Преимущество ранней патогенетически обоснованной комбинированной терапии для пациентов с сахарным диабетом 2 типа: новые данные исследования VERIFY. Научно-практическая конференция «Эндокринология: вызовы 21 века»
- Аннотация
- Статья
- Ссылки
В последнем консенсусе Американской диабетической ассоциации (American Diabetes Association – ADA) и Европейской ассоциации по изучению диабета (European Association for the Study of Diabetes – EASD) особое внимание уделено пациент-ориентированному подходу в достижении целей лечения сахарного диабета (СД) 2 типа. Это означает, что терапия должна быть максимально индивидуализирована. При ее выборе необходимо учитывать особенности и предпочтения больного. Кроме того, пациент должен активно участвовать в решении клинических вопросов, наиболее актуальным из которых остается минимизация риска гипогликемии и увеличения массы тела.
В консенсусе ADA/EASD особое внимание уделено пациентам с атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями, хронической болезнью почек и хронической сердечной недостаточностью. Это приблизительно 20% всех пациентов. И кажется, мало внимания остальным 80%. Консенсус рекомендует метформин в качестве препарата первой линии с интенсификацией терапии каждые три – шесть месяцев в случае превышения гликированного гемоглобина (HbA1c) 7%1.
Однако в реальной клинической практике консервативный подход продолжает доминировать. При несвоевременной интенсификации терапии удерживать контроль над заболеванием становится сложнее2.
«Такая сложившаяся практика отдаляет больных от достижения не только целей лечения, но и хорошего качества жизни», – подчеркнула профессор М.Ш. Шамхалова.
Установлено, что при задержке с интенсификацией терапии на год риск сердечно-сосудистых осложнений повышается более чем в два раза3. Это справедливо в отношении инфаркта миокарда, инсульта, сердечной недостаточности.
В то же время в исследовании UKPDS продемонстрировано, что ранняя (с дебюта заболевания) нацеленность на контроль гликемии ассоциирована со снижением риска развития инфаркта миокарда, микрососудистых осложнений, смерти по любой причине даже через десять лет после старта терапии4. Данный подход может быть оправдан с учетом такого феномена, как метаболическая память.
В настоящее время основными звеньями патогенеза СД 2 типа признаны инсулинорезистентность и дисфункция β-клеток поджелудочной железы. К моменту установления диагноза функциональный резерв β-клеток истощен уже наполовину5 на фоне оксидативного стресса, стресса эндоплазматического ретикулума, нарушения инкретинового эффекта и др. Поэтому уже на старте лечения пациентов с СД 2 типа стоит задача сохранить β-клеточный резерв.
В силу прогрессирующего характера течения СД со временем гликемический контроль ускользает. Поэтому встает вопрос о назначении комбинированной терапии.
Для комбинированного лечения, в том числе комбинированных лекарственных препаратов, характерен синергизм сахароснижающего действия за счет влияния сразу на несколько патогенетических звеньев СД 2 типа. Ранняя комбинированная терапия может обеспечить более продолжительный эффект без повышения риска развития нежелательных явлений.
Для оценки эффективности комбинированной терапии был проведен метаанализ результатов 13 рандомизированных клинических исследований. Общее количество пациентов – 67006. Длительность СД 2 типа у них не превышала трех лет. Участники исследований ранее не получали сахароснижающую терапию.
Исследователи сравнили эффекты разных терапевтических подходов: монотерапии метформином и комбинированной терапии метформином с тиазолидиндионами, секретагогами инсулина, ингибиторами дипептидилпептидазы 4 (иДПП-4) или ингибиторами натрий-глюкозного котранспортера 2.
Ранняя комбинированная терапия превосходила поэтапную интенсификацию монотерапии в отношении снижения уровня гликированного гемоглобина и глюкозы плазмы натощак. Кроме того, у применявших комбинированную терапию отмечено более значимое сохранение функции β-клеток по оценке гомеостатической модели (HOMA-β)6.
Несмотря на эти обнадеживающие результаты, консенсусное мнение экспертов ADA и EASD в отношении контроля гипергликемии при СД 2 типа следующее. Доказательств превосходства ранней комбинированной терапии в снижении HbA1c по сравнению с монотерапией метформином перед более поздней комбинированной терапией для поддержания гликемического контроля недостаточно.
Эффективность комбинированной терапии при недавно выявленном СД 2 типа оценивалась в исследовании VERIFY. Это первое исследование долгосрочных преимуществ ранней комбинированной терапии вилдаглиптином с метформином по сравнению со стандартной поэтапной интенсификацией лечения.
Выбор такой комбинации обусловлен комлементарным механизмом действия: вилдаглиптин обеспечивает контроль гликемии за счет глюкозозависимой секреции инсулина и регуляции выработки глюкагона, а метформин снижает продукцию глюкозы печенью, всасывание глюкозы в кишечнике и инсулинорезистентность, что позволяет контролировать не только уровень глюкозы плазмы натощак, но и постпрандиальной глюкозы7.
Критериями включения пациентов в исследование стали8:
- возраст – 18–70 лет;
- уровень HbA1c – 48–58 ммоль/моль (6,5–7,5%);
- индекс массы тела (ИМТ) – 22–40 кг/м2;
- отсутствие сахароснижающей терапии в анамнезе;
- постановка диагноза СД 2 типа не ранее 24 месяцев до начала исследования.
Основной причиной невключения было несоответствие уровня HbA1c на скрининге выбранному – 48–58 ммоль/моль (6,5–7,5%).
В исследование был включен 2001 пациент из 254 исследовательских центров 34 стран, в том числе из России.
Средний возраст участников – 54 года. Средний ИМТ – 31 кг/м2.
У 8% больных выявлены микрососудистые осложнения.
Важно отметить, что популяция исследования VERIFY отличалась равномерностью распределения по полу как в целом, так и в каждой возрастной категории.
Исходные характеристики пациентов групп ранней комбинированной терапии (РКТ) и поэтапной интенсификации терапии (ПИТ) были аналогичными.
Исходно и в динамике помимо уровня HbA1c оценивали уровень глюкозы в плазме натощак, функцию β-клеток, инсулинорезистентность, липидный спектр и скорость клубочковой фильтрации. Кроме того, определяли частоту нежелательных явлений.
Длительность наблюдения составила пять лет.
Для оценки уровня HbA1c в течение пяти лет пациенты должны были приходить на прием к врачу каждые 13 недель.
В качестве первичной конечной точки выбрано время до первой потери контроля на исходной терапии (РКТ или ПИТ), вторичной – время до второй потери контроля на комбинированной терапии (HbA1c более 7%).
После скрининга в течение вводного периода все участвовавшие в исследовании получали метформин. Далее их рандомизировали на группы, сопоставимые по исходным характеристикам. Первая группа сразу получала комбинированную терапию (вилдаглиптин + метформин). Во второй группе (метформин + плацебо) лечение интенсифицировалось последовательно.
Если первоначальная стратегия лечения (группа монотерапии метформином) не позволяла поддерживать уровень HbA1c менее 7%, назначали Галвус Мет до достижения второй контрольной точки. В последнем случае к терапии добавляли базальный инсулин.
В группе поэтапной интенсификации терапии контроль над HbA1c был утерян у 614 (62,1%) пациентов. В этой группе первичная конечная точка была достигнута через 36 месяцев. В группе ранней комбинированной терапии препаратом Галвус Мет утрата контроля зафиксирована у 429 (43,6%) больных через 61 месяц.
Таким образом, гликемический контроль на фоне комбинированной терапии Галвус Мет удерживался на два года дольше, чем на фоне терапии сравнения (рис. 1).
В группе РКТ по сравнению с группой ПИТ зафиксировано значимое снижение относительного риска неудачи терапии (-49%).
Раннее назначение комбинированной терапии также привело к улучшению функции β-клеток, оцениваемой по HOMA-β, по сравнению с монотерапией метформином.
Относительный риск наступления второй неудачи терапии (достижение вторичной конечной точки) в группе РКТ был на 26% ниже, чем в группе ПИТ.
Исследователи отметили, что у получавших РКТ были более низкие показатели HbA1c. Важно и то, что двукратное повышение вероятности удержания гликемии на фоне ранней комбинированной терапии не зависело от исходных характеристик пациентов.
По словам профессора М.Ш. Шамхаловой, отличие исследования VERIFY от других исследований определялось более молодым контингентом участников. Каждый десятый пациент был моложе 40 лет (young-onset diabetes – YOD). Их характеристики в целом были сопоставимы с характеристиками всей популяции исследования9.
Установлено, что пациенты с YOD-диабетом, сразу получавшие комбинированную терапию, позже достигали первичной неудачи (первичной конечной точки) (рис. 2).
Последующее удержание гликемического контроля у больных YOD-диабетом на терапии Галвус Мет также было более длительным. Риск второй неудачи лечения у них снизился на 48% (рис. 3).
Разница в риске второй неудачи терапии Галвус Мет между пациентами молодого (менее 40 лет) и старшего (более 40 лет) возраста составила 24% в пользу первых. Преимущество в удержании гликемического контроля может быть обусловлено лучшей сохранностью функции β-клеток в более молодом возрасте. Это подтверждает целесообразность активной лечебной тактики уже в дебюте СД 2 типа.
Оба подхода к терапии продемонстрировали сопоставимую безопасность. Кроме того, 80% пациентов завершили все визиты в течение пяти лет, что свидетельствовало о высокой приверженности лечению.
В исследовании VERIFY показано, что комбинация вилдаглиптина и метформина (препарат Галвус Мет) на старте лечения СД 2 типа обеспечивает более быстрое и эффективное достижение и поддержание контроля гликемии без увеличения риска гипогликемии, набора массы тела и развития сердечно-сосудистых заболеваний.
Полученные результаты стали основанием для внесения изменений в рекомендации ADA. В них указано, что ранний интенсивный контроль имеет преимущества и должен быть рассмотрен при обсуждении тактики лечения пациентов с СД 2 типа. У части больных ранняя комбинированная терапия позволит отсрочить утрату гликемического контроля (класс доказательности А)10.
Подводя итог, профессор М.Ш. Шамхалова отметила, что Галвус Мет – современный эффективный и безопасный препарат, позволяющий существенно расширить возможности терапии СД 2 типа.
Ранняя комбинированная терапия препаратом Галвус Мет способна обеспечить наиболее физиологичный и патогенетически обоснованный контроль гликемии у пациентов с СД 2 типа.