомов безгормонального интервала».

Результатом этих исследований стала разработка нового перорального контрацептива Джес (YAZ®) с укороченным безгормональным интервалом. Россия стала 45-й страной мира, в которой Джес получил регистрацию.

Препарат Джес – это микродозированный оральный контрацептив, созданный на основе дроспиренона. Дроспиренон – высокоселективный гестаген, у него отсутствует эстрогенная, андрогенная и глюкокортикоидная активность, кроме того, он оказывает выраженное антипролиферативное действие на эндометрий. Основным отличием дроспиренона от других прогестагенов является антиминералкортикоидная активность, которая достаточно высока. Кроме того, дроспиренон обладает антиандрогенной активностью ввиду того, что обладает способностью конкурентно связываться с андрогенными рецепторами.

По сравнению с препаратом Ярина Джес содержит уменьшенную дозу эстрогена – 20 мкг/сут, а также представляет новую схему применения: 24 активных таблетки и 4 таблетки плацебо. Таким образом, при применении препарата сокращается безгормональный интервал от 7 до 4 дней, что уменьшает колебания гормонального уровня и улучшает переносимость и приемлемость контрацепции.

Показаниями к применению Джес являются: контрацепция, лечение предменструального синдрома, лечение акне умеренной степени тяжести (у женщин, нуждающихся в контрацепции). Джес – первый пероральный контрацептивный препарат с зарегистрированными лечебными показаниями.

Джес является микродозированным препаратом и может применяться у женщин в перименопаузе.

При приеме препарата Джес, как и при приеме других препаратов, могут возникать неблагоприятные симптомы: головные боли, болезненность молочных желез, эмоциональная неустойчивость, нерегулярные межменструальные кровянистые выделения, однако частота их невелика.

По данным ВОЗ, благодаря применению гормональной контрацепции в мире ежегодно предотвращается 30 тыс. случаев рака органов репродуктивной системы. Это обусловлено тем, что, помимо лечебного и противозачаточного действия, препараты этой группы обладают протективным эффектом, что, безусловно, расширяет возможность их применения, делает незаменимыми не только в использовании для контрацепции, но и для лечения и предупреждения различных гинекологических заболеваний.

Международные рекомендации по диагностике и лечению предменструального синдрома

Предменструальный синдром (ПМС) – комплекс нервно-психических и соматических нарушений, возникающих во второй половине менструального цикла (чаще за 2-7 дней до менструации) и регрессирующих в первые дни цикла. Наиболее характерными симптомами ПМС являются раздражительность, эмоциональная лабильность, задержка жидкости в организме и развитие отеков, нагрубание и болезненность молочных желез, головная боль, угревая сыпь, изменение аппетита, метеоризм. Несмотря на то, что давно было замечена связь ряда психических и соматических расстройств с циклической активностью яичников, диагноз предменструального синдрома практически не ставился. В настоящее время предменструальный синдром как нозологическая форма включен в перечень Международной классификации болезней Х (N94 – болевые и другие состояния, связанные с менструальным циклом; N94.3 – синдром предменструального напряжения).

Специалисты и пациенты сходятся во мнении, что предменструальный синдром оказывает негативное влияние на различные аспекты жизни, но большинство женщин все-таки не обращаются к врачу, поскольку не уверены, что им будет оказана медицинская помощь.

Предменструальная симптоматика при минимальных ее проявлениях рассматривается как норма. Большинство женщин (50-80%) имеют, так называемые «симптомы предменструального напряжения». При более значительных проявлениях заболевания ставится диагноз предменструального синдрома (у 10-25% женщин). Наиболее тяжелые проявления нейропсихической формы заболевания с преимущественно эмоциональными и поведенческими симптомами выделены в отдельный вариант течения ПМС – предменструальное дисфорическое расстройство (ПМДР). ПМДР наблюдается примерно у 3-8% женщин репродуктивного возраста.

Предложено более 20 теорий возникновения этого заболевания. Одним из самых распространенных является предположение о связи развития симптомов ПМС с изменением уровня половых стероидных гормонов в дни, предшествующие менструации. В головном мозге идентифицированы внутриклеточные рецепторы как эстрогенов, так и прогестерона, что определяет анатомо-физиологические основы воздействия половых стероидов на функции ЦНС. Рецепторы эстрогенов сосредоточены в миндалевидных телах и в гипоталамусе, в то время как прогестероновые рецепторы находятся преимущественно в коре, гипоталамусе и гиппокампе. Имеются данные о взаимосвязи между гормональным гомеостазом и функциональным состоянием центральной нервной системы у больных с ПМС. Изменения в содержании эстрогенов в крови коррелируют с разнообразными эффектами в ЦНС, такими как передача болевого сигнала, тошнота, терморегуляция и настроение. Серотонин также может регулировать эти процессы. Болевая импульсация подавляется при активации серотонинергических нейронов. Наряду с гормональной теорией важное место в объяснении патогенеза ПМС занимает теория водной интоксикации, в основе которой лежат данные о нарушении водно-солевого равновесия, связанные с активностью альдостерона. Половые стероидные гормоны также оказывают влияние на водно-солевое равновесие. Известно, что прогестерон, являясь антагонистом альдостерона, обладает высоким сродством к минералкортикоидным рецепторам. Прогестерон оказывает натрий­уретическое действие за счет снижения канальцевой реабсорбции и увеличения клубочковой фильтрации. При овуляторном менструальном цикле секреция прогестерона в лютеиновой фазе нейтрализует минералкортикоидную активность эндогенных эстрогенов. Напротив, дефицит прогестерона может приводить к задержке жидкости в организме и появлению отеков. Эстрогены стимулируют выработку анготензиногена, увеличивая тем самым уровни ренина и ангиотензина II, которые повышают секрецию альдостерона в коре надпочечников. Посредством этого косвенного воздействия эстрогены способствуют задержке натрия, потере калия, и в результате – задержке воды. Одним из механизмов патогенеза ПМС, по-видимому, является повышенная чувствительность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы к колебаниям половых стероидных гормонов перед менструацией.

Все клинические проявления ПМС можно разделить на три основные группы:

• изменения психо-эмоциональ­ной сферы (нарушение концентрации внимания, депрессия, раздражительность, беспокойство, чувство внутреннего напряжения, перепады настроения);
• соматические нарушения (отечность, увеличение массы тела, нагрубание и болезненность молочных желез, угревая сыпь);
• симптомы, связанные с изменением общего самочувствия (повышенная утомляемость, нарушения сна – сонливость или бессонница; изменения аппетита – повышенный аппетит или изменения вкусовых предпочтений).

В соответствием с рекомендациями Американского Колледжа Акушерства и Гинекологии (2000 г.) критериями диагностики предменструального синдрома являются:

1. Наличие хотя бы одного из вышеперечисленных соматических и эмоциональных симптомов.
2. Наличие симптомов в каждом из трех предшествующих циклов (ретроспективное подтверждение) и в двух последующих циклах (проспективное подтверждение).
3. Появление симптомов за 5 дней до менструации и прекращение в течение 4 дней после ее начала.
4. Нарушения в социальной и практической деятельности пациентки.

Критерии диагностики ПМДР разработаны Психиатрической ассоциацией США:

А. Симптомы должны появляться в течение недели до начала менструации и исчезать через несколько дней после ее начала.

Для установления диагноза ПМДР необходимо наличие пяти из следующих симптомов при обязательном наличии хотя бы одного из первых четырех:

• депрессия или дисфория;
• беспокойство или внутреннее напряжение;
• эмоциональная лабильность;
• раздражительность;
• сниженный интерес к повседневной деятельности;
• трудности в возможности сосредоточиться;
• значимый упадок сил;
• значимые изменения аппетита, переедание, булимия;
• сонливость или бессонница;
• подавленность;
• другие соматические симптомы, например, нагрубание молочных желез, отечность.

В. Симптомы влияют на повседневную активность на работе, межличностные взаимоотношения.

С. Симптомы не должны быть проявлением обострения другого заболевания.

D. Критерии А, В, С должны быть подтверждены проспективным ежедневным их определением в течение минимум 2 последовательных симптомных менструальных циклов.

Предменструальный синдром является диагнозом исключения, поэтому всегда необходимо проведение дифференциальной диагностики с соматическими и психическими заболеваниями. К атипичным формам ПМС относятся так называемая предменструальная бронхиальная астма, циклические аллергические реакции, гипертермическая (повышение температуры тела в лютеиновую фазу цикла до 37,5°С), циклическая рвота и др.

Клинические проявления ПМС оцениваются с помощь различных шкал и менструальных календарей, позволяющих проспективно анализировать выраженность проявлений заболевания в течение двух или нескольких менструальных циклов.

• Менструальный календарь симптомов представляет собой таблицу, в которой по оси абсцисс указаны дни менструального цикла, а по оси ординат – наиболее распространенные симптомы ПМС. Больная ежедневно в течение двух-трех последовательных менструальных циклов заполняет графы, используя условные обозначения: 0 – отсутствие симптома, 1 – слабая выраженность симптома, 2 – умеренная выраженность симптома, 3 – высокая степень выраженности симптома. Таким образом, устанавливается наличие связи появления и исчезновения симптоматики с фазой менструального цикла.
• Визуально-аналоговые шкалы (ВАШ) используются для объективизации оценки симптомов ПМС. Обычно ВАШ представляет собой отрезок длиной 100 мм, в начале которого указан «0», а в конце «100». Больную просят отметить на этом отрезке точку, где, по ее мнению, находится выраженность проявления в данный конкретный момент.
• Оценка психо-эмоциональ­но­го статуса больных проводится с помощью таких методов, как госпитальная шкала тревоги и депрессии, шкала депрессии Зунга и др.

Лабораторные и инструментальные методы исследования не используются для диагностики ПМС, но они чрезвычайно важны при проведении дифференциальной диагностики с другими заболеваниями.

К настоящему времени предложены различные терапевтические мероприятия, направленные на облегчение предменструальной симптоматики, включающие немедикаментозные воздействия (диета, образ жизни, когнитивная терапия), негормональные средства (витамины, диуретики, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина) и гормональные препараты, способные блокировать овуляцию и изменять соотношение половых стероидов. Показано, что препараты прогестерона имеют низкую эффективность в лечении предменструального синдрома. Ингибиторы гонадотропных гормонов (даназол), напротив, достаточно эффективны и показывают хороший лечебный эффект у 45-80% женщин. Однако долговременное их применение не представляется возможным ввиду выраженных андрогенных и анаболических эффектов. Применение агонистов гонадотропин-рилизинг гормона сопровождается выраженными гипоэстрогенными эффектами, что также не дает возможности широко применять эту группу препаратов для лечения предменструального синдрома.

Наиболее распространенной терапевтической тактикой в лечении ПМС является назначение комбинированных оральных контрацептивов (КОК). Препараты данной группы могут применяться длительно, и они обладают контрацептивным эффектом, что важно для многих женщин репродуктивного возраста. Оптимальными КОК для лечения ПМС являются препараты Ярина и Джес, содержащие гестаген дроспиренон, сочетающий антиминералкортикоидную и антиандрогенную активность. Препарат Ярина, представляющий комбинацию 30 мкг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона, эффективно снижает проявления ПМС, особенно при использовании препарата в продленном режиме.

Низкодозированный контрацептив Джес сочетает преимущества низкой дозы эстрогена (20 мкг этинилэстрадиола) и прогестагена дроспиренона (3 мг). Препарат содержит 24 активные таблетки и 4 таблетки плацебо. Увеличение количества дней приема «активных» таблеток приводит к более выраженным лечебным и профилактическим эффектам. В случае режима 24+4 антиминералкортикоидное и антиандрогенное действие препарата оказывается более выраженным по сравнению со стандартным режимом приема КОК – 21+7. В США применение КОК, содержащего дроспиренон, в режиме 24+4 рекомендовано как для контрацепции, так и в терапии предменструального дисфорического расстройства и угревой болезни. Режим 24+4 минимизирует риск межменструальных кровянистых выделений, снижает объем менструальной кровопотери, препятствует появлению изменений настроения, тошноты, нагрубания молочных желез в дни отмены препарата, а также обладает выраженным терапевтическим эффектом в отношении симптомов гиперандрогенемии. Все вышеуказанные свойства позволяют считать сочетание 20 мкг ЭЭ и 3 мг дроспиренона в режиме 24+4 оптимальным выбором женщин, нуждающихся как в надежной контрацепции, так и желающих использовать дополнительные неконтрацептивные преимущества препаратов данной группы.

Современные способы коррекции гиперандрогении у девочек-подростков

Клинические проявления чрезмерного влияния андрогенов в организме женщины многочисленны, но основным поводом для обращения к врачу являются избыточное оволосение тела при облысении головы по мужскому типу, повышенная сальность кожи и как следствие – себорея, угревая сыпь и фурункулез. Основными структурами, способными синтезировать стероидные гормоны, являются надпочечники и яичники. В цепи превращений прогормонов в андрогены и их метаболиты существует 4 последовательные фракции, обладающие нарастающей андрогенной активностью – дегидроэпиандростерон (ДГЭА), андростендион, тестостерон и дигидротестостерон (ДГТ).

Основные количества ДГЭА и его менее активного метаболита – дегидроэпиандростерона сульфата (ДГЭА – С) – вырабатываются в надпочечниках. ДГЭА – слабый андроген, а ДГЭА сульфат не имеет андрогенных свойств. ДГЭА сульфат у плода и в период адренархе выполняет функцию эстрогенов, у взрослых – оказывает преимущественно анаболическое воздействие. ДГЭА – С является стабильным специфическим маркером секреции андрогенов надпочечниками. Его уровень не имеет суточных колебаний и является более точным маркером надпочечниковой гиперандрогении, чем определение 17-КС в суточной моче.

Андростендион является основным андрогеном, секретируемым яичниками. Он имеет относительно слабую андрогенную активность, примерно < 20% от активности тестостерона.

25% циркулирующего в крови тестостерона поступает в кровь из яичников, около 15-25% – из надпочечников, а 50-60% – из других источников (печень, белая жировая ткань и волосяные фолликулы, в которых тестостерон синтезируется из менее активного андростендиона). Синтез тестостерона стимулируется лютеинизирующим гормоном (ЛГ), рецепторы к которому находятся как на тека-клетках, так и на клетках гранулезы фолликула. Максимальная концентрация тестостерона определяется в лютеиновой фазе и в период овуляции. Имеется суточный ритм секреции тестостерона: максимум – в утренние, минимум – в вечерние часы.

В коже и волосяных фолликулах из тестостерона синтезируется дигидротестостерон, который является самым сильным естественным андрогеном. Избыток дигидротестостерона проявляется непрерывным ростом волос на теле, повышением сальности кожи, ослаблением роста волос в гормонально-зависимых зонах, таких как височная и затылочная области.

Гиперандрогенные проявления у девочек требуют от врача особого умения разобраться в истинных причинах и назначить наиболее рациональный способ их устранения. В формировании «порочного круга» подростковой гиперандрогении участвуют генетически обусловленные инсулинорезистентность и гиперинсулинемия (даже при нормальной массе тела), преждевременное адренархе, нарушение нейромедиаторного обмена (например, у пациенток с гипоталамической дисфункцией периода полового созревания, при стойком болевом синдроме, например, при дисменорее и эндометриозе гениталий, у девочек, находящихся в состоянии длительного психического и эмоционального дискомфорта), а также нарушения периферического метаболизма половых стероидов с образованием избыточного количества эстрона и последующей сенсибилизацией аденогипофиза. В результате увеличивается продукция аденогипофизом ЛГ, нарушается соотношение ЛГ/ФСГ, возникает относительная недостаточность ФСГ. ЛГ вызывает гиперплазию тека-клеток фолликулов и интерстициальных клеток стромы и, следовательно, повышенный синтез тестостерона и андростендиона. Таким образом, фундаментальным механизмом овариальной гиперандрогении является гиперсекреция ЛГ гипофизом.

Проявлениями гиперандрогении у подростков являются гирсутизм, гипертрихоз, себорея, угревая болезнь, нарушение ритма менструаций, ановуляция, фиброзно-кистозная мастопатия, мастодиния, и в тяжелых случаях – вирилизация наружных половых органов. Симптомы гиперандрогении наблюдаются примерно у 11% девочек в возрасте до 10 лет, у 22% в возрасте 10-14 лет и у 66% в возрасте 15-17 лет.

Такие нежелательные в подростковом возрасте проблемы можно скорректировать. Наиболее обоснованным методом для этого является прерывание импульсов патологического влияния ЛГ на яичники и уменьшение выработки андрогенных гормонов, а также блокада рецепторов к андрогенам в органах-мишенях.

В настоящее время существует целый ряд веществ с антиандрогенным эффектом: глюкокортикостероиды, прогестерон, финастерид, пермиксон, циметидин, спиронолактон и др. Особое место занимают комбинированные оральные контрацептивы (КОК), обладающие комплексным механизмом антиандрогенного действия. Этинилэстрадиол в комбинации с прогестагеном повышает синтез ГСПС в клетках печени, снижает секрецию тестостерона и андростендиона яичниками и секрецию ДЭА и андростендиона надпочечниками. Говоря о КОК, мне бы хотелось остановиться на препарате Ярина, содержащим дроспиренон – прогестаген с антиандрогенной активностью, в комбинации с 30 мкг этинилэстрадиола, который имеет огромное значение в ситуации с гиперандрогенией. За счет блокады выработки ЛГ и ФСГ Ярина уменьшает синтез андрогенов. Дроспиренон, влияя на активность ферментов коры надпочечников, снижает уровень 17-ОН-прогестерона и дегидроэпиандростерона сульфата. Дроспиренон не связывается в крови с глобулином, переносящим эндогенные тестостерон и эстрадиол (ГСПС), что позволяет последнему связывать излишнее количество свободного тестостерона, а также осуществлять транспорт эстрадиола в клетки-мишени. Дополнительный антиандрогенный эффект обусловлен способностью дроспиренона взаимодействовать с рецепторами андрогенов по типу конкурентного ингибирования, что обеспечивает непосредственное влияние на волосяные фолликулы и сальные железы, приводя в итоге к очевидному косметическому результату. Дроспиренон не обладает ни андрогенной, ни глюкокортикоидной активностью, которые могли бы усугубить инсулинорезистентность и прогестеронзависимые изменения метаболизма. Антиминералокортикоидный эффект дроспиренона уменьшает риск увеличения веса тела, что благоприятно сказывается на приемлемости терапии.

Такое многоступенчатое и многообразное действие препарата Ярина делает его в ряду других комбинированных оральных контрацептивов очень интересным лекарственным средством, поскольку дроспиренон обладает антиандрогенной активностью и метаболически нейтрален. В большом количестве исследований, как зарубежных, так и российских, сравнивался антиандрогенный эффект Ярины и ОК с ципротероном (Диане-35). Эти исследования показали равную эффективность Ярины и Диане в устранении симптомов гиперандрогении, в т.ч. у девушек и женщин с СПКЯ.

Большинство пациенток благоприятно реагируют на прием препарата Ярина и используют его не только для защиты от нежеланной беременности, но и для лечения и устранения различных проявлений, связанных с повышенным содержанием андрогенов в организме. Этот препарат может считаться эффективным для терапии различных проявлений гиперандрогении также и у девочек-подростков.